Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no
desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros
Postnatal infection is associated with widespread abnormalities of brain development in premature
newborns
Vann Chau, Rollin Brant, Kenneth J. Poskitt et al
Pediatr Res 2012;71(3):274-9
Realizado por Paulo R. Margotto
Prof. Do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/Materno Infantil de Brasília/SES/DF
Brasília, 7 de setembro de 2013
www.paulomargotto.com.br
Introdução
• Lesão da substância branca é o padrão mais comum de
lesão cerebral nos recém-nascidos prematuros (1,2).
• A infecção perinatal é agora reconhecida como um fator de
risco importante para lesão na substância branca (1-4).
• Quase metade dos recém-nascidos (RN) prematuros,
com infecção pós-natal apresenta deficiências no
neurodesenvolvimento em follow-up ,mesmo quando a
infecção é apenas evidente clinicamente sem culturas
positivas(5).
• Desconhece-se se estas infecções "clínicas“ também
aumentam o risco de lesões no cérebro do recém-nascido
prematuro.
• Embora alguns estudos sugerem que os efeitos das
infecções pós-natais no neurodesenvolvimento sejam
mediadas pela lesão da substância branca (3),outros
acreditam que não (1).
Introdução
• Assim torna-se imperativo determinar se
as infecções pós-natais, mesmo na
ausência de culturas positivas, estão
associadas com anormalidades no
desenvolvimento inicial do cérebro.
Introdução
• Usando o estado da arte da imagiologia
cerebral e caracterização detalhada
de infecção em uma coorte prospectiva de
recém-nascidos prematuros, os autores
abordam a hipótese de que a infecção
pós-natal precede as anormalidades
generalizadas no desenvolvimento inicial
do cérebro.
Métodos
• Foram estudados 117 RN pré-termo (24-32 semanas de
gestação) prospectivamente em uma mediana de 32,0 e
40,3 semanas de idade pós-concepção com a
ressonância magnética (lesão na substância branca,
hemorragia), espectroscopia por ressonância magnética
(metabolismo) e imagem por tensor de difusão
(microestrutura).
• Os recém-nascidos foram classificados como tendo
"nenhuma infecção "," infecção clínica ", ou" infecção
com cultura positiva, ocorrendo acima de 3 dias de
vida.
• Foram comparadas as lesões cerebrais, assim como o
desenvolvimento metabólico e microestrutural em todos
estes grupos de infecção.
Resultados
• Em 34/117 recém-nascidos estudados, sinais clínicos foram
acompanhados por culturas positivas enquanto 17
apresentavam apenas sinais clínicos de sepse.
• Lesão da substância branca foi identificada em 34 RN.
• Em modelos de regressão multivariada, os recém-nascidos
infectados apresentavam medidas de imagens do cérebro
indicativas de atraso do desenvolvimento
• Essas anormalidades cerebrais generalizadas foram
encontrados em ambos grupos de RN com infecção (cultura
positiva e apenas com clínica de infecção)
Resultados
Infecção pós-natal e outros fatores de risco para a lesão cerebral
• Comparado com os neonatos não infectados, aqueles com infecção
pós-natal apresentavam menores idade gestacional e peso, com mais
doença sistêmica (tabela 1).
• Entre os 44 recém-nascidos com hipotensão, 11 apresentaram
durante um episódio de infecção, 5 durante episódio de enterocolite
necrosante e o restante na primeira semana de vida.
Infecção pós-natal e lesão cerebral
• A lesão na substância branca foi encontrada em 34 (29%) dos RN : 10
leve, 14 moderada e 10 grave
• Leucomalácia periventricular cística foi encontrada no ultrassom em
apenas 4 RN.
• Numa análise univariada, a presença de infecção pós-natal associouse com aumento do risco de hemorragia cerebelar (tabela 1).
Tabela 1. Características clínicas dos RN com e sem infecção pós-natal (antes da primeira RM)
Resultados
• Em uma análise multivariada ajustando para
o peso ao nascer e idade gestacional, o risco
de lesão na substância branca no primeiro scan
aumentou com a infecção com cultura positiva
(OR:3,1;95%; IC de 1.04-9,4 - p=0.04)
• No entanto, tal associação não ocorreu com a
infecção somente clínica
(OR:2,1;IC a 95% de 0.6-2.7 - p=0.3)
Resultados
• Examinando a relação entre a infecção com
cultura positiva e lesão na substância branca
no primeiro scan, ajustando para a idade
gestacional, peso ao nascer, canal arterial
pérvio, enterocolite necrosante, hipotensão e
dias de ventilação mecânica, infecções com
culturas positivas persistiram como um fator
de risco significante para a lesão na substância
branca (OR=3,4;IC a 95%:1,06-10,6 – p=0,04)
Resultados
• O risco de hemorragia cerebelar
aumentou na infecção com cultura positiva
(OR:8,9;IC a 95%:1,4-55.9 – p=0.02).
