Metabolismo dos lipídeos
• Os lipídios constituem um grupo heterogêneo de moléculas orgânicas
insolúveis em água (hidrofóbicas).
• Devido a insolubilidade em soluções aquosas, os lipídios corporais são
geralmente compartimentalizados, como no caso dos lipídeos associados à
membrana ou de gotículas de triacilgliceróis nos adipócitos, ou transportados
no plasma em associação com proteínas, como nas partículas de
lipoproteínas.
• Os lipídeos são a principal fonte de energia para o corpo, e também
fornecem a barreira hidrofóbica que permite partição dos conteúdos aquosos
das células e de estruturas subcelulares.
• Os lipídeos também são utilizados para outras funções no organismo, como
as funções regulatórias ou de coenzimas, apresentadas por algumas vitaminas
lipossolúveis, e as importantes funções no controle da homeostase corporal,
desempenhadas pelas prostaglandinas e por hormônios esteróides.
I - DIGESTÃO, ABSORÇÃO, SECREÇÃO E UTILIZAÇÃO
DOS LIPÍDEOS DA DIETA
• Um adulto ingere cerca de 60 a 150g de
lipídeos diariamente, dos quais normalmente
mais de 90% são constituídos por
triacilgliceróis
(inicialmente
chamados
triglicerídeos). O restante dos lipídeos da
dieta consiste principalmente de colesterol,
ésteres de colesterol, fosfolipídeos e ácidos
graxos não-esterificados (“livres”).
A - Processamento dos lipídeos da dieta no estômago
• A digestão dos lipídeos começa no estômago,
catalisada por uma lipase estável em meio ácido,
que se origina de glândulas localizadas na base
da língua (lipase lingual). Moléculas de
triacilgliceróis são os principais alvos dessa
enzima. Esses mesmos Triacilgliceróis são
também degradados por outra lipase, a lipase
gástrica, secretada pela mucosa gástrica. Ambas
as enzimas são relativamente estáveis em meio
ácido, com pH ótimo entre 4 e 6.
B - Emulsificação dos lipídeos da dieta no
intestino delgado
• A emulsificação aumenta a área da superfície
das gotículas de lipídeos hidrofóbicos, de
modo que as enzimas digestivas podem agir
eficientemente. A emulsificação é completada
por dois mecanismos complementares, o uso
das propriedades, detergentes dos sais biliares
e a mistura mecânica devido ao peristaltismo.
Os sais biliares, sintetizados no fígado e
armazenados na vesícula biliar, são derivados
do colesterol.
C - Degradação dos lipídeos da dieta por
enzimas pancreáticas
• Os triacilgliceróis, os ésteres de colesterol e os fosfolipídeos da
dieta são degradados enzimaticamente (“digeridos”) por enzimas
pancreáticas, cuja secreção é hormonalmente controlada.
1. Degradação de triacilgliceróis  As moléculas de
triacilgliceróis são muito grandes para serem captadas
eficientemente pelas células mucosas das vilosidades intestinais.
Assim, elas são atacadas por uma esterase, a lipase pancreática. Os
produtos principais da hidrólise são 2-monoacilgliceróis e ácidos
graxos livres. Uma segunda proteína, a colipase, também secretada
pelo pâncreas. A colipase é secretada como o zimogênio prócolipase, o qual é ativado no intestino pela tripsina. Xenical
(orlistat), uma droga utilizada contra a obesidade, inibe as lipases
gástrica e pancreática, diminuindo, desse modo, a absorção de
gorduras, o que resulta na perda de peso.
•
2. Degradação dos ésteres de colesterol  A maior parte do colesterol da
dieta está presente na forma livre (não-esterificada). Os ésteres de colesterol são
hidrolisados pela hidrolase dos ésteres de colesterol (colesterol-esterase) a qual
produz colesterol mais ácidos graxos livres. A atividade dessa enzima é bastante
aumentada na presença de sais biliares.
•
3.
Degradação dos fosfolipídeos  O suco pancreático é rico na pró-enzima
da fosfolipase A2 que, como a pró-colipase, é ativada pela tripsina e, como a
hidrolase dos ésteres de colesterol, necessita de sais biliares para a sua atividade
ótima.
•
4.
Controle da digestão dos lipídeos  A secreção pancreática das enzimas hidrolíticas que
degradam os lipídeos da dieta no intestino delgado é controlada hormonalmente.
As células da mucosa do jejuno e do duodeno inferior produzem um pequeno
hormônio peptídico, a colecistocinina (CCK, inicialmente chamada pancreozimina),
em resposta à presença de lipídeos e proteínas parcialmente digeridas que entram
nessas regiões a partir do intestino delgado superior. A CCK age sobre a vesícula
biliar (fazendo-a contrair-se e liberar a bile) e sobre células exócrinas do pâncreas
(fazendo-as liberar enzimas digestivas). Ela também diminui a motilidade gástrica,
resultando na liberação mais lenta dos conteúdos gástricos para o intestino
delgado. Outras células intestinais produzem um outro hormônio peptídico, a
secretina, em resposta ao baixo pH do quimo ao entrar no intestino. A secretina
induz o pâncreas e o fígado a liberarem uma solução aquosa rica em bicarbonato,
que ajuda a neutralizar o pH do quimo que entra no intestino, trazendo-o para o
pH apropriado à atividade enzimática digestiva das enzimas pancreáticas.
D - Absorção dos lipídeos pelas células da
mucosa intestinal (enterócitos)
• Ácidos graxos livres, colesterol
livre e 2-monoacilgliceróis são os
principais produtos da degradação
dos lipídeos da dieta no jejuno.
Estes, juntamente, com os sais
biliares, formam as micelas mistas.
As micelas mistas são solúveis no
meio aquoso do lúmen intestinal.
Essas partículas se aproximam do
principal local de absorção de
lipídeos, a membrana com borda
em escova dos enterócitos (células
mucosas).
E - Ressíntese de triacilgliceróis e ésteres de colesterol
• A mistura de lipídeos, absorvidas pelos enterócitos,
migra para o retículo endoplasmático, onde ocorre a
biossíntese de lipídeos complexos. Praticamente todos
os ácidos graxos de cadeia longa que entram nos
enterócitos são usados para formar triacilgliceróis,
fosfolipídeos e ésteres de colesterol. Os ácidos graxos de
cadeia curta e média são liberados para a circulação
porta, sendo carregados para o fígado pela albumina do
soro.
