ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS DE
INTERVENÇÃO
Hermano Alexandre Lima Rocha
Mestre em Saúde Pública
UFC – Faculdade de Medicina
Tópicos
O Tipos de estudos
O Estudos de intervenção
O Ensaios cínicos
O Exercícios
Tipos De Estudos
 CLASSIFICAÇÃO:
• Estudos Observacionais
• Estudos Experimentais(de
intervenção)
Tipos De Estudos
Estudos Epidemiológicos De
Intervenção
CARACTERÍSTICAS:
 O investigador manipula o fator de exposição
(a intervenção)
 A intervenção pode ser uma atitude profilática ou
terapêutica
 O objetivo é investigar os efeitos dessa ação
 São também denominados ESTUDOS EXPERIMENTAIS,
 O termo “experimento verdadeiro” é designado para os
ensaios clínicos randomizados controlados / quasi
Tipos De Estudos De Intervenção:
O ENSAIOS CLÍNICOS (“clinical trials”)
- Têm como a unidade de análise os indivíduos doentes.
- Principalmente terapêuticos
(ex.: avaliação da eficácia do uso da dexametasona em
meningites bacterianas; avaliação do uso de vitamina D
na prevenção de hipocalcemia neonatal.)
O ENSAIOS DE COMUNIDADE (“community trials”)
- Têm como unidade de análise, uma comunidade inteira
- Predominantemente profiláticos
(ex.: avaliação dos efeitos da fluoretação da água na
redução da incidência de cáries)
Ensaios De Comunidade
Ensaios Clínicos
O Relatos desde a Grécia antiga;
O Primeiro ensaio clínico de 1700.
11 Então disse Daniel ao despenseiro a quem o chefe dos eunucos :
12Experimenta, peço-te, os teus servos dez dias, e que se nos dêem legumes a comer, e água a beber.
13Então se examine diante de ti a nossa aparência, e a aparência dos jovens que comem a porção das
iguarias do rei; e, conforme vires, procederás para com os teus servos.
14E ele consentiu isto, e os experimentou dez dias.
15E, ao fim dos dez dias, apareceram os seus semblantes melhores, e eles estavam mais gordos de carne do
que todos os jovens que comiam das iguarias do rei.
James Lind (1746) conduziu o primeiro ensaio clínico registado na
história da Medicina. A bordo do Salisbury, dividiu um grupo de doze
marinheiros afetados pelo escorbuto em diferentes grupos com
diferentes formas de terapia. O grupo com acesso
a laranjas e limões se recuperou da doença
Benjamin Waterhouse (1800) foi designado pelo Conselho de
Boston da Saúde em que de19 rapazes vacinados e 2 não
vacinados foram expostos ao vírus da varíola. Os dois meninos não
vacinados sucumbiu à doença
No Guy's Hospital em Londres, William Withey Gull chegou à
conclusão que doenças poderiam ter um progresso
favorável mediante tratamento com placebo, após tratar 21
pacientes com febre reumática "em grande parte com água
de hortelã"
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Fisher e MacKenzie (1923) usam a randomização na experimentação na
agricultura
Criação do Comitê Especial de Estudos Experimentais pelo Conselho de
Pesquisa Médica da Grâ-Bretanha (1931)
Amberson (1931) fez a alocação randomizada do tratamento 24 pacientes
com Tb pulmonar (2 grupos) – através de moeda – quem tomaria medicação
(sanocrysin) e quem receberia água destilada
Usou princípios dos estudos cegos
Promulgação do Código de Nuremberg que estabeleceu que nenhum ser
humano poderia ser submetido a qualquer pesquisa sem consentimento
explícito (1946)
Declaração de Helsinque (1964); revisão em Tóquio (1975) e Resolução
196/96 do CNS no Brasil
1998 mais de 9.000 ensaios em revistas médicas e a Biblioteca Cochrane
registrava mais de 150.000
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Ensaios Clínicos
O PLANEJADOS (objetivos definidos, hipótese considerando os
O
O
O
O
O
resultados desejados, tempo, custos e possíveis dificuldades)
PROSPECTIVOS (equivalente a estudos de coorte)
Envolvem pacientes com uma condição de interesse
(DOENTES),
Subdivididos em dois ou mais grupos:
a) submetidos a um determinado tipo de intervenção (drogas
novas, outras modalidade terapêuticas, técnicas cirúrgicas, etc)
b) um grupo controle (placebo ou intervenção clássica ou
nenhuma intervenção)
Avalia-se o DESFECHO da doença, elucidando-se qual
modalidade de tratamento é mais eficaz.
