Neuroimagem e métodos computacionais:
avanços no conhecimento sobre transtornos
psiquiátricos e possíveis aplicações clínicas
GERALDO BUSATTO FILHO
LIM21 – Neuroimagem em Psiquiatria
Núcleo de Apoio à Pesquisa em Neurociência Aplicada
(NAPNA – USP)
Definição de biomarcador (FDA-USA)
• Característica que é medida de forma objetiva com
o propósito de servir como indicadora de:
– um processo biológico normal do organismo
OU
– um processo patológico associado a uma doença
OU
– padrão de resposta a uma dada intervenção terapêutica
Doença de Alzheimer - Neuroimagem estrutural
• Avaliação de neuroimagem estrutural (CT
ou RM) indicada na investigação
diagnóstica de quadros demenciais e prédemencias, como comprometimento
cognitivo leve (CCL).
• Atrofia cerebral com progressão
documentada através de avaliações
seriadas ao longo do tempo: reforço do
diagnóstico de provável demência de
Alzheimer.
Atrofia e alargamento de sulcos
e ventriculos em imagem de
RM de paciente com provável
diagnóstico de DA
Doença de Alzheimer – Neuroimagem funcional
Metabolismo de glicose medido através de PET
Áreas de
deficiência
metabólica
em córtex
temporoparietal
Biomarcadores para uso clínico em Psiquiatria?
DESCOBRINDO UMA DOENÇA MÉDICA POR
TRÁS DOS SINTOMAS PSIQUIÁTRICOS...
Ressonância magnética com
contraste paramagnético
Depressão maior como
primeira manifestação de
meningeoma frontal numa
mulher de 46 anos
(ocorrência rara)
• A confirmação do diagnóstico e o prognóstico de um
transtorno psiquiátrico (depois de descartadas
doenças médicas gerais) se baseiam
fundamentalmente na identificação clínica de
alterações de comportamento, e na observação dos
padrões de continuidade destas alterações ao longo
do tempo
• Não há nenhum biomarcador válido que seja usado
na prática clínica para reforçar uma determinada
hipótese diagnóstica
Seria útil termos biomarcadores para uso
clínico em Psiquiatria?
O exemplo dos transtornos psicóticos...
• Num caso com sintomas psicóticos de início recente
(delírios / alucinações)
– Poderia ser um transtorno do humor grave ao invés de
esquizofrenia? (mania, depressão com sintomas psicóticos)
– Se as características clínicas forem “esquizofreniformes”, vai
se confirmar o diagnóstico de esquizofrenia ao longo do
tempo?
– Poderia ser algum outro tipo de transtorno psicótico? (como
transtorno delirante persistente, etc).
Biomarcadores para uso clínico em Psiquiatria?
O exemplo dos transtornos psicóticos...
The McLean-Harvard
First Episode
Project: Two-year
Stability of DSM-IV
Diagnoses in 500
First-Episode
Psychotic Disorder
Patients
Salvatore et al, J
Clin Psychiatry 2009
Sempre diagnóstico
provisório (antes de
6 meses de doença)
Taxas de transição para esquizofrenia em
jovens de alto risco
• Multisite longitudinal study in North America:
35% de jovens com sintomas prodrômicos (de
um total de 291) evoluíram para esquizofrenia ao
longo de 2 ½ anos
Cannon et al, Arch Gen Psychiatry 2008
• Prospective European Prediction of Psychosis
Study: 19% de jovens com sintomas prodrômicos
(de n=245) evoluíram para esquizofrenia depois
de 18 meses
Ruhrmann et al, Arch Gen Psychiatry 2010
PROGNÓSTICO DA
ESQUIZOFRENIA É
VARIÁVEL
Muitos
pacientes
recaem,
outros
melhoram,
alguns têm
remissão
completa
ao longo
do tempo
Portanto, o que deveríamos esperar de um bom
biomarcador para uso clínico em Psiquiatria?