F - Absorção prejudicada de lipídeos
• Uma má absorção de lipídeos, que
resulta em um aumento de lipídeos
(incluindo as vitaminas lipossolúveis
A, D, E e K e ácidos graxos
essenciais) nas fezes (isto é,
esteatorréia), pode ser causada por
distúrbios na digestão e/ou na
absorção de lipídeos.
Tais
distúrbios podem resultar de
diversas
condições,
incluindo
fibrose cística (causando uma
digestão precária) e encurtamento
do intestino (causando diminuição
na absorção).
G - Secreção de lipídeos a partir dos enterócitos
• Os triacilgliceróis e os ésteres de colesterol sintetizados são muito
hidrofóbicos, agregando-se em meio aquoso. É então necessário
que eles sejam embalados como gotículas de gordura circundadas
por uma fina camada composta de fosfolipídeos, colesterol nãoesterificado a um único tipo de molécula protéica (Apolipoproteína
B-48). Essa camada estabiliza a partícula e permite sua interação
com o meio aquoso, evitando, dessa maneira, a coalescência de
muitas partículas. (A presença dessas partículas na linfa após uma
refeição rica em lipídeos da à linfa uma aparência leitosa. Essa linfa
é chamada quilo.
As pequenas partículas são chamadas
quilomícron; plural, quilomicra). Os quilomicra são liberados dos
enterócitos por exocitose para os vãos lacteais (vasos linfáticos que
se originam nas vilosidades do intestino delgado). Eles seguem pelo
sistema linfático até o ducto torácico e são então transportados
pela veia subclávia esquerda, onde entram para o sangue.
H - Utilização dos lipídeos da dieta pelos tecidos
• Os triacilgliceróis presentes nos quilomicra são
hidrolisados principalmente nos capilares do músculo
esquelético e do tecido adiposo, mas também nos
capilares do coração, dos pulmões, dos rins e do fígado.
Os triacilgliceróis dos quilomicra são degradados pela
lipase lipoprotéica, resultando ácidos graxos livres e
glicerol. Essa enzima é sintetizada principalmente por
adipócitos e por células musculares. Ela é secretada e se
associa à superfície luminal das células endoteliais dos
leitos capilares dos tecidos periféricos. (A deficiência
familiar da lipase lipoprotéica [hiperlipoproteinemia] do
tipo I) é uma rara doença autossômica recessiva, que
resulta da deficiência da lipase lipoprotéica ou de sua
coenzima, a APO
C-II.
O resultado é uma
quilomicronemia massiva.)
•
1. Destino dos ácidos graxos livres  Os ácidos graxos livres derivados
da hidrólise dos triacilgliceróis podem entrar diretamente nas células
musculares ou nos adipócitos adjacentes. Alternativamente, os ácidos
graxos livres podem ser transportados no sangue em associação com a
albumina sérica, até serem captados pelas células. Muitas células podem
oxidar ácidos graxos para produzir energia. Os adipócitos podem também
reesterificar os ácidos graxos livres para produzir moléculas de
triacilglicerol, as quais são estocadas até que os ácidos graxos sejam
necessários para o organismo.
• 2. Destino do glicerol  O glicerol que é liberado a partir dos
triacilgliceróis é utilizado quase que exclusivamente pelo fígado para
produzir glicerol-3-fosfato, o qual pode entrar tanto na glicólise como na
gliconeogênese, resultando, por oxidação, diidroxiacetona-fosfato.
• 3. Destino dos componentes dos remanescentes de quilomicra  Os
quilomicra remanescentes ligam-se a receptores no fígado e sofrem
endocitose, sendo hidrolisados a seus constituintes. (se a remoção dos
quilomicra remanescentes pelo fígado for defeituosa, eles se acumulam
no plasma. Isto é observado na hiperlipoproteinemia do tipo III.
Metabolismo dos ácidos graxos e
triacilgliceróis
• Os ácidos graxos existem no organismo na forma livre e também
como moléculas mais complexas, tais como os triacilglicerol. Em
todos os tecidos, existem níveis baixos de ácidos graxos livres,
entretanto, algumas vezes, pode-se encontrar quantidades
substanciais no plasma, em especial durante o jejum. Ácidos graxos
livres no plasma estão circulando a partir da origem (triacilgliceróis
do tecido adiposo ou das lipoproteínas da circulação) para o sítio de
consumo (outros tecidos). Ácidos graxos livres podem ser oxidados
por muitos tecidos - especialmente fígado e músculo – para
produzir energia. Os ácidos graxos são também componentes
estruturais dos lipídeos de membrana, podem ligar-se a certas
proteínas celulares, são precursores de prostaglandinas e
armazenados na forma de triacilgliceróis nas células adiposas.
I - ESTRUTURA DOS ÁCIDOS GRAXOS
• Um ácido graxo consiste em uma cadeia hidrofóbica de
hidrocarboneto com um grupo carboxila terminal que
tem afinidade com a água, conferindo ao ácido graxo
natureza anfipática (apresenta uma região hidrofóbica
e outra hidrofílica). Nos ácidos graxos de cadeia longa,
a porção hidrofóbica é predominante. Essas moléculas
são altamente insolúveis em água e precisam ser
transportadas pela circulação associadas às proteínas.
Mais de 90% dos ácidos graxos encontrados no plasma
estão em forma de ésteres de ácidos graxos
(triacilgliceróis, ésteres de colesterol e fosfolipídeos),
contidos nas partículas de lipoproteínas da circulação.
Ácidos graxos não-esterificados são transportados na
circulação associados com a albumina.
A – A saturação dos ácidos
graxos
• A cadeia dos ácidos graxos
pode não conter ligações
duplas, isto é, ser saturada,
ou conter uma ou mais
ligações duplas, isto é, ser
mono ou poliinsaturada. A
presença de ligas duplas
em alguns ácidos graxos
pode ajudar a manter a
natureza fluida dos lipídeos
da membrana.
II - SÍNTESE DE NOVO DOS ÁCIDOS GRAXOS
• Uma grande proporção de ácidos graxos usados
pelo organismo é suprida pela dieta.
Carboidratos, proteínas e outras moléculas,
quando obtidas da dieta em excesso em relação
às necessidades desses compostos, podem ser
convertidos em ácidos graxos, que são
armazenados como triacilgliceróis. Em humanos,
a síntese dos ácidos graxos ocorre principalmente
no fígado e nas glândulas mamárias em lactação
e, em menor extensão, no tecido adiposo. O
processo incorpora carbonos a partir da acetilCoA na cadeia de ácido graxo em crescimento,
usando ATP e NADPH.
