FÁRMACOS
ANTIPSICÓTICOS
Psicose
• Psicose - estado no qual o indivíduo perde o
contato com a realidade
–
–
–
–
alucinações
ilusões
delírios
transtornos do pensamento formal
Esquizofrenia
Principal causa de psicose crônica
- diagnóstico - século XIX
- tragédia clássica - “ficar louco”
- Hamlet - “loucura” de Ofélia
- Rei Lear III - “Poor Tom” filho de
Gloucester
Eugen Bleuler & Emil Kraepelin
início século XX - busca de um
processo fundamental
Esquizofrenia
• distúrbios da percepção e integração da
realidade
• casos severos - prejuízo da cognição e
motivação
• Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e
comportamento desorganizados, afeto
incongruente
• Sintomas Negativos:: isolomento social, redução
da produção e fluência do pensamento (alogia) e
da produção da fala, anedonia, avolição,
embotamento afetivo
• recentemente - prejuízo da cognição
Esquizofrenia
• primeiro episódio - adolescentes ou adultos
jovens
– 25% somente um episódio agudo
– 25 % estado permanente
– 50% episódios recorrentes ao longo da vida
• prevalência de 1% na população geral
• fator hereditário
– prevalência de 10% entre irmãos de pais
esquizofrênicos
– 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos
TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
• Abordagem neuroanatômica
– aumento do tamanho ventricular
– diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo diminuição do tamanho do neurônio
– cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de
diminuição na expressão de mielina no córtex préfrontal e hipocampo
Abordagem neuroquímica
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese dopaminérgica
• Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina
produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença
de Parkinson
• anfetamina
– exacerba os sintomas da esquizofrenia
– administração prolongada em doses elevadas efeitos semelhantes aos sintomas positivos da
esquizofrenia em pessoas normais (exceto
alucinação auditiva)
• ensaios de interação fármaco-receptor - correlação
entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese dopaminérgica
Aumento da atividade dopaminérgica
Esquizofrenia
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese serotoninérgica
• Efeitos alucinógenos do LSD (agonista
parcial de receptores 5-HT2a)
• Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A
> D2
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese serotoninérgica
Aumento da atividade serotoninérgica
Esquizofrenia
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese glutamatérgica
• Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose
semelhante à esquizofrenia
• aumento da concentração de glutamato no LCR de
pacientes esquizofrênicos
• estudos pos mortem - diminuição da concentração
de glutamato no córtex frontal e hipocampo
• antagonista NMDA - aumenta DA no córtex préfrontal e estruturas subcorticais
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hipótese glutamatérgica
Diminuição da atividade glutamatérgica
Esquizofrenia
ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
ABORDAGEM GENÉTICA
• Vários loci genéticos conferem
susceptibilidade à esquizofrenia
– deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de
esquizofrenia
• 22q11 - catecol - O - metil transferase
– 13q32 - receptor 5-HT2A
– 1q42 - proteína DISC-1
Antipsicóticos
Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou
outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por
agitação e perda da razão.
Antipsicóticos - histórico
• 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da
prometazina
• 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes
psiquiátricos
• 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina
• Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito
anestésico, diminui alerta e motilidade, produz
sedação - “hibernação artificial”
• 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para
tratamento de doenças psiquiátricas
• 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da
clorpromazina
CLASSIFICAÇÃO
Antipsicóticos Típicos
– FENOTIAZÍNICOS:
alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina
piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina
piperidínicos: tioridazina, mesoridazida
– BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol
– TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno
– INDOLONA: molindona
– DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida
CÓRTEX
NÚCLEO ACUMBENS
LIMBICO
ESTRIATO
FRONTAL
ÁREA TEGMENTAr VENTRAL
TUBÉRCULO
NÚCLEO ARCUATO
OLFATIVO
EMINÊNCIA MÉDIA
Farmacodinâmica
Receptores Bloqueados
D1
D2

5HT2A
++
+++
+++
+
++
++
Piperazínicos (Flufenazina) +
+++
++
+
++
++
Piperidínicos (Tioridazina)
++
+++
++
-
++
Butirofenonas (Haloperidol) +
+++
+/-
+
+
+/-
Tioxantinas (Clorprotixene) ++
+++
+++
+
++
++
Fenotiazínicos
Alifáticos (Clorpromazina)
+
H1 Musc
Receptores dopaminérgicos
Receptores D1 - subtipos D1 e D5
Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4
Receptores D1 e D5
AC
s
+
AMPc
Fosforilação de
vários substratos
PKA
Transcrição gênica
PO3
PO3
CREB
DNA
Receptores D2, D3 e D4
AC
i/o
K+
+
AMPc
Fosforilação de
vários substratos
PKA
Transcrição gênica
PO3
PO3
CREB
DNA
Potência clínica correlaciona-se com a afinidade
pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2
D2 Dopamine receptors
Antipsicóticos Atípicos
– clozapina
– risperidona
– quetiapina
– olanzepina
– ziprazidona
– sertindol
Antipsicóticos Atípicos
Antagonistas dos receptores:
- serotoninérgicos 5-HT2A
- dopaminérgicos D1 e D2
- colinérgicos muscarínicos
- adrenérgicos alfa1 e alfa2
- histaminérgico H1
Efeito antipsicótico baixa relação
Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A
Receptor 5HT2A
DAG
Gq
PCL
PIP2
IP3
Retículo endoplasmático
.