• Ser capaz de diferenciar as pessoas que têm sintomas daquelas que estão
mentalmente sãs
• Contribuir para o diagnóstico diferencial
– Exemplo: em casos de primeiro episódio psicótico, distinguir esquizofrenia de
transtornos do humor com características psicóticas
• Identificar casos de alto risco
• Exemplo: casos de jovens de alto risco (com sintomas prodrômicos) que podem
evoluir para esquizofrenia
• Prever quais são os sujeitos de risco que têm mais chance de desenvolver a
doença (permitindo intervenções precoces)
• Prognóstico daqueles que já foram diagnosticados
– Quem vai ter resposta pobre ao tratamento, quem vai ter remissão dos sintomas
sem que seja necessária a continuidade do tratamento, etc
Alguns exemplos de biomarcadores na atualidade
• Dosagens de proteínas plasmáticas (citocinas, neurotrofinas,
etc)
• Dosagens hormonais plasmáticas (exemplo: eixo hipotálamohipófise-adrenal)
• Dosagens liquóricas (exemplo: peptídeo beta-amilóide -Ab42
em suspeita de doença de Alzheimer)
• Achados eletroencefalográficos
• Achados de exames neuro-radiológicos
Avanços no uso de biomarcadores de
neuroimagem na prática clínica?
Neuroimagem - Neurocomputação
Hipometabolismo cerebral em proporção ao
risco cardiovascular (levando em conta a
presença de APOE4)
Cíngulo
posterior /
precúneo
(áreas afetadas
precocemente
na doença de
Alzheimer)
Hanashiro et al, Age 2012
Primeiro episódio psicótico (n= 122) versus controles
(n=94) na cidade de São Paulo:DEFICITS DE SUBSTÂNCIA
CINZENTA EM ALGUMAS REGIÕES DO CÉREBRO
Z max = 4.93;
p<0.05, corrected
Psicoses como um todo <
controles
Esquizofrenia (n=62) < controles
Schaufelberger et al, British J Psych 2007
Primeiro episódio de psicoses AFETIVAS (n= 46) versus
controles (n=94) em São Paulo
Aumento de substância cinzenta em
bipolares (n=20) vs controles –
CÍNGULO ANTERIOR
Diminuição de substância cinzenta
em deprimidos unipolares (n=26)
vs controles – SOMENTE NO
CORTEX PREFRONTAL
DORSOLATERAL
Azevedo-Marques Perico et al, Bipolar Disorders 2011
Dilatação de ventrículos
laterais já no primeiro
episódio de
esquizofrenia (mais do
que em psicoses afetivas)
Rosa et al, World Journal of Biological Psychiatry 2010
• Na nossa amostra de São Paulo, assim como
em vários grupos de pacientes com psicose
recrutados em outros países, quanto menor o
volume de áreas frontais e temporais no início
dos sintomas de esquizofrenia, mais
persistentes são os sintomas ao longo da
progressão dos anos da doença
Rosa et al, submetido para publicação
Brain volume reduction associated with drug
treatment in schizophrenia
Ho et al, Arch General Psychiatry 2011
Por outro lado, pacientes que apresentam remissão dos
sintomas depois de um ano (n=10) têm reversão das
alterações cerebrais em comparação com pacientes com
esquizofrenia que mantêm sintomas intensos (n=29)
p<0.05, corrected
Schaufelberger et al, Psychological Medicine 2011
Jovens em alto risco para esquizofrenia (n=182) já
podem apresentar diminuições de volume cerebral em
comparação com controles (n=167)
Mechelli et al, Arch Gen Psychiatry 2011
Estudos longitudinais de ressonância magnética: medidas
repetidas entre o estado de alto risco e a esquizofrenia
propriamente dita
• Há redução
progressiva do
volume cerebral
quando há
transição entre o
estado de alto risco
e o quadro clínico
de esquizofrenia
am áreas frontais e
temporais
T0
T1
Borgwardt et al., 2007 and 2008; Job et al., 2005; Pantelis et al., 2003, Sun et al 2008 ,
Takahashi et al 2009
Kuroki et al, American J Psychiatry 2006
Resultados de neuroimagem são “uma paisagem com detalhes variados” :