A – Produção de acetil-CoA citosólica
•
A primeira etapa da síntese de novo de ácidos graxos
é a transferência de unidades acetato para o citosol,
a partir da acetil-CoA mitocondrial. A acetil-CoA
mitocondrial é produzida pela oxidação do piruvato e
pelo catabolismo de ácidos graxos, corpos cetônicos
e certos aminoácidos. A coenzima A, componente da
acetil-CoA, entretanto, não pode atravessar a
membrana mitocondrial, somente a porção acetila
pode ser transportada para o citosol. Isso acontece
na forma de citrato, que é produzido pela
condensação do oxalacetato (OAA) e do acetil-CoA.
(Esse processo de translocação do citrato da
mitocôndria para o citosol, onde o citrato é clivado
pela ATP-citrato-liase, para produzir acetil-CoA e
OAA, ocorre quando a concentração mitocondrial de
citrato é alta. Isso é observado quando a isocitratodesidrogenase é inibida por grande quantidade de
ATP, causando acúmulo de citrato e isocitrato. Logo,
o citrato citosólico pode ser reconhecido como um
sinal de alta energia.) Como uma grande quantidade
de ATP é necessária para a síntese de ácidos graxos, o
aumento de ATP e citrato intensificam essa rota.
B – Armazenamento dos ácidos graxos como
componentes dos triacilgliceróis
• Mono-, Di – e triacilgliceróis consistem em uma, duas
ou três moléculas de ácidos graxos esterificando uma
molécula de glicerol. (Se uma molécula de acilglicerol
é sólida à temperatura ambiente, é chamada de
“gordura”, se é líquida, é chamada de “Óleo”.)
1 - Armazenamento de triacilgliceróis (TAG)  Como
os TAGS são fracamente solúveis em água e não
formam micelas estáveis, eles coalescem dentro dos
adipócitos, formando gotas oleosas. Essas gotas
lipídicas citosólicas são a maior reserva energética do
organismo.
C – Diferentes destinos do TAG do fígado e do tecido
adiposo
• No tecido adiposo, o TAG é armazenado no citosol das
células. Ele serve como um “depósito de gordura”,
prontamente mobilizado como combustível quando o
organismo necessitar. Pouco TAG é armazenado no
fígado. Por outro lado, muitos TAGS são exportados,
agrupados com ésteres de colesterol, fosfolipídeos e
proteínas para formar partículas lipoprotéicas
chamadas de lipoproteínas de muito baixa densidade
(VLDLS). A VLDL nascente é secretada para o sangue,
onde amadurece e funciona entregando lipídeos
endógenos para os tecidos periféricos. (os quilomicra
entregam principalmente os lipídeos da dieta
exógenos])
III - MOBILIZAÇÃO DOS DEPÓSITOS DE GORDURA E
OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
• Ácidos graxos armazenados no tecido adiposo,
na forma de TAG, servem como a principal
reserva de combustível do organismo. A
oxidação completa dos ácidos graxos a CO2 e
H2O gera 9 Kcal/g de gordura (comparadas
às 4 Kcal/g produzidas por proteínas ou
carboidratos).
A – Liberação dos ácidos graxos dos TAGS
• A mobilização dos lipídeos armazenados requer a liberação hidrolítica do
ácido graxo e do glicerol a partir dos TAGS. Esse processo é iniciado por
uma lipase sensível a hormônio, que remove o ácido graxo do TAG. Lipases
específicas adicionais removem os ácidos graxos remanescentes do
diacilglicerol ou do monoacil-glicerol.
• 1. Ativação da lipase sensível a hormônio (LSH)  Essa enzima é
ativada quando um de vários hormônios (normalmente a adrenalina) ligase a seu receptor na membrana plasmática. Na presença de altas
concentrações plasmáticas de insulina e glicose, a LSH é desfosforilada e
torna-se inativa.
• 2. Destino do glicerol  O glicerol liberado durante a degradação da
TAG não pode ser metabolizado nos adipócitos, porque estes não
possuem a enzima glicerol-cinase. Logo, o glicerol e transportado pela
circulação sangüínea ao fígado, onde pode ser fosforilado. O glicerolfosfato resultante pode ser utilizado para sintetizar TAG no fígado ou ser
convertido em Diidroxiacetona-Fosfato (DHAP). A DHAP pode participar
na glicólise ou na gliconeogênese.
• 3. Destino dos ácidos graxos  Os ácidos graxos livres
(não-esterificados) movem-se através da membrana
plasmática dos adipócitos e imediatamente se ligam à
albumina do plasma. Eles são transportados nos tecidos,
entram nas células, tornam-se ativados formando derivados
de CoA e são oxidados para produzir energia. (O transporte
ativo de ácidos graxos através da membrana é mediado por
uma proteína ligadora de ácidos graxos. Observe que,
independentemente de seus níveis plasmáticos, os ácidos
graxos não podem ser utilizados como combustível pelos
eritrócitos, pois estes não possuem mitocôndrias, ou pelo
sistema nervoso central, em vista da barreira hematoencefálica.
B – -oxidação dos ácidos graxos
•
1.
Transporte de ácidos graxos de cadeia longa (AGCLS ) para dentro da
mitocôndria  O ácido graxo precisa ser transportado através da membrana interna da
mitocôndria, pois a -oxidação ocorre na matriz mitocondrial.
Um transportador, carnitina, especializado carrega o ácido graxo do citosol para a
matriz mitocondrial. A carnitina pode ser obtida da dieta, sendo encontrada
principalmente em carnes. A carnitina pode também ser sintetizada a partir dos
aminoácidos lisina e metionina por enzimas encontradas no fígado e nos rins, mas não
no músculo esquelético e cardíaco. Assim, esses tecidos são totalmente dependentes
da carnitina distribuída pelo sangue, proveniente dos hepatócitos ou da dieta. (O
músculo esquelético contém cerca de 97% de toda a carnitina presente no corpo. A
deficiência de carnitina resulta na diminuição da capacidade do tecido de utilizar AGCL
como combustível metabólico e podem também provocar o acúmulo de Ácidos graxos
livres e grupos acila ramificados em quantidade tóxicas nas células. A deficiência
secundária de carnitina ocorre por muitas razões incluindo: 1) Doenças hepáticas; 2)
indivíduos subnutridos ou estritamente vegetarianos; 3) indivíduos que necessitam
uma maior quantidade de carnitina, como por exemplo na gravidez, infecções graves,
queimaduras ou traumas; ou 4) aqueles submetidos a hemodiálise, que remove
carnitina do sangue. Deficiência genética de CPT-I (enzima associada à membrana
externa da mitocôndria) afeta o fígado, incapacitando-o para a utilização de AGCL
como combustível e prejudicando a capacidade desse tecido em sintetizar glicose
durante o jejum, podendo levar a hipoglicemia grave, coma e morte. A deficiência de
CPT-II (enzima associada à membrana interna da mitocôndria) ocorre principalmente
nos músculos cardíaco e esquelético.
