Psicofarmacologia

Distúrbios psiquiátricos maiores:
Esquizofrenia – tratado com neuropléticos
(antipsicóticas)
 Distúrbios afetivos (depressão, mania) – tratados
com agentes antidepressivos e sais de Lítio


Distúrbios psiquiátricos menores:

Ansiedade – tratado com ansiolíticos
1910 - 1920  poucos
tratamentos para
esquizofrenia
Apenas 20% dos
pacientes apresentavam
algum tipo de melhora
Décadas 50-60:
Primeira Geração
(convencionais)
1930  1º tratamento biológico:
ELETROCONVULSOTERAPIA
30% RESPOSTA
TERAPÊUTICA
1957: Clorpromazina
1959: Haloperidol 60% de melhora
1990: 2ª Geração (atípico)
nova perspectiva
1994: Risperidona
1996: Olanzapina
CLOZAPINA
1997: Quetiapina
2000: Ziprasidona
Esquizofrenia
“As esquizofrenias são caracterizadas por fuga
progressiva do meio, manifestada por alterações
específicas da capacidade de pensar, sentir e relacionarse com o mundo externo.”
CHUSID, J. G. – Neuranatomia Correlativa e Neurologia Funcional. 1982
Esquizofrenia






Doença mental provocada por alguma
disfunção cerebral intrínseca (psicose)
Ilusões
Alucinações (vozes)
Distúrbios cognitivos e fala
Ocorre em cerca de 0,5 a 1% da população
mundial
Doença crônica e incapacitante
A esquizofrenia em números





Calcula-se que, a nível mundial, cerca de 50 milhões de indivíduos (1%
da população) sofram desta doença.
Segundo a Organização Mundial de Saúde, a incidência oscila entre 7 e
14 em cada 100 mil habitantes, com idades compreendidas entre os 15 e
os 54 anos.
Nos homens manifesta-se pela primeira vez geralmente em idades entre
os 15 e os 25 anos, enquanto que nas mulheres os primeiros sintomas
surgem entre os 25 e os 35 anos.
Custos: absorve cerca de 10% dos encargos com a saúde destinados à
psiquiatria
A Sociedade Italiana de Psiquiatria concluiu que as perturbações
esquizofrênicas representam mais de 40% do aporte de trabalho dos
serviços de assistência psiquiátrica
A pessoa que tem esquizofrenia:





acredita em coisas que não são verdadeiras
tem dificuldades para manter pensamentos lógicos. As
vezes, é impossível entender o que ela está dizendo;
vê objetos ou pessoas que não existem;
ouve vozes e sons que os outros não ouvem;
demonstra emoções que não tem nenhuma relação com
o que está dizendo. por exemplo, diz que está sendo
perseguida por demônio e começa a rir;
A pessoa que tem esquizofrenia:




tem hábitos estranhos, como andar
falando sozinha;
descuida da sua higiene (não toma banho
por exemplo);
isola-se das outras pessoas;
não tem iniciativa para fazer as tarefas do
dia-a-dia.
Esquizofrenia

Esquizofrenia paranóide:

Pacientes deconfiados,
interpretam eventos e objetos
indiferentes como ameaças a si
próprios

Esquizofrenia Catatônica



Negativismo, peculiaridades de
marcha
Períodos de excitação
(atividade impulsiva, insônia)
Períodos acinéticos (resposta
automática aos comandos,
recusa para deglutir)
CHUSID, J. G. – Neuranatomia Correlativa e Neurologia Funciona
Esquizofrenia


Esquizofrenia Hebefrênica


Psicose aguda seguida por
deterioração
Sentimentos pronunciados de
incapacidade mental e física,
melancolia, estados de
percepção mental fraca ou
indefinida
Esquizofrenia Simples