Utilidade do estudo: benefício para futuros pacientes com uma
mesma condição de saúde.
Controles
Estudos de controles
concorrentes não
randomizados
O Controles são participantes tratados sem a
intervenção ao mesmo tempo do grupo de
intervenção e alocados, por definição, sem
processo aleatório (randomizado)
O Ex: Participantes da clínica A sofrerão a nova
intervenção; participantes da clínica B não
sofrerão
Controles históricos
O A nova intervenção é aplicada em um grupo
de participantes e os resultados
comparados a resultados de participantes
anteriores
O Por definição são não randomizados e não
concorrentes
O Argumento para o uso deste tipo de controle
O Nenhum paciente deveria ser privado do
novo tratamento (aspectos éticos)
Controles históricos
O Limitações:
O Particularmente vulneráveis a “bias” (viés)
O Mudanças ocorridas no diagnóstico ou
manejo do paciente
O Vantagem:
O Custos e tempo
O Tipicamente são obtidos de 2 fontes:
O Na literatura: difícil saber se são compatíveis
O Bancos de dados ou registros hospitalares
Estudos com retirada
(withdrawl)
O No tratamento de uma doença crônica o medicamento
é retirado ou reduzido
O O objetivo é avaliar a resposta à interrupção ou redução
O Pode ser válido para avaliar a duração do benefício de
uma intervenção que já se sabe útil
O Também pode ser utilizada para avaliar tratamentos cujos
benefícios nunca foram conclusivamente comprovados
O Limitações:
O O grupo estudado é muito selecionado
Ensaios Clínicos
 P = População
 I = Intervenção
 C = Controle
 O = Outcomes = Desfecho
Fases dos estudos
“Clinical Trials”
FASE IV –
Realizar
vigilância póscomercialização
(“long-term”)
FASE I –
Informações préclínicas
FASE III – Avaliar
a efetividade da
nova intervenção
FASE II – Avaliar
se a droga tem
alguma atividade
biológica ou
efeito e estimar
reações
adversas
Fases I e II
Fase I: Informações préclínicas
O Ensaios de farmacologia
clínica (metabolismo,
biodisponibilidade) e
toxicidade no homem
O Qual é a máxima dose
tolerada sem causar efeitos
secundários em um pequeno
número de voluntários
saudáveis?
O Avalia segurança e não eficácia
O Pacientes com doença sem
cura conhecida (aids, câncer)
podem participar
FASE II – Avaliar atividade
biológica ou efeito e
estimar reações adversas
O Investigação clínica da
eficácia e segurança do
tratamento, em pequena
escala
O Raramente ultrapassa
200 pacientes
O Com frequência não
randomizados
Fases
III
e
IV
FASE III - Avaliar a
efetividade da nova
intervenção
O Comparação em larga
escala com tratamentos
padrões disponíveis
O Clinical trial
propriamente dito para
alguns autores
O Maioria randomizado
FASE IV – Realizar
vigilância póscomercialização
O No Brasil, conduzida pelo MS
O
O
O
O
(ANVISA) e nos EUA pelo FDA
Ainda existem questões de
monitoramento de efeitos
adversos, incluindo
morbidade e mortalidade
Não incluem grupos controles
e não são randomizados
Procedimentos ou
equipamentos podem falhar,
depois de alguns anos
Rede de farmacovigilânia
DELINEAMENTO
DOS ENSAIOS CLÍNICOS
Seleção Da População De Estudo
População de estudo:
O Indivíduos doentes(confirmação da presença do diagnóstico)
O Definição da fase da evolução da doença.
Tamanho da amostra depende:
O Do objetivo do estudo
O Desfecho (tipo de resultado e qual a freqüência)
O Dos resultados esperados (diferença nos resultados em
relação ao tto. padrão)
O Parâmetro utilizado para minimizar o erro tipo I (ou alfa)=
probabilidade de detectar uma diferença que na realidade
não existe (utiliza-se em geral o nível de significância de
0,05)
O Parâmetro para minimizar o erro tipo II (ou beta) =
probabilidade de não detectar uma diferença quando ela
realmente existe (utiliza-se em geral o poder do estudo de
80%)
Desenvolvimento do estudo
Alocação ao tratamento:
O Randomização(Aleatoriamente): objetivo de reduzir o
viés de seleção e redução de confundimento. (tipos:
simples, em bloco, pareada, estratificada)
O Cego ou duplo-cego (até triplo-cego): objetivo de
reduzir viés de aferição.