IV - CORPOS CETÔNICOS: UM COMBUSTÍVEL
ALTERNATIVO PARA AS CÉLULAS
• A mitocôndria do fígado tem a capacidade de converter acetil-CoA
proveniente da β-oxidação de ácidos graxos em corpos cetônicos.
Os compostos classificados como corpos cêtonicos são o
acetoacetato, o 3-hidroxibutirato e a acetona (um produto colateral
não-metabolizável). O acetoacetato e o 3-hidroxibutirato são
transportados pelo sangue aos tecidos periféricos. Ali, eles podem
ser convertidos novamente em acetil-CoA, que é oxidada no ciclo
do ácido cítrico. Os corpos cetônicos são importantes fontes de
energia para os tecidos periféricos, porque: 1) são solúveis em meio
aquoso e não necessitam ser incorporados a lipoproteínas ou
transportados pela albumina, como outros lipídeos; 2) são
produzidos no fígado durante períodos em que a quantidade de
acetil-CoA excede a capacidade oxidativa do fígado; e 3) são
usados pelos tecidos extra-hepáticos, como os músculos
esquelético e cardíaco e o córtex renal, em quantidade proporcional
a sua concentração no sangue. Mesmo o cérebro pode usar corpos
cetônicos como fonte de energia, se os níveis sangüíneos
aumentarem suficientemente. (Isso é importante durante o jejum
prolongado.)
A – Síntese de corpos cetônicos pelo fígado
• Durante o jejum, o fígado é inundado com ácidos
graxos mobilizados do tecido adiposo. Como
resultado, eleva-se a acetil-CoA hepática,
produzida basicamente pela degradação de
ácidos graxos. A acetil-CoA inibe a piruvatodesidrogenase (ver reações do ciclo do ácido
cítrico) e ativa a piruvato-carboxilase (reações da
gliconeogênese). O oxalacetato produzido é
usado pelo fígado para a gliconeogênese, mais do
que no ciclo do ácido cítrico. Assim sendo, a
acetil-CoA e canalizada para a síntese de corpos
cetônicos.
B – Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos
periféricos
• Embora o fígado constantemente sintetize baixos
níveis de corpos cetônicos, sua produção torna-se
muito mais significante durante o jejum, quando
os corpos cetônicos são necessários para produzir
energia nos tecidos periféricos. Tecidos extrahepáticos, incluindo o encéfalo, mais excluindo
células que não tem mitocôndria (por exemplo,
eritrócitos), oxidam eficientemente acetoacetato
e 3-hidroxibutirato. O fígado, ao contrário,
embora produza corpos cetônicos, não possui a
enzima tioforase, sendo incapaz de usar corpos
cetônicos como combustível.
C - Produção excessiva de corpos cetônicos
no diabetes melito
• Quando a velocidade de formação de
corpos cetônicos é maior do que a
velocidade de seu consumo, seus níveis
começam a aumentar no sangue
(cetonemia) e, por fim, na urina
(cetonúria). Essas duas condições são
observadas mais freqüentemente em
casos de diabetes melito do tipo 1
(dependente de insulina) não-controlado.
Nesses indivíduos, a alta degradação de
ácidos graxos produz quantidades
excessivas de acetil-CoA forçando-o para
a rota da síntese de corpos cetônicos.
Um sintoma freqüente da cetoacidose
diabética é o odor frutado na respiração,
resultante da alta produção de acetona.
Um aumento da concentração de corpos
cetônicos no sangue resulta em acidemia.
Metabolismo dos lipídeos complexos
I - FOSFOLIPÍDEOS
• Fosfolipídeos são compostos polares iônicos, que tem uma ponte
fosfodiéster unindo a parte polar com o glicerol ou com a esfingosina, os
quais por sua vez estão unidos a ácidos graxos. Como os ácidos graxos, os
fosfolipídeos são de natureza anfipática, isto é, tem uma cabeça hidrofílica
e uma longa cauda hidrofóbica. Os fosfolipídeos são os lipídeos
predominantes nas membranas celulares. Nestas, a parte hidrofóbica dos
fosfolipídeos está associada com as partes apolares de outros
constituintes da membrana, tais como glicolipídeos, proteínas e colesterol.
A cabeça hidrofílica (polar) dos fosfolipídeos estende-se para fora, isto é,
fica em contato com o ambiente aquoso intra ou extracelular. Os
fosfolipídeos da membrana também funcionam como um reservatório de
mensageiros intracelulares e, para algumas proteínas, servem como
pontos de ancoramento.
Os fosfolipídeos não-constituintes das
membranas apresentam outros papéis no organismo; por exemplo, como
surfactante nos alvéolos pulmonares e como componentes fundamentais
da bile, onde sua propriedade detergente ajuda a solubilização do
colesterol.
A – Glicerofosfolipídeos
•
Os fosfolipídeos que contêm glicerol são chamados de glicerofosfolipídeos
(ou fosfoglicerídeos). Os glicerofosfolipídeos constituem a maior classe de
fosfolipídeos.
•
1.
Cardiolipina  É o único glicerofosfolipídeo humano com propriedade
antigênica conhecida. Por exemplo, a cardiolipina é reconhecida por anticorpos
gerados contra o treponema pallidum, o agente etiológico da sífilis. (A cardiolipina
é um importante componente da membrana mitocondrial interna e de
membranas bacterianas.)
•
2.
Fator ativador de plaquetas (PAF)  É um tipo de glicerofosfolipídeos
sintetizado e liberado por uma variedade de tipos celulares. Ele se liga a
receptores de membrana, desencadeando potentes respostas inflamatórias e
trombóticas. O PAF, ativa as células inflamatórias e medeia as reações de
hipersensibilidade, as reações inflamatórias agudas e as reações anafiláticas . Ele
induz a agregação de plaquetas, a liberação do conteúdo de seus grânulos e
estimula a geração de radicais superóxidos pelos neutrófilos e pelos macrófagos
alveolares.
B – Esfingofosfolipídeos: A esfingomielina
•
A esfingomielina é um constituinte fundamental da bainha de mielina
das fibras nervosas.
II - SÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS
• Os
fosfolipídeos
são
sintetizados
no
retículo
endoplasmático liso. Dali eles são transferidos ao complexo
de Golgi e então às membranas de organelas e a
membrana plasmática, ou são secretados por exocitose.
Basicamente todas as células, com exceção dos eritrócitos
maduros, sintetizam fosfolipídeos, enquanto a síntese de
triacilgliceróis ocorre apenas no fígado, no tecido adiposo,
na glândula mamária em lactação e nas células da mucosa
intestinal. A fosfatidilcolina é um fosfolipídeo produzido e
secretado por pneumócitos granulares, é o principal
componente lipídico do surfactante pulmonar - uma
camada de fluído extracelular que cobre os alvéolos. O
surfactante serve para reduzir a tensão superficial dessa
camada fluida, reduzindo a pressão necessária para inflar e,
portanto, impedir o colapso alveolar (atelactasia).
III - DEGRADAÇÃO DE FOSFOLIPÍDEOS
• A degradação de fosfolipídeos é executada por fosfolipases encontradas
em todos os tecidos e no suco pancreático. Um grande número de toxinas
e venenos tem atividade fosfolipásica, e várias bactérias patogênicas
produzem fosfolipases que atacam as membranas celulares, o que permite
espalhar a infecção. A esfingomielina é degradada pela esfingomielinase,
uma lipase lisossomal. A doença de Niemann-Pick (Tipos A e B) é uma
doença autossômica recessiva causada pela incapacidade de degradar a
esfingomielina. Na forma infantil e grave da doença (Tipo A), o fígado e o
baço, são os locais primários de depósito desses lipídeos, estão
tremendamente aumentados. As crianças com essa doença apresentam
uma neurodegeneração rápida e progressiva, como resultado da
deposição de esfingomielina no SNC, e morrem nos primeiros anos de
vida. A forma menos severa da doença (Tipo B) causa menos danos ao
tecido nervos, mas afeta pulmões, fígado, baço e medula óssea, levando a
uma forma crônica da doença, com uma baixa expectativa de vida, apenas
até o início da vida adulta. Embora essa doença atinja a todos os grupos
étnicos, ambos os tipos, A e B, ocorrem mais freqüentemente na
população Aslkenasi (judeus descendentes de alemães ou europeus do
leste).
IV - GLICOLIPÍDEOS (GLICOESFINGOLIPÍDEOS)
• Os glicolipídeos são moléculas que contém carboidratos e lipídeos
em sua composição. Como os fosfolipídeos, os glicolipídeos são
componentes fundamentais de todas as membranas do corpo, mas
são encontradas em maiores quantidades no tecido nervoso. Elas
são localizadas no folheto externo da membrana plasmática, onde
podem interagir com o meio extracelular. Sendo assim, eles
exercem um papel na regulação das interações celulares, do
crescimento e do desenvolvimento.
Os glicolipídeos são
antigênicos e tem sido identificados como fontes de antígenos de
grupos sangüíneos, vários antígenos e estágios específicos do
desenvolvimento fetal e alguns antígenos tumorais (a porção
glicosídica do glicolipídeo é o determinante antigênico). Eles
também servem como receptores na superfície celular para as
toxinas coléricas e tetânica, bem como para determinados vírus e
micróbios. Quando as células são transformadas (isto é, quando
elas perdem o controle da divisão e do crescimento celular) há uma
mudança dramática na composição dos glicolipídeos da membrana.
Desordens genéticas associadas com uma incapacidade para
degradar adequadamente os glicolipídeos resultam no acúmulo
intracelular desses compostos.
V - SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DOS GLICOLIPÍDEOS
• A síntese dos glicolipídeos ocorre no retículo endoplasmático e no
Golgi. Os glicolipídeos são internalizadas por endocitose. Todas as
enzimas requeridas para o processo de degradação estão presentes
nos lisossomos, os quais se fundem com as vesículas endocíticas.
A – Esfingolipidoses
• Em um indivíduo normal, a síntese e a degradação de glicolipídeos
está em equilíbrio, tanto que a quantidade desses compostos
presentes na membrana é constante. Se uma determinada
hidrolase, necessária do processo de degradação, é perdida parcial
ou totalmente, o esfingolipídeo seu substrato acumula nos
lisossomos. As doenças de depósito lipídico causadas por estas
deficiências são denominadas esfingolipidoses. O resultado da
deficiência de uma determinada hidrolase pode ser observado
dramaticamente no tecido nervoso, onde a deterioração
neurológica pode levar à morte.
VI - PROSTAGLANDINAS E COMPOSTOS RELACIONADOS
• As prostaglandinas (PGS) e os compostos relacionados tromboxanos
(TXS) e leucotrienos (LTS) são coletivamente conhecidos como
eicosanóides, refletindo sua origem a partir de ácidos graxos
poliinsaturados com 20 carbonos. São compostos extremamente
potentes, que provocam uma ampla faixa de respostas fisiológicas e
patológicas. Embora tenham sido comparados com hormônios em
termos de suas ações, os eicosanóides diferem dos hormônios
verdadeiros porque são produzidos em quantidade muito pequenas
por quase todos os tecidos em vez de serem produzidos por um
determinado tecido ou uma glândula especializada. Eles também
atuam mais localmente, e não em alvos distantes, atingidos por
meio da corrente circulatória, como fazem os hormônios. Os
eicosanóides não são armazenados e têm uma meia-vida
extremamente curta, sendo rapidamente metabolizados a
compostos inativos no seu local de síntese. Suas ações biológicas
são mediadas por receptores nas membranas plasmática e nuclear,
que variam nos diferentes tecidos.
A – Síntese de prostaglandinas e tromboxanos
• O precursor na dieta dos prostaglandinas é um ácido graxo
essencial, resultando em ácido araquidônico, este é liberado a
partir de fosfolipídeos da membrana.
• 1. Inibição da síntese de prostaglandinas  A síntese de
prostaglandinas pode ser inibida por uma série de compostos. Por
exemplo, o cortisol (um esteróide antiinflamatório) inibe a sua
atividade. Aspirina®, indometacina e fenilbutazona (agentes
antiinflamatórios não-esteroidais) inibem a atividade de enzimas
relacionadas com a síntese de prostaglandinas, essa inibição trás
dano as funções gástrica e renal e prejuízo da coagulação.
B – Leucotrienos
• Os leucotrienos são mediadores da resposta alérgica e inflamatória.