Empobrecimento intelectual e
afetivo
Incapacidade de fazer
julgamentos, trabalhar e cuidar
de si próprios
Pacientes mostram-se
estúpidos e por fim dementes
Lentamente progressiva
Habitualmente é necessário
cuidado institucional
CHUSID, J. G. – Neuranatomia Correlativa e Neurologia Funciona
Sintomas positivos: alucinações, delírios e
agitação (respondem bem aos antipsicóticos)
Sintomas negativos: afeto deprimido, perda do
impulso, mais retraídos
•Foram clonados diversos tipos de receptores de dopamina
D1, D2, D3, D4, e D5
D1 e D5 : Ativam adenilil-ciclase
A potência clínica da droga está ligada à afinidade pelos receptores D2
Obs.: Foi encontrado aumento do número de receptores D2 no cérebro de pacientes
esquizofrênicos (post-mortem)

Hipótese da dopamina

Hiperatividade das vias
dopaminérgicas centrais
(evidências farmacológicas
indiretas)
•Por que são necessárias várias semanas para os efeitos clínicos dos antipsicóticos?
•Por que algumas drogas que afetam outros neurotransmissores exercem atividade
antipsicótica?

Alterações Anatômicas



Aumento dos ventrículos
cerebrais
Atrofia cerebelar
localizada
Diferenças no fluxo
sanguíneo cerebral
Infecções precoces
Exposição a elementos tóxicos
Genética
•Pesquisas com mapeamento genético
Porém : "Os gêmeos possuem material genético essencialmente idêntico,
mas a probabilidade de que ambos sofram da doença é de somente 46 %."
Brian Dean, do Instituto de Pesquisas de Saúde Mental da
Austrália
Sabine Bahn, Babrahan Institute em Cambridge
Anormalidades nas proteínas que compactam a
mielina.”
“
Bloqueio receptores Dopaminérgicos*
Drogas lipossolúveis
1ª passagem pelo fígado
Mais intenso:
clorpromazina,
flufenazina
Metabolismo
hepático
Menos intenso: haloperidol,
pimozide
20- 40 horas
Uma única tomada
diária
5 dias para atingir
equilíbrio dinâmico
Quantidade absorvida
=
Quantidade excretada

Trato mesolímbico e mesocortical


Trato nigroestrial


importante papel no comportamento, reatividade, função
cognitiva, comunicação e respostas psicológicas
Quando bloqueado produz disfunção motora extrapiramidal
Sistema hipotálâmico-adeno-hipofisário

quando bloqueado produa distúrbios endócrinos
Baixa incidência de efeitos
extrapiramidais
Efeitos extrapiramidais
Efeitos Colaterais

Distonia Aguda:



Espasmos dos músculos da língua, face, do pescoço e do
dorso, trismo, posturas anormais
Tratamento: Antiparkinsonianos
Acatisia


Inquietação motora, tal como ficar andando, balançar o
corpo para frente e para trás
Existem vários tratamentos, o que indica que nenhum é
ideal; anticolinérgicos, beta-bloqueadores (Propranolol®)
Efeitos Colaterais

Parkinsonismo



tríade clássica de tremor, rigidez, bradicinesia ou acinesia
os agentes anticolinérgicos e também os anti-histamínicos,
em geral têm eficácia muito boa nos efeitos extrapiramidais
Discinesia Tardia


Movimentos repetitivos e involuntários típicos, os quais
incluem mascar, movimento de protusão de língua,
movimentos vermiculares de língua, movimentos de beijo,
piscar repetido e rápido, movimentos de abrir e fechar os
lábios.
Piora com a retirada do antipsicótico
Efeitos Colaterais

Sídrome neuroléptica maligna


Catatonia, febre, instabilidade da PA
Tremor perioral
“Síndrome do coelho”
 Antiparkinsonianos podem ajudar