• O mesmo ocorreu com a infecção sem
cultura positiva
(OR=15,7;IC a 95%:1,8-133.4- p=0.01),
quando ajustado para a idade gestacional
ao nascer, peso ao nascer e severidade
da hemorragia intraventricular
Resultados
Infecção pós-natal: associação com desenvolvimento cerebral anormal
• Ao examinar as medidas do desenvolvimento microestrutural da
substância branca da primeira ressonância magnética a equivalente
a termo, com ajuste para a idade gestacional e presença de
lesão da substância branca, a anisotropia fracional foi menor em
RN com infecção em relação aos RN sem infecção (total: -6,5%,
95% CI: -11,2 para -1,8%, P = 0,006).
• Há uma significante interação de infecção e regiões da substância
branca,com diferença mais pronunciada na região posterior da
substância branca (figura 1).
• O efeito da infecção na anisotropia fracional não diferiu
significativamente entre RN com infecção clínica somente e
aqueles com infecção e cultura positiva (P = 0,63).
Fig. 1. Anisotropia fracional nos RN infectados em relação aos RN não infectados;a
diferença média, com intervalo de confiança de 95% é colocado para o efeito global e
cada região de interesse na substância branca
CC:corpo caloso;PLIC: lábio posterior da cápsula interna;WM:substância branca
Discussão
• Anormalidades generalizadas no desenvolvimento
cerebral são vistas em RN com infecção pós-natal e
são independentes de prematuridade extrema e
comorbidades neonatais comuns.
• Anormalidades cerebrais são vistas mesmo quando a
infecção é apenas clínica, sem culturas positivas.
• Estes achados são consistentes com o aumento do risco
de significante neurodesenvolvimento adverso
observado em RN prematuros: déficits em função
motora e cognitiva são mais evidente em RN prematuros
com infecções pós-natais, mesmo quando elas são
apenas clínicas.
Discussão
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•
•
Interessante foi que o espectro de anormalidades cerebrais relacionadas
com a infecção não foi
aparente na ressonância magnética (RM)
convencional e nem foi totalmente aparente sobre a avaliação mais tardia
da RM.
Com a imagem quantitativa do cérebro em série, o impacto da infecção
pós-natal foi mais facilmente detectada na idade a termo equivalente,
sugerindo uma diminuição do desenvolvimento do cérebro em curso.
Assim, está indicado rigoroso acompanhamento do neurodesenvolvimento
destes RN de alto risco, mesmo na ausência de culturas bacteriológicas
positivas ou evidência de lesão na substância branca demonstrada na RM.
Estes dados também fornecer novas luzes sobre como a infecção afeta o
cérebro e aponta para a necessidade crucial não só para evitar a lesão da
substância branca , mas também para otimizar o acompanhamento do
desenvolvimento do cérebro após uma infecção pós-natal.
Algumas destas citocinas podem ser tóxicas ao desenvolvimento das
células imaturas da substância branca (9)
Discussão
Desenvolvimento inicial do cérebro: efeito da
infecção
• A infecção e inflamação constituem um dos
principais mecanismos que iniciam na patogênese
da lesão do cérebro imaturo.
• Os marcadores da ativação das células T intrauterinas e aumento da concentração sérica e
liquórica de citocinas pro-inflamatórias foram
observados nos RN prematuros com lesão na
substância branca na RM (8).
Discussão
• As anormalidades generalizadas no desenvolvimento
do cérebro observadas nesta coorte seguindo à infecção
são consistentes com as mudanças no desenvolvimento
do trato corticoespinhal nestes RN estudados com a
tratografia por tensor de difusão (6).
• Juntos com estes achados pode explicar a progressiva
lesão da substância branca após a infecção pós-natal
(4) uma vez que a população de células vulneráveis ​(o
progenitor oligodendróglia) pode ter falhado para
amadurecer à oligodendrócitos “resistente” formadores
de mielina.
Discussão
• Através do estudo metabólico e da
anisotropia fracional, evidenciou-se que a
meningite afeta a microestrutura da
substância branca de uma maneira além
da visualizada com a RM como lesão da
substância branca
Discussão
• Relatos recentes de que a corioamnionite (infecção prénatal) não foi um fator de risco significativo para o
desenvolvimento anormal do cérebro (7,13), contrasta
com a associação de infecção pós-natal com o
desenvolvimento cerebral prejudicado.
• Os germens envolvidos na corioamnionite e nas
infecções pós-natais podem ser diferentes, além de
que, fora do útero, o RN pode ser mais vulnerável às
consequências da infecção, além da presença de outros
fatores de risco, como a ventilação mecânica, nutrição
limitada, hipotensão (14).