C – O papel das prostaglandinas na homeostase plaquetária
• Além do papel mediador da resposta inflamatória, da febre, das
respostas alérgicas, de assegurar a integridade gástrica e o
funcionamento renal, os eicosanóides estão envolvidos na
mediação de uma diversidade de outras atividades, incluindo
funções no sistema nervoso, no ovário, no útero, no metabolismo
ósseo, na regulação da musculatura lisa e na homeostase das
plaquetas. O tromboxano A2 é produzido por plaquetas ativadas.
Ele promove a aderência e a agregação das plaquetas circulantes e
a contração da musculatura lisa vascular, promovendo, portanto, a
formação de coágulos sangüíneos (trombos). A prostaciclina,
produzida pelo endotélio vascular, inibe a agregação plaquetária e
estimula a vasodilatação, impedindo, assim, a trombogênese. A
aspirina® tem um efeito antitrombogênico. Ela inibe a atividade de
enzimas relacionadas com a formação de trombos. Essa inibição
não pode ser superada por plaquetas anucleadas, mas pode ser
superadas por células endoteliais, porque estas têm núcleo e
podem gerar mais enzimas. Essa diferença é a base da terapia com
baixa dose de aspirina® para reduzir o risco de isquemia cerebral e
cardíaca por decrescer a formação de trombos.
Colesterol e metabolismo dos esteróides
• O colesterol é o esteróide característico dos tecidos animais e
desempenha várias funções essenciais no organismo. Por exemplo, o
colesterol é componente de todas as membranas celulares, modulando
sua fluidez e, em tecidos especializados, e o precursor de ácidos biliares,
hormônios esteróides e da vitamina D. Portanto, é muito importante para
o organismo manter um suprimento contínuo de colesterol. Um complexo
sistema de transporte, biossíntese e mecanismos regulatórios está
envolvido no atendimento dessa necessidade. O fígado desempenha um
papel central na regulação da homeostasia do colesterol. Por exemplo, o
colesterol entra no conjunto hepático de moléculas de colesterol a partir
de várias fontes, que incluem a dieta, a síntese pelos tecidos extrahepáticos e a síntese local. O colesterol é eliminado a partir do fígado pela
bile, sem sofrer modificações, ou é convertido em sais biliares, sendo a
bile secretada no lúmen intestinal. O colesterol pode também ser enviado
para os tecidos periféricos como componente das lipoproteínas
plasmáticas. Em humanos, o balanço entre o influxo e o efluxo de
colesterol não é meticuloso, resultando em sua deposição gradual nos
tecidos, particularmente no endotélio vascular. Essa ocorrência se torna
um fator potencial de risco, quando a deposição de lipídeos leva ao
estreitamento dos vasos, com formação de placas (aterosclerose),
aumentando o risco de doença arterial coronariana.
I - ESTRUTURA DO COLESTEROL
A – Esterol
•
O colesterol é o principal esterol dos tecidos animais. Os esteróis vegetais, como o
β-sitosterol, são pouco absorvidos por humanos. Após serem absorvidos pelos
enterócitos, são transportados ativamente de volta para a luz intestinal. Junto
com esse processo, ocorre também o co-transporte de uma parte do colesterol
absorvido, razão pela qual os esteróis vegetais parecem bloquear a absorção de
colesterol da dieta. Isso levou ao uso clínico de dietas contendo esses compostos
no tratamento da hipercolesterolemia. A ingestão diária de esteróides de plantas
(na forma comercialmente disponível de margarina livre de ácidos graxos trans) é
uma das numerosas estratégias dietéticas para a redução dos níveis plasmáticas de
colesterol.
B - Ésteres de colesterol
•
A maior parte do colesterol plasmático está na forma esterificada, que é uma
molécula ainda mais hidrofóbica que o colesterol livre. Os ésteres de colesterol
não são encontrados nas membranas celulares, existindo, normalmente, em
pequena quantidade na maioria das células. Devido a sua hidrofobicidade, o
colesterol e seus ésteres são transportados associados a proteínas, como
componentes das lipoproteínas ou são solubilizados por fosfolipídeos e sais
biliares na bile.
II - SÍNTESE DO COLESTEROL
• O colesterol é sintetizado por praticamente todos os tecidos
humanos, embora fígado, intestino, córtex adrenal e os
tecidos reprodutivos, incluindo ovários, testículos e placenta,
sejam os maiores contribuintes do “conjunto” de colesterol. A
síntese acontece no citoplasma, sendo as enzimas
encontradas no citosol e nas membranas do retículo
endoplasmático.
III - DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL
• Em humanos, a estrutura cíclica do colesterol não pode ser
degradada até CO2 e H2O. O núcleo esterol é eliminado
intacto pela conversão em ácidos e sais biliares, que são
excretados nas fezes, e pela secreção de colesterol na Bile, a
qual o transporta até o intestino para eliminação. Bactérias
intestinais podem modificar o colesterol antes da excreção.
IV - ÁCIDOS E SAIS BILIARES
• A bile consiste de uma mistura aquosa de compostos orgânicos e
inorgânicos.
Fosfatidilcolina e sais biliares (ácidos biliares
conjugados) são componentes quantitativamente mais importantes
da Bile. A Bile é sintetizada no fígado e pode ser liberada
diretamente no duodeno, pelo ducto biliar, ou pode ser
armazenada na vesícula biliar quando não estiver sendo
necessitada para a digestão.
A – Estrutura dos ácidos biliares
• Os ácidos biliares tem 24 carbonos, com dois ou três grupos
hidroxila e um grupo carboxílico. O PKa da carboxila é próximo de 6,
o que explica o termo “Ácido Biliar”. Os ácidos biliares são
compostos anfipáticos. Essas moléculas apresentam uma face
polar e uma apolar e podem atuar como agentes emulcificadores
no intestino, ajudando na preparação dos triacilgliceróis e de outros
compostos lipídicos da dieta para a degradação pelas enzimas
digestivas pancreáticas.
B - Deficiência de sais biliares e colelitíase
• A passagem do colesterol do fígado para a bile deve ser
acompanhada pela secreção simultânea de fosfolipídeos e de sais
biliares. Se a relação entre estas substâncias (colesterol, sais
biliares e lecitina) for rompida e mais colesterol do que pode ser
solubilizado passar para a bile, o colesterol precipita na vesícula
biliar, iniciando a colelitíase – ou formação das chamadas pedras na
vesícula. Essa doença é causada pela diminuição dos ácidos biliares
na bile, que pode ter origem (1) na deficiência de absorção de
ácidos biliares no intestino, como a observada nos pacientes com
doença grave no íleo; (2) obstrução do trato biliar, com interrupção
da circulação entero-hepática; (3) disfunção hepática grave,
levando a uma diminuição na síntese de sais biliares ou a outras
anormalidades na produção de bile; ou ainda (4) excessiva
retroinibição da síntese de ácidos biliares, como resultado de uma
velocidade acelerada da reciclagem dos ácidos biliares. A colelitíase
também pode ter origem na excreção aumentada de colesterol na
bile, como a produzida pelo uso de fibratos, usados para reduzir os
níveis sangüíneos de triacilglicerol.
V - LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• As
lipoproteínas
plasmáticas
são
complexos
macromoleculares esféricos de lipídeos e proteínas
específicas (apolipoproteínas ou apoproteínas). As principais
lipoproteínas plasmáticas são: quilomicra, lipoproteínas de
muito baixa densidade (VLDLS), lipoproteínas de baixa
densidade (LDLS) e as lipoproteínas de alta densidade (HDLS).
Elas diferem na composição lipídica e proteíca, no tamanho e
na densidade. As lipoproteínas são importantes tanto para
manterem solúveis seus componentes lipídicos, como por
promoverem um eficiente mecanismo de transporte de
lipídeos entre os tecidos. Em humanos, o sistema de
transporte é menos perfeito que em outros animais e, como
resultado, pode ocorrer uma deposição gradual de lipídeos especialmente de colesterol – nos tecidos. Essa deposição de
lipídeos pode ser potencialmente um fator de risco, por
contribuir para a formação de placas que causam o
estreitamento dos vasos (Aterosclerose).
A – Composição das lipoproteínas plasmáticas
As lipoproteínas possuem um núcleo de lipídeos neutros (contendo
triacilgliceróis e ésteres de colesterol) circundado por uma camada
de apolipoproteínas anfipáticas, fosfolipídeos e colesterol livre.
Esses compostos anfipáticos são orientados de forma que suas
porções polares fiquem expostas na superfície da lipoproteína,
tornando a partícula solúvel em meio aquoso. Os triacilgliceróis e o
colesterol carregados pelas lipoproteínas são obtidos da dieta (fonte
exógena) ou da síntese de novo (fonte endógena).
1. Tamanho e densidade das lipoproteínas  Os quilomicra são as
lipoproteínas com a menor densidade e o maior tamanho e
contêm a maior proporção de lipídeos e a menor de proteínas.
Em ordem crescente de densidade estão as VLDLS e LDLS. As
HDLS, são as lipoproteínas de maior densidade.
2.
Apolipoproteínas  As apolipoproteínas associadas às
lipoproteínas exercem diversas funções, como servirem de sítios
de reconhecimento para receptores na superfície de células, ou
como ativadores ou coenzimas para enzimas envolvidas no
metabolismo das lipoproteínas.
B – Metabolismo dos quilomicra
•
Os quilomicra são formados nas células da mucosa intestinal e transportam triacilgliceróis,
colesterol, vitaminas lipossolúveis e ésteres de colesterol da dieta (além de lipídeos
sintetizados pelos enterócito) para os tecidos periféricos.
•
1.
Síntese das apolipoproteínas  A síntese inicia no retículo endoplasmático rugoso
(RER), sendo que ela é glicosilada durante sua passagem pelo RE e pelo Golgi.
•
2.
Montagem dos quilomicra  As enzimas envolvidas na síntese de triacilgliceróis,
colesterol e fosfolipídeos estão localizados no retículo endoplasmático (RE) liso. Do RE vão
para o Golgi, onde as partículas são acondicionadas em vesículas secretórias. Essas vesículas
fusionam com a membrana plasmática, liberando as lipoproteínas no sistema linfático e,
posteriormente, no sangue.
•
3.
Degradaçãodos triacilgliceróis pela lipase lipoprotéica  A lipase lipoprotéica é uma
enzima extracelular localizada na parede dos capilares da maioria dos tecidos, mas
predominantemente nos tecidos adiposo, cardíaco e muscular esquelético. O fígado adulto
não tem essa enzima. A lipase lipoprotéica, ativada pelas lipoproteínas circulantes, hidroliza
os triacilgliceróis carregados por essas partículas, formando ácidos graxos livres e glicerol. Os
ácidos graxos são armazenados (pelo adipócito) ou usado para gerar energia (pelo músculo).
O glicerol é usado pelo fígado, por exemplo, na síntese de lipídeos, glicólise ou
gliconeogênase. (pacientes com deficiência da lipase lipoprotéica apresentam um grande
acúmulo de quilomicra no plasma.)
•
4.
Regulação da atividade da lipase lipoprotéica  A síntese e a transferência da lipase
lipoprotéica para a superfície luminal dos capilares é estimulada pela insulina.
C – Metabolismo das lipoproteínas de muito baixa
densidade (VLDLS)
•
As VLDLS são produzidas no fígado. Elas são
compostos
predominantemente
de
triacilgliceróis, e sua função é carregar lipídeos do
fígado para os tecidos periféricos. Nestes, os
triacilgliceróis são degradados pela lipase
lipoprotéica como os quilomicra. (O “fígado
graxo” [esteatose hepática],ocorre quando existe
um descontrole entre a síntese hepática de
triacilgliceróis e a secreção de VLDL.
Tais
condições incluem obesidade, diabetes melito
não-controlado e ingestão crônica de etanol)
D - Metabolismo das lipoproteínas de baixa densidade
•
As LDLS contém muito menos triacilgliceróis que suas
precursoras VLDLS e tem alta concentração de colesterol e ésteres
de colesterol.
• 1. Endocitose mediada por receptores  A principal função das
LDLS é prover Colesterol para os tecidos periféricos (ou intermediar
o retorno deste ao fígado). Isso é feito por meio de ligações a
receptores de membrana que reconhece determinadas
apolipoproteínas.
A deficiência de receptores funcionais de LDL causa uma
elevação significativa na LDL plasmática e, como conseqüência, do
colesterol plasmático. Pacientes com essa deficiência apresentam
hiperlipidemia do tipo II (hipercolesterolemia familiar) e
aterosclerose prematura. O hormônio tireoideano, T3, atua
positivamente sobre a ligação da LDL ao seu receptor.
Conseqüentemente, o hipotireoidismo é uma causa comum de
hipercolesterolemia.