Autonômico
secura da boca e da pele,
constipação intestinal, dificuldade de
acomodação visual, retenção
urinária
Cardiovascular
Hipotensão (bloq receptores alfa)
Endócrino
prolactina (hiperprolactinemia)
Gastrintestinal
Constipação intestinal, anti- emético
Dermatológico
Rash cutâneo,
fotossensibilização,aumento
pigmentação
Oftalmológico
Depósito pigmentos no cristalino por
Clorpromazina
FLUFENAZINA
CLORPROMAZINA
AMISULPRIDA
HALOPERIDOL
LEVOMEPROMAZINA
CLOZAPINA
PENFLURIDOL
SULPIRIDA
OLANZAPINA
PIMOZIDA
TIORIDAZINA
QUETIAPINA
PIPOTIAZINA
TRIFLUOPERAZINA
RISPERIDONA
ZUCLOPENTIXOL
ZUCLOPENTIXOL
ZIPRASIDONA
Incluídos butirofenonas
e substâncias a elas
relacionadas
Bloqueia receptores pós- sinápticos dopaminérgicos mesolímbicos (também
bloqueia alfa- adrenérgico)
Estados psicóticos, esquizofrenia e na fase maníaca da doença
maníaco-depressiva.
Dose máx: 20mg/dia
Diminui efeito anfetamina
Com antimuscarínicos: intensifica efeitos colaterais (delírio, confusão,
pesadelos)
FLUFENAN®
Menos
pronunciado
Bloqueio seletivo receptores dopaminérgicos
(mesolímbicos)
GH, prolactina, reações motoras extrapiramidais
70% abs V.O; metabolismo hepático
Esquizofrenia, estados maníacos, psicose
induzida por fármacos
Anfetamina  efeito antipsicóticos,  efeito
antimuscarínico Atropina
Derivado das butirofenonas
com efeitos similares ao das
fenotiazinas
Pertence às difenilbutilpiperidinas
Bloqueia receptores dopaminérgicos D2 (sist límbico e corpo estriado)
Promove também: bloqueio muscarínico, bloqueio alfa1 adrenérgico,
bloqueio H1
50% dose oral é absorvida
Rim: principal via eliminação (T1/2elim: 55hs)
Contra-indicado junto c/ antiarrítmicos
Taxa de ocupação relativa
receptores:
Haloperidol
antipsicóticos Atípicos
de
e
Melhora clínica
Escolha preferida
Efeitos colaterais
Prevenir recaídas
Sintomas negativos esquizofrênicos
Sintomas Extrapiramidais
Benzamida modificada, recentemente desenvolvida na Europa
Em baixas doses (50-150mg/dia)  sintomas negativos e afetivos esquizofrênicos
crônicos
Baixo risco efeitos motores extrapiramidais
Biodisponibilidade: 36%
Eliminada na urina principalmente na forma inalterada
50-100mg/dia  ativador dopaminérgico (estados depressivo de transtornos
mentais)
400-1200mg/dia  sintomas psicóticos pos e neg
POTENCIALIZA: hipotensores, depressores do SNC
SOCIAN®
Sintomas positivos e negativos
Abs V.O rápida (90-95%)
Bloqueia: DA,ADR,Ach,5-HT,Hist
Esquizofrenia refratária a outros tratamentos &
Desequilíbrios bipolares (maníaco-depressivos)
Doses: 300- 400mg/dia
Potencializa álcool, anti-histamínicos, antihipertensivos, IMAO, anticolinérgicos
Amplo perfil
farmacológico
Menos efeitos sobre vias estriatais (função motora)
Bem abs V.O (93% lig PTNs plasmáticas)
PSICOSES c/ sintomas pos e neg predominantes
Doses: 5- 20mg/dia
Sonolência, ganho peso, hiperprolactinemia
Carbamazepina seu metabolismo
Pacientes hipersensíveis (suspende)
Eficácia similar aos
clássicos: difere efeitos
adversos
Bem abs mucosa intestinal; extenso metabolismo hepático
Mudanças de comportamento ou transtorno afetivo pacientes c/ deficiência
mental
Esquizofrenia aguda ou crônica
Doses: 4- 6mg/dia
 Álcool, fármacos SNC,hipotensores
RISPERDAL® , RISPERDON®
Alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e
afinidade ainda maior pelos receptores de serotonina tipo
2A (5HT2A)
Dose 20mg (60% biodisponibilidade)
V.O amplo metabolismo (20% urina; 66% fezes)
Hipersensíveis e histórico convulsivo (contra-indicado)
Potencializa: álcool e fármacos SNC
Esquizofrenias aguda e crônica (alucinação,
agitação, agressividade...)
Derivados fenotiazínicos
Amplictil®
Bloqueia receptores dopaminérgicos mesolímbicos e alfa adrenérgicos
(liberação hormônios hipotálamo e hipófise)
Antiemético
Bloqueio alfa adrenérgico  Sedação