• O mecanismo da lesão cerebral nos RN com infecção
clínica sem cultura positiva permanece não esclarecido.
Discussão
• Nos modelos experimentais, é reconhecido que a
infecção e inflamação potencializam os efeitos
da hipoxia-isquemia (17). Assim, as anormalidades
na substância branca relacionada com infecção,
com ou sem as culturas positivas, pode relacionar
com a inflamação ou com distúrbio no fluxo
sanguíneo cerebral ou alguma combinação das
duas.
Já e do nosso conhecimento que a circulação
cerebral dos prematuros é pressão passiva
(15).
Conclusão
• A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é
um importante fator de risco para anormalidades
generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do
ponto de vista metabólico como microestrutural.
• Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões
cerebrais com a RM convencional, como a lesão na
substância branca.
• A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator
de risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem
implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza
tratável e evitável desta condição.
ABSTRACT
Referências em forma de links!
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Do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
Consultem também
Estudando juntos!
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Quando se compara os resultados do estudo atual com dados de outros serviços,
observa-se que a incidência de hemorragia intraventricular grave está acima do
esperado, o que aponta para a necessidade de aprimorar os cuidados oferecidos a
esses pacientes, bem como de controle mais cuidadoso dos fatores de risco
associados à lesão cerebral, como a sepse neonatal, que foi elevada neste estudo
• Linder et al relataram aumento de oito vezes na
incidência de hemorragia intraventricular em RN
pré-termos com sepse precoce.
• Glass et al. evidenciaram associação
significativa entre infecção neonatal recorrente
e lesão da substância branca (OR=10,9; IC95%
2,5–47,6; p<0,01) e essa associação mantevese significativa após ajuste para a IG e presença
de displasia broncopulmonar (p<0,04).
Corioamnionite histológica e neurodesenvolvimento do
pré-termo
Autor(es): Soraishmam AS et al. Apresentação:Silvia
Caixeta de Andrade, Paulo R. Margotto
Após ajustes de variáveis perinatais, a corioamnionite
associou-se significativamente à paralisia cerebral
(OR:2,45;IC a 95%:1,11-5,4)
–
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Corioamnionite vs Paralisia Cerebral: mecanismos
Lesão celular direta
Interrupção da troca gasosa e fluxo sanguíneo placentários, com
hipóxia cerebral fetal
Febre materna, aumentando a temperatura fetal que atrapalha o
desenvolvimento cerebral, podendo causar isquemia
Infecção dos tecidos neurológicos fetais, embora seja raro.
Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão
progressiva da substância branca em recém-nascidos
prematuros
Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim
Bezerra, Lucas Queiroz, Paulo R. Margotto
• Infecções com cultura positiva recorrentes
continuaram associadas a lesão
progressiva de substância branca mesmo
após ajuste para Idade Gestacional (OR:
8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)
• Associação com doença pulmonar crônica
não apresentou significância estatística
após o mesmo ajuste
Patogênese da associação é desconhecida
– Infecção em SNC: invasão direta de
microorganismos (?)
• Infecções em outros sítios: Agressão a préoligodendrócitos por radicais livres e citocinas
inflamatórias, em períodos de isquemia e
reperfusão
• Estudos em prematuros mostram relação de níveis
de citocinas inflamatórias e lesão de substância
branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)
Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro:
patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento
Autor(es): Paulo R. Margotto
(capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição,
ESCS, 2013
• Há evidências, principalmente em estudos com animais, de
que a endotoxina leva à lesão na substância branca,
provavelmente por um efeito direto na mielinização
periventricular das células gliais ou devido a efeito no
endotélio vascular, com impacto secundário nas células
gliais. A endotoxina estimula a produção, a partir dos
leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas, como
o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são
altamente tóxicos à oligodendróglia.
• Há evidências atuais de que as citocinas podem ser
mediadoras da lesão neuronal e da substância branca.
Kadhim et al. detectaram alta expressão de TNF-alfa nos
cérebros dos RN com LPV, principalmente no grupo com
infecções bacterianas, assim como alta expressão de
interleucina-2, que por sua vez poderia induzir a produção
de citocinas pró-inflamatórias neurotóxicas (TNF-alfa e
interleucina -1β).
Lesão na substância
branca cerebral – mais
comum do que você
pensa; ultrassonografia /
ressonância magnética
Paulo R. Margotto
• Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia
periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos
moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a
morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela
ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente
produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da
micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de
receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLLLIKE RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a
micróglia contem TLR4, um receptor especifico para a
lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de muitos
microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo
lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que
são altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos
podem ser em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar
estabelecido o link entre infecção e a vulnerabilidade dos préoligodendrócitos aos ROS e RNS no componente difuso da LPV