CLUBE DE REVISTA
Efetividade anticonvulsivante e segurança hemodinâmica do midazolam nos
recém-nascidos a termo
tratados com hipotermia
Neonatology 2015;107:150-156
www.paulomargotto.com.br - Brasília, 10/4/2015
Coordenação: Paulo
R. Margotto
Internato de Pediatria 1°/2015
Apresentação: Evelyn Obeid e Larissa Radd
Introdução

Asfixia Perinatal -> causa mais comum de convulsões em RN a termo

A hipotermia terapêutica é aplicada como estratégia de neuroproteção nos
RN a termo que sofrem de encefalopatia neonatal após asfixia perinatal
presumida [1].

O benzodiazepínico midazolam é usado em RN criticamente doentes para
controle das crises convulsivas e para sedação
 Droga de 2° linha (ou de 3°) para tratamento de convulsões refratárias
ao fenobarbital (1° linha na Europa) [2,3].
 Metabólitos: 1 – hidroximidazolam (OHM) e subsequentemente a 1hidroximidazolam – glucurônico (HMG) -> atividade farmacológica em
termos de sedação [4,5].
Introdução

Com base nos princípios termofarmacológicos, a disposição das drogas e
seus efeitos podem ser influenciados sob hipotermia [6,7]:
 A acumulação de drogas devido a má eliminação: aumento da
sedação e induz a efeitos adversos (ex: hipotensão)

Evitar hipotensão: pode causar efeitos neurológicos devido a hipoperfusão
cerebral transitória (especialmente durante a circulação pressão- passiva)
em RN com asfixia perinatal [8,10].
Objetivo

Avaliar a eficácia anticonvulsivante e
segurança hemodinâmica do
Midazolam em RN hipotérmicos e
fornecer orientação de dosagem
Métodos
Ambiente e População de Estudo

O Estudo foi realizado em 2 UTIN terciárias da Holanda:
 Centro Universitário Médico de Utrecht
Zwolle, Países Baixos
 Clínicas de Utrecht e Isala

RN a termo elegíveis para a inclusão: asfixia perinatal grave seguida de
encefalopatia neonatal qualificada ao tratamento com hipotermia [11].

Receberam Midazolam (controle de convulsões e/ou sedação) de acordo com
o protocolo padrão do Grupo de Trabalho Holandês – Dutch-Flemish
Working Group on Neonatal Neurology
Métodos

Critérios de exclusão: anomalias congênitas ou encefalopatias por outras
causas.

Hipotermia terapêutica (temp. retal de 33,5°C) foi iniciada dentro
de 6 h após o nascimento e mantida por 72 h.

Estudo aprovado pelos comitês de éticas locais, Holanda.

O consentimento informado foi fornecido pelos pais.
Métodos

Como todos os pacientes sofreram asfixia -> todos os RN incluídos foram
classificados de acordo com a pontuação de Sarnat:
 Combina achados clínicos e EEG em graus I- III [12]

A eficácia sedativa (não foi objetivo do presente estudo) foi monitorada
usando a escala de COMFORT e pontuação VAS.

Aqueles que receberam midazolam para sedação só foram incluídos no
estudo as propriedades farmacocinéticas do midazolam e metabólitos
Métodos
Dosagem do Midazolam

Dois regimes de dosagens diferentes do midazolam:
(a) Regime Sedativo:
infusão contínua de 0,05 – 0, 1 mg/kg/h,
sem dose de ataque.
OBS: se necessário, a dose poderia ser
gradualmente aumentada até se obter
um nível adequado de sedação

(b) Regime Anticonvulsivante de 2° linha:
Infusão contínua de 0,05 mg/kg em 10 min,
seguido de uma dose de manutenção de 0,15
mg/kg/h ou superior, caso necessário
Obs: a dose podia ser reduzida a cada de 0,05
mg/kg/h caso ausência de crises durante as
últimas 24 h.
Midazolam foi iniciado quando atividade epileptiforme no EEG amplitude
– integrada (aEEG) persistia mesmo após terapia com fenobarbital ( dose
acumulativa de 40 mg/kg).
Métodos
Eficácia Anticonvulsivante

A eficácia anticonsulvisante do midazolam foi monitorada através aEEG.

A capacidade de resposta foi definida como uma redução do surto
convulsivo eletrográfica > 80%

Nenhuma droga anticonvulsivante de 3° linha foi requerida durante a
infusão.
Métodos
Segurança Hemodinâmica

A pressão arterial média (PAM) foi monitorada continuamente através de
um cateter arterial invasivo pelo sistema Philips Intellivue 70 e relatado
no Sistema Informatizado de Gestão de dados de Pacientes.

Hipotensão neonatal foi definida como PAM < Idade Gestacional (IG)
 Ex: RN com IG: 38 s, a PAM deve ser pelo menos 38 mmHg
Métodos
Bioanálise

Amostras de sangue foram coletadas de uma linha arterial em 4 dias
consecutivos durante a hipotermia e normotermia.

As concentrações plasmáticas do midazolam, OHM e HMG, foram
determinadas em 50 µl de plasma utilizando cromatografia líquida e
espectrometria de massa ( LC – MS/MS)
Métodos

A análise foi feita fora do Laboratório de clínica farmacêutica e toxicologia do
Departamento de Farmácia clínica do CUMU, Holanda.

Todos os experimentos foram realizados em um:
Thermo Fisher Scientific triple quadrupole Quantum Access LC- MS/MS system

Na impossibilidade de se obter um padrão para o HMG, o estudo necessitou de
usar o padrão – ouro [13].
Métodos
Modelagem e Simulação Farmacocinéticas e
Farmacodinâmicas

A análise farmacocinética foi realizada utilizando o programa de
modelagem não-linear de efeito misto NONMEM (versão VI nível 2) [7].

O peso corporal foi utilizado como descritor tanto para tamanho
corporal quanto para a maturação nesta população e relacionados com
parâmetros farmacocinéticos usando relações alométricas.
Métodos

As frações do midazolam convertida em seus metabólitos (fOHM e fHMG)
em RN sob hipotermia eram desconhecidos .
 Seus valores foram estimados por: CL OHM /F OHM e V OHM /F OHM
[14].

Para estudo da hipotermia na farmacocinética, a temp. corporal foi
testada como variável dicotômica e contínua.
 O uso do Inotrópico foi testado como variável dicotômica
 Severidade da doença (pontuação Sarnat) foi testada como variável
contínua (I, II ou III).
Métodos

A análise de inicialização não paramétrica (1.000 repetições) foi utilizada
para avaliação do modelo.

O modelo farmacocinético- farmacodinâmico foi desenvolvido utilizando
uma abordagem sequencial; ou seja, modelo de farmacocinética foi usado
como entrada para o modelo de farmacodinâmica.
 Modelos de resposta diretos e indiretos foram testados.
Métodos

A PAM foi modelada em função do efeito da droga [15].

Um banco de dados de simulação com 1.000 indivíduos com pesos corporais
exclusivos e valores basais de PAM foi gerado a partir de uma distribuição
normal
 Peso corporal médio de 3,5 kg com desvio-padrão de 0,6 kg e PAM de 50
mmHg com desvio-padrão de 9,5 mmHg [16].
 As simulações foram realizadas para ilustrar o efeito de diferentes
estratégias de dosagem do midazolam sob hipotermia nas concentrações
plasmáticas e valores da PAM
Resultados

Dos 53 RN que foram tratados com midazolam:
 31 (58%) pertenciam ao grupo de sedação 22 (42%) grupo das crises
convulsivas

Foram obtidas 166 ( intervalo de 1-7 por paciente) amostras de sangue
para a determinação do midazolam, OHM e HMG.

Foram coletadas 821 PAM ( 1 x por hora) registradas durante o tratamento
com midazolam
As variáveis clínicas estão na Tabela 1
Resultados
Farmacocinética

O volume de distribuição da OHM foi fixada em 4