Esquizofrenia, fase maníaca (doença maníaco-depressiva), náuseas e
vômitos, trat coadjuvante tétano
V.O e I.M dose máx 1g/dia
Hipotensão,visão turva,constipação,Sonolência,boca seca...
Pode provocar efeitos antimuscarínicos acentuados
Isômero levógiro da metotrimeprazina
Bloqueio receptores dopaminérgicos pós sinápticos
mesolímbicos
Menos potente que clorpromazina
Neozine®, Levozine®
Desenvolve efeitos sedativos (potencializa analgésicos)
Quadros psicóticos e esquizofrênicos (excitação agitação)
Psicopatias agudas ou crônicas, Esquizofrenias crônicas,
Síndromes de excitação psicomotora, Psicoses, alucinações
6-12mg/dia (leves); 50-150mg/dia (graves)
Resposta levodopa alterada, fármacos que atuam SNC
Dogmatil®; Equilid®
Bloqueador seletivo D2 das vias mesolímbica e mesocortical
Sem ação sobre D1,D3,D4,D5
É menos tolerada e menos efeitos adversos
cólon irritável, colite ulcerosa, doenças psicossomáticas
V.O e I.M 100mg/dia (recomendada: 3mg/kg/dia)
Tremor, ginecomastia, secura boca, erupção cutânea
Não associar c/ IMAOs ou outros depressores do SNC
Conta-indicado feocromocitoma, parkinson,hipersensib.
Doses elevadas efeito similar a de outras fenotiazinas
Efeitos extrapiramidais mínimos
Absorção rápida e completa (95% PTNs plasmáticas)
Metab hepático c/ metabólitos ativos
Ansiedade,tensão,agitação,distúrbios emocionais e do sono,pacientes
psicóticos agressivos
Dose: depende paciente 800mg/dia (máx)
Vertigem, erupção cutânea,arritmias,retinopatia pigmentária
Bloqueia receptores dopaminérgicos
mesolímbicos
liberação prolactina, antiemético
Metabolismo hepático; excreção renal e biliar
Forte efeito extrapiramidal
Esquizofrenia, fase maníaca (maníaco-depressivo),controle de náuseas e
vômitos
Dose: até 40mg/dia
Efeitos parkinsonianos, extrapiramidais distônicos,congestão nasal
antipsicóticos mais comuns e doses usuais
TRADICIONAIS
ALTA POTÊNCIA
TRADICIONAIS
MÉDIA
POTÊNCIA
TRADICIONAIS
BAIXA
POTÊNCIA
ATÍPICOS
Haloperidol 220mg/dia
Tiotixeno 530mg/dia
Clorpromazina 200800mg/dia
Tioridazina 150600mg/dia
Flufenazina 220mg/dia
Trifluoperazina 530mg/dia
Levomepromazina
200-800mg/dia
Sulpirida 2001000mg/dia
Pimozide 2-6mg/dia
Molindona 50225mg/dia
Periciazina 1530mg/dia
Clozapina 200-500
mg/dia
Perfenazina 864mg/dia
Mesoridazina 75300mg/dia
Risperidona 28mg/dia
Pipotiazina 1020mg/dia
Olanzapina 520mg/dia
Loxapina 25100mg/dia
Sertindol 1024mg/dia
Quetiapina 100750mg/dia
Relação dos antipsicóticos em uso no Brasil.
Dosagem (mg/dia)
Nome comercial
Clorpromazina
300-1000
Amplictil, Clorpromazina
Levomepromazina
100-600
Levozine, Neozine
Tioridazina
150-600
Melleril
Flufenazina
2-20
Anatensol, Flufenam
Propericiazina
5-20
Stelazine
Pipotiazina
10-20
Piportil
Trifluoperazina
2-30
Nome Químico
FENOTIAZINAS
Relação dos antipsicóticos em uso no Brasil.
Nome Químico
Dosagem (mg/dia)
Nome comercial
DIBENZODIAZEPINAS
Clozapina
300-450
TIOXANTENOS
Tiotixeno
5-30
Navane
Zuclopentixol
10-75
Clopixol
2-30
Haldol
Haloperidol
Pimozide
2-6
Orap
Penfluridol
20-40
Semap
BUTIROFENONAS
Haloperidol
Difenilbutilpiperidina
Relação dos antipsicóticos em uso no Brasil.
Dosagem (mg/dia)
Nome comercial
2-30
Haldol
Haloperidol
Pimozide
2-6
Orap
Penfluridol
20-40
Semap
2-8
Risperdal
Risperidom
Zargus
Sulpiride
400-1000
Dogmatil
Equilid
Amilsulpride
100-800
Sociam
5-20
Zyprexa
Nome Químico
BUTIROFENONAS
Haloperidol
Difenilbutilpiperidina
BENZIZOXALÓLICOS
Risperidona
BENZOMIDAS
TIENOBENZODIAZEPINAS
Olanzapina
Farmacologia do SNC
Fármacos Antiepiléticos
• Distúrbio relativamente comum
• Caracterizada por “ataques”, resultado de
descargas neuronais episódicas
• Afeta até 1% da população
• Não há causa reconhecida, contudo ela pode
se desenvolver após lesão cerebral
• Tratamento farmacológico (eficaz em cerca
de 70 %) e cirúrgico