: :.: :.
Ca 2+
fosforilação
CaMK
....
calmodulina
PKC
fosforilação
Antipsicóticos Atípicos
• menor risco de efeitos neurológicos
• melhor eficácia em relação aos
sintomas negativos
• eficaz em pacientes que não
respondem aos típicos
Farmacocinética
• Absorção
– alguns antipsicóticos - absorção errática
– administração intra-muscular
• distribuição
– lipossolibilidade
– ligação às proteína plasmáticas
Farmacocinética
• Biotransformação
– processos oxidativos no sistema P450
• olanzepina - CYP1A2
• fenotiazinas - CYP2D6
• risperidona - CYP2D6
• quetiapina - CYP3A4
– conjugação
• Excreção
– renal e biliar
Farmacocinética
• T1/2 = 20 - 40 horas
• administração intra-muscular de formas de liberação
lenta - aumenta o T1/2
– flufenazina oral - T1/2 = 20 horas
– forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias
Efeitos adversos
Efeitos neurológicos
• Distonia aguda
– sintomas - espasmos musculares - face,
pescoço, língua, costas, crises
oculogíricas
– risco máximo - 1 - 5 dias
– tratamento - fármacos anti-parkinsonianos
Efeitos neurológicos
• Acatisia
– sintomas - sensação subjetiva de aflição e
desconforto, necessidade de ficar em
movimento
– risco máximo - 5 - 60 dias
– tratamento
• redução da dose
• anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e
propranolol
Efeitos neurológicos
• Parkinsonismo
– sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara
facial, marcha arrastada
– risco máximo - 5 - 30 dias
– incidência - 15 % dos pacientes
– tratamento
• ajuste da dose
• fármacos anti-parinsonianos
Efeitos neurológicos
• Síndrome neuroléptica maligna (10%
mortalidade)
– sintomas - catatonia, estupor, febre,
pressão arterial instável, aumento da
creatinina quinase
– tratamento
• suspender o fármaco
• tratmento de suporte
• dantrolene e bromocriptina
Efeitos neurológicos
• Tremor perioral
– variante tardia do parkinsonismo
– tratamento
• fármacos anti-parkinsonianos
Efeitos neurológicos
• Discinesia tardia
– prevalência - 15 - 35%
– incidência anual - 3 - 5%
– sintomas
• movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e
repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e
extremidades
• atetose lenta
• posturas distônicas sustentadas
Efeitos neurológicos
• Discinesia tardia
– prevenção
• utilizar a dose mínima
• tempo de tratamento adequado
• uso de atipicos
– tratamento
• suspensão do fármaco
• fármacos anti - parkinsonianos agravam
Efeitos adversos
• amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da
libído e ginecomastia
• aumento do apetite e obesidade
• boca sêca, perda da acomodação visual e constipação
• hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de
ejaculação
Efeitos adversos
• Discrasias sanguíneas
– clorpromazina
• leucopenia (1:10.000 pacientes)
– clozapina
• agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)
• Icterícia
Efeitos adversos
• Pele
– clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos
pacientes)
– fotossensibilidade
USOS CLINICOS
• ESQUIZOFRENIA
• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA
• SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida)
• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA
SENIL
USOS CLINICOS
• DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos
movimentos involuntários
• CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS
• TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS
(clorpromazina)
• PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos)
• NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)
Perspectivas de desenvolvimento
de novos fármacos
Intervenções farmacológicas
na transmissão glutamatérgica
Receptor NMDA
glutamato
glicina
Ca2+
Na+
PCP
Mg2+
Perspectivas
Tratamento
Amostra
Resultado
Referência
Glicina (0,8
mg/kg/dia)
+ antipsicótico
22 pacientes
Melhora dos
sintomas
negativos
Heresco et al.,
Arch Gen
Psychiatry, 1999.
d-cicloserina
(50 mg/kg) +
antipsicótico
13 pacientes
Melhora dos
sintomas
negativos
Van Berkel et al.,
Biol. Psychiatry,
1996
Cicloserina (50
mg/kg) + clozapina
17 pacientes
Piora dos
sintomas
negativos
Goff et al, Biol.
Psychiatry,
1999.
Perspectivas
• Ampacinas - moduladores positivos dos
receptores AMPA
– CX516 X placebo (19 pacientes)
• melhora do desempenho em testes de atenção
e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol.,
2001)
Bibliografia
CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter
interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry,
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Referências
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drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.