O Uso de placebo: também reduzir o viés de aferição.
O Ensaios tipo cruzados (“crossover trials”: o mesmo
indivíduo participa do grupo de intervenção e do grupo
controle em momentos diferentes)
 O cegamento é difícil ou mesmo impossível algumas
vezes:
 Medicação com efeito colateral importante
 Cirurgia
 Psicoterapia
Desenvolvimento do estudo
Acompanhamento:
O Critérios de avaliação precisos e
reprodutíveis devem ser aplicados a todos
os grupos do tratamento.
O Aderência ao tratamento e perdas de
seguimento podem introduzir viés se
diferentemente distribuídas entre o grupo
tratado e controle.
Questões éticas:
O Protocolos científicos não sejam conflitantes
aos interesses dos pacientes.
O Todos os tratamentos devem ser igualmente
aceitáveis, considerando-se o conhecimento
atual.
O Nenhum indivíduo possa ser restringido ao
acesso de qualquer outro tratamento.
O Erros na aplicação do protocolo.
O Planejamento da análise estatística.
O Responsabilidades administrativas.
Resultados esperados:
Evento de interesse
Grupos
Presente
Ausente
Incidência do evento
Tratado
A
B
R1=a/(a+b)
Controle
C
D
R2=c/(c+d)
Análise
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Medidas do tamanho do efeito
RAR
RR
• Redução absoluta do risco
• RC - RT
• Risco relativo
• RT/RC
RRR
• Redução relativa do risco
• [(RC – RT)/RC] X 100
NNT
• Número necessário para tratar
• 1/RAR
OR
• Odds ratio
• (a/b) / (c/d) = ad/bc
RT= risco no grupo tratado
RC= risco no grupo controle
Análise de
sobrevivência
Análise de sobrevida
O Dados necessários para calcular uma tabela de
sobrevida:
1. intervalo de tempo;
2. início (o número em cada intervalo de tempo)
3. mortos (o número de mortos em cada intervalo de tempo)
4. perdidos (o número de perdidos em cada intervalo de
tempo).
O O restante da tabela aparece por cálculo.
O O ponto exato no tempo de perda de seguimento ou
de morte é desconhecido --- a morte ou perda é
assumida como ocorrida no fim do intervalo
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Censura (perda)
Morte
Teste logrank
O são duas (ou mais) curvas de sobrevida
diferentes?
O usa estatística de qui quadrado baseado na
diferença entre a sobrevida observada e a
sobrevida esperada se as curvas não
fossem diferentes
34
35
EXEMPLO:
O Efeito do tratamento por trombólise em pacientes com
arritmias cardíacas até seis horas após o início dos
sintomas de IAM.
Morreu
Tratado
Controle
1352
1773
Não morreu Total
13086
12613
14438
14386
Incidência
9,4%
12,3%
Resultados obtidos:
1. Risco relativo (RR =9,4/12,3 = 0,76 )
2. Redução relativa do risco (RRR = 1 – 0,76 = 0,24 ou 24%)
3. Redução absoluta do risco (RAR = 12,3-9,4 = 2,9%)
4. Número de pacientes tratados (NNT = 1/0,029 = 34)
Dimensões Dos Desfechos
 Eficácia:
 Como a intervenção funciona nas condições artificiais
em que se desenvolve o estudo (administração da
intervenção, aderência, características dos sujeitos
incluídos)
Dimensões Dos Desfechos
 Efetividade:
 Como a intervenção funciona “no mundo real” – sem
as condições de controle dos estudos experimentais.
Dimensões Dos Desfechos
 Eficiência:
 Avalia se a intervenção, além de efetiva, é vantajosa sob
o ponto de vista econômico
Hierarquia Das Evidência
Estudos Intervenções
Vantagens e desvantagens
Vantagens
Desvantagens
Permite que a efetividade de
um novo tratamento seja
testada
Caro e complicado
Fornece o mais forte nível de
evidência
Pacientes podem se recusar
ao tratamento
Uma grande amostra é
necessária
Problemas éticos
Exercício
Uma vacina contra a gripe foi testada em um
grupo de voluntários. Dos 100 individuos
que receberam a vacina, 4 tiveram a doença
e dos 50 que receberam o placebo, 8
tiveram gripe durante o período de
seguimento.
Qual é a eficácia da vacina?
Obrigado!
Dúvidas?
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