“o que se inicia como uma descarga anormal
local, pode a seguir se espalhar para outras
áreas do cérebro...”
Os sintomas dependem da região cerebral
afetada:



Córtex Motor: convulsão
Hipotálamo: descarga autônoma periférica
Formação reticular na parte superior do tronco: perda
de consciência.
Ataques Parciais
Ataques Generalizados
Simples (sem perda de consciência) e
Complexo (com perda de consciência)
tônico-clônico (grande mal)
Ataque de ausência
(pequeno mal)
Abordagem Farmacológica



Potencialização da ação do GABA
Inibição da função do canal de sódio
Inibição da função do canal de cálcio
Hidantal®




Estruturalmente relacionado aos Barbitúricos
Atua principalmente bloqueando canais de sódio
Amplamente usada
Efeitos indesejáveis:





Confusão
Teratogênese
Anemia
Indução enzimática
Hiperplasia gengival
Tegretol®





Quimicamente derivada dos Antidepressivos tricíclicos
Perfil semelhante à fenitoína, mas com menos efeitos colaterais
Eficaz na maioria das formas de epilepsia (exceto ataques de
ausência)
Usada também no tratamento de vários tipos de dor neuropática
Efeitos indesejáveis: sonolência, ataxia, retenção de água e
indução enzimática (contudo, a incidência e a severidade desses
efeitos são relativamente baixas)
Gardenal®



Barbitúrico (ação em GABA)
algum efeito sobre canais de sódio
Ação semelhante à fenitoína, contudo produz
acentuada sedação
Depakote®





Quimicamente não relacionado a outros fármacos
antiepiléticos
Mecanismo de ação ainda desconhecido (inibição de
GABA transaminase; algum efeito sobre canais de sódio)
Eficaz em muitos tipos de epilepsia, principalmente
infantil
Baixa toxicidade e ausência de ação sedativa
Efeitos indesejáveis: principalmente hepatotoxicidade
(raro)
Benzodiazepínicos

Diazepam


I.V. no tratamento do status epilepticus
Clonazepam (Rivotril®) e Clobazam

relativamente seletivos como fármacos antiepiléticos
Sedação é o principal efeito desses fármacos e um problema
adicional pode ser a síndrome de abstinência, que resulta na
exacerbação dos ataques
Lamictal®




Embora não quimicamente relacionada, lembra
os efeitos da fenitoína e da carbamazepina
Age sobre os canais de sódio e inibindo a
liberação de aminoácidos excitatórios
Perfil terapêutico mais amplo (eficaz nos ataques
de ausência)
Efeitos indesejáveis: náusea e reações de
hipersensibilidade (erupções cutâneas)
Neurotrin®




Mecanismo de ação desconhecido (inibição de
canais de cálcio)
Absorção saturável (segurança em doses
excessivas)
Relativamente livre de efeitos colaterais
Geralmente associada a outros fármacos
Topamax®

Várias ações farmacológicas
Bloqueio canal de sódio
 Ação GABA



É usado em conjunto com outros fármacos
antiepiléticos
Ultimamente é mais utilizado na migrânea
Farmacologia do SNC
Fármacos Antiparkinsonianos
Distúrbio progressivo do movimento que
ocorre principalmente na velhice
• tremor em repouso
• rigidez muscular
• supressão de movimentos voluntários (hipocinesia)

Hornykiewicz (1960):
“o conteúdo de dopamina da substância nigra e do corpo estriado em
cérebros post mortem era extremamente baixo (cerca de 10% do
normal), associado com a perda de neurônios dopaminérgicos na
substancia nigra e degeneração das terminações nervosas no estriado”

Sintomas aparecem somente quando o conteúdo de
dopamina do estriado cai para 20 a 40% do normal
Tratamento Farmacológico






Precursores de dopamina
Agonistas da dopamina
Estimulação da liberação de dopamina
Inibidor da MAO-B
Inibidor da COMT
Anticolinérgicos
COOH
FENILALANINA
CH2 CH NH2
COOH
HO
HO
HO
CH2 CH NH2
COOH
fenilalanina-hidroxilase
(citoplasma)
L-TIROSINA
tirosina-hidroxilase
(citoplasma)
CH2 CH NH2 LEVODOPA
dopa-descarboxilase
(citoplasma)
HO
HO
CH2 CH2 NH2 DOPAMINA
Levodopa




Tratamento de primeira escolha
Quase sempre combinada com inibidores da dopa
descarboxilase (Carbidopa ou Benserazida, que não
penetram na barreira HE) para evitar os efeitos periféricos da
dopamina
Algumas vezes, é também utilizado um inibidor da COMT
(entacapone e tolcapone) para retardar o metabolismo da
dopamnina
cerca de 80% dos pacientes têm uma melhora inicial, contudo
com o tempo a eficácia diminui
Levodopa – Efeitos indesejáveis

Efeitos agudos:




Discinesia



Náusea e anorexia
Hipotensão
Efeitos psicológicos
Efeitos involuntários de se contorcer
Efeitos desaparecem com a diminuição da dose da levodopa
Efeito on-off



Hipocinesia e rigidez podem piorar repentinamente
diminuição da capacidade dos neurônios em armazenar dopamina
Provavelmente devido a flutuações na [ ] de levodopa
Selegilina
Niar, Deprilan, Eldepril


Inibidor seletivo da MAO-B
(predomina na região
dopaminergica do SNC)
Usada juntamente com a
levodopa
Bromocreptina



Parlodel, Bagren
Agonista de receptor D2 SNC
Duração de ação maior que a levodopa
Uso em pacientes refratários à levodopa pela perda
de neurônios dopaminergicos é discutível
Amantadina
MANTIDAN


Mecanismo de ação ainda não bem compreendido
(potencializa a liberação de dopamina)
Menos eficaz que a levodopa
Antagonistas de Acetilcolina

Atropina e Benzatropina





Muito utilizados até surgir a levodopa
Os receptores muscarínicos no estriado exercem efeitos
exitatórios, opostos ao da dopamina
Efeito inibitório pré-sináptico sobre as terminações
nervosas dopaminérgicas
Diminuem mais o tremor do que a rigidez e a
hipocinesia
Efeitos colaterais