exemplo de comparação entre pacientes com doença de Alzheimer (n=15) vs
controles pareados para idade e gênero (n=14)
Busatto et al, Neurobiology of Aging 2003; Chaim et al, Psychiatry Research 2007
RECONHECIMENTO DE PADRÕES COMPLEXOS
CLASSIFICADOR
AUTOMÁTICO DE IMAGENS CEREBRAIS (aprendizagem de máquina)
Controles
Alzheimer
Thomaz et al, J Math Imaging Vision 2007
Carlos Thomaz e cols, Engenharia Elétrica FEI (J Mathematical Imaging and Vision 2007)
Classificador automático de imagens: Performance diagnóstica para
primeiro episódio de esquizofrenia não parece ser muito boa
Kasparek et al, Psychiatry Res: Neuroimaging, 2011
Classificador automático de imagens: Performance diagnóstica para
primeiro episódio de esquizofrenia relativamente pobre
Zanetti et al, 2011
Pattern classification in psychosis – recent studies
Study
Method
Imaging
Female subgroup
SVM
T1 1.5T MRI
Male subgroup
SVM
ARMS-E X Controls
Sample
AUC
Accuracy
Sensitivity/ Specificity
23 chronic schizophrenia
38 controls
NI
91.8%
NI
T1 1.5T MRI
46 chronic schizophrenia
41 controls
NI
90.8%
NI
SVM
T1 1.5T MRI
20 ARMS-E individuals
25 controls
NI
87%
95% / 80%
ARMS-T X ARMS-NT
SVM
T1 1.5T MRI
15 ARMS-T individuals
18 ARMS-NT individuals
NI
82%
83% / 80%
Ingalhalikar et al, 2010
SVM
DTI
0.90
90.6%
NI
Sun et al, 2009
SMLR
T1 1.5T MRI
36 recent-onset psychosis patients
36 matched controls
NI
86.1%
NI
MULDA
T1 1.5T MRI
39 first-episode schizophrenia
39 matched controls
NI
72%
66.7% / 76.9%
Continuous course at follow-up
SVM
T1 1.5T MRI
28 first-episode psychosis
28 matched controls
NI
67%
71% / 61%
Episodic course at follow-up
SVM
T1 1.5T MRI
28 first-episode psychosis
28 matched controls
NI
54%
64% / 43%
ARMS-T X Controls
SVM
T1 1.5T MRI
16 ARMS-T individuals
22 controls
NI
92.3%
93.8% / 90.9%
ARMS-NT X Controls
SVM
T1 1.5T MRI
21 ARMS-NT individuals
22 controls
NI
66.9%
42.9% / 90.9%
ARMS-T X ARMS-NT
SVM
T1 1.5T MRI
16 ARMS-T individuals
21 ARMS-NT individuals
NI
84.2%
81.0% / 87.5%
Fan et al, 2007
Koutsouleris et al, 2009
Kasparek et al, 2011
27 women with chronic schizophrenia
37 controls
Mourão-Miranda et al, in press
Koutsouleris et al, in press
Combinação de biomarcadores para o diagnóstico da doença de
Alzheimer e comprometimento cognitivo leve (CCL)
Proposta de estadiamento baseada no consenso do National Institute on
Aging e Alzheimer’s Association workgroup (Sperling et al., 2011)
Método híbrido de aprendizagem de máquina fundindo dados de
ressonância magnética funcional e genética molecular em
pacientes com esquizofrenia
Yang et al, Frontiers in Human Neuroscience 2010
Método híbrido de aprendizagem de máquina fundindo dados de
ressonância magnética funcional e genética molecular em
pacientes com esquizofrenia
Yang et al, Frontiers in Human Neuroscience 2010
Conclusão
• Poucos estudos até hoje investigando a acurácia diagnóstica da combinação
de múltiplos biomarcadores em Psiquiatria
• São necessários estudos com amostras amplas, abarcando todo o espectro de
gravidade das diferentes síndromes psiquiátricas (amostras de base
populacional). No caso das psicoses, por exemplo:
• Esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, psicoses afetivas, outras
• Casos que apresentam remissão completa
• Estados prodrômicos
• Inclusão do maior número possível de pacientes nunca expostos a tratamento
medicamentoso
• Estudos longitudinais de seguimento para coletar informações sobre previsão
de desfechos e resposta a tratamentos
• Nova onda de estudos que investiguem o uso de biomarcadores validados por
psiquiatras no “mundo real” da prática clínica