• 2. Efeitos do colesterol endocitado sobre a homeostase celular do
colesterol  O colesterol derivado das remanescentes de quilomicra,
IDL (lipoproteína de densidade intermediária) e LDL, afeta o conteúdo
celular de colesterol de várias maneiras. Primeiro, a HMG-CoAredutase é inibida por altos níveis de colesterol e, como resultado, a
síntese de novo de colesterol diminui. Segundo, a síntese do receptor
para LDL é inibida pela diminuição da expressão do Gene do receptor,
limitando a entrada de LDL colesterol nas células . Terceiro, se não
existe necessidade imediata de colesterol para funções estruturais ou
para a síntese de substâncias derivadas de colesterol, ele é
esterificado, podendo ser armazenado nas células.
• 3. Captação de LDLS pelos macrófagos  Além da captação
altamente específica e regulada das LDLS mediada por seus receptores,
há outra captação, realizada pelos macrófagos. A captação de LDLS
pelos macrófagos não é reduzida pelo aumento dos níveis
intracelulares de colesterol. Então, ésteres de colesterol se acumulam
nos macrófagos, causando sua transformação em “células-espumosas”,
que participam da formação da placa aterosclerótica.
E – Metabolismo das lipoproteínas de alta densidade (HDLS)
• As HDLS são uma família heterogênea da lipoproteínas que tem um
metabolismo complexo, ainda não completamente entendido. São
secretadas diretamente no sangue pelo fígado e pelo intestino e
desempenham diversas funções:
• 1. Transporte reverso de colesterol  Um componente importante
na homeostase do colesterol é o seu transporte seletivo dos tecidos
periféricos para as HDLS e das HDLS para o fígado ou para os tecidos
esteroidogênicos. No fígado, o colesterol pode ser convertido em
ácidos biliares ou excretado pela bile, e nos tecidos estereoidogênicos
serve de substrato para a síntese de hormônios. Essa função é, em
parte, a responsável pela relação inverso existente entre a
concentração de HDL e a aterosclerose e pela designação das HDLS
como “bom” colesterol.
VI - HORMÔNIOS ESTERÓIDES
•
O colesterol é o precursor de todas as classes de hormônios esteróides:
glicocorticóides (por exemplo, cortisol), mineralocorticóides (por exemplo,
aldosterona) e hormônios sexuais – andrógenos, estrógenos e progestágenos.
(glicocorticóides e mineralocorticóides são coletivamente chamados de
corticosteróides). A síntese e a secreção do cortisol, da aldosterona e dos
andrógenos ocorre no córtex adrenal, a síntese dos estrógenos nos ovários e na
placenta e da testosterona nos testículos. Os hormônios esteróides são
transportados pelo sangue de seus sítios de síntese até o local de ação. Devido a
sua hidrofobicidade, eles devem ser complexados com uma proteína plasmática. A
albumina plasmática pode atuar como transportador inespecífico, por exemplo,
para a aldosterona. Entretanto, proteínas plasmáticas específicas para transportar
esteróides ligam os esteróides mais fortemente que a albumina, como a globulina
transportadora de corticosteróides (transcortina) e a proteína ligadora de
hormônios sexuais.
A – Síntese de hormônios esteróides
•
O colesterol usado na síntese dos hormônios esteróides pode ter origem na
síntese endógena, nas lipoproteínas ou ter sido liberados dos ésteres de colesterol
armazenados no citosol das células dos tecidos estereoideanos.
B - Secreção de hormônios esteróides pelo córtex da adrenal
•
•
Os hormônios esteróides são secretados pelos seus tecidos de origem em resposta a sinais hormonais. Os
corticosteróides e os andrógenos são sintetizados em diferentes regiões do córtex de adrenal e são
secretados no sangue em resposta a diferentes sinais.
1.
Cortisol  Sua secreção a partir do córtex da adrenal é controlada pelo hipotálamo, ao qual está
ligada a hipófise. Em situações de estresse grave (por exemplo, uma infecção), o hormônio liberador de
corticotrofina (CRH), produzido pelo hipotálamo, viaja por uma rede de capilares até o lobo anterior da
hipófise, onde induz a produção e a secreção do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH, ou corticotrofina).
O polipeptídeo ACTH, freqüentemente chamado de “Hormônio do Estresse”, estimula o córtex adrenal a
sintetizar e secretar o glicocorticóide cortisol. O cortisol induz o organismo a responder ao estresse em
função de seus efeitos sobre o metabolismo e sobre a resposta inflamatória. Quando os níveis de cortisol
aumentam, a liberação de CRH e ACTH é inibida. (O ACTH atua ligando-se a um receptor na membrana
plasmática).
•
2.
Aldosterona  A excreção desse hormônio a partir da camada externa do córtex da adrenal é
induzida pela diminuição da razão Na+/K+ no plasma e pelo hormônio angiotensina II. A angiotensina II é
produzida a partir da angiotensina I pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina II atua
via receptores na superfície celular. O efeito primário da aldosterona ocorre nos túbulos renais, onde
estimula a captação de sódio e a excreção de potássio. (um efeito da aldosterona é o aumento da pressão
sangüínea. Inibidores competitivos da ECA são usados no tratamento da hipertensão dependente de
renina).
•
3.
Andrógenos  A produção dos andrógenos é feita tanto pela camada interna, quanto pela
camada média do córtex da adrenal. Os andrógenos produzidos pela adrenal são poucos ativos, mas nos
tecidos periféricos são convertidos em testosterona – um andrógeno muito potente – e em estradiol.
C – Secreção de hormônios esteróides pelas gônadas
•
Os testículos e os ovários sintetizam os hormônios necessários para o
desenvolvimento físico e para a reprodução. Um único fator liberador
hipotalâmico, o hormônio liberador de gonadotrofinas, estimula a hipófise
anterior a liberar as glicoproteínas hormônio luteinizante (LH) e hormônio
folículo-estimulante (FSH). Assim como o ACTH, o LH e o FSH atuam via
receptores específicos na superfície celular. O LH estimula os testículos a
produzirem testosterona e os ovários a produzirem estrógenos e
progesterona. O FSH regula o crescimento dos folículos ovarianos e estimula a
espermatogênese nos testículos. (a presença de LH é necessária para o efeito
máximo do FSH nas gônadas masculinas e femininas.)
D – Mecanismo de ação dos hormônios esteróides
•
Cada esteróide difunde através da membrana plasmática de suas células-alvo
e liga-se a um receptor específico citosólico ou nuclear. No núcleo, o
complexo receptor–ligante, em associação com proteínas co-ativadoras, ligase a seqüências reguladoras de DNA, causando a ativação do promotor e o
aumento da transcrição de genes-alvo. O complexo hormônio–receptor pode
também inibir a transcrição em associação com co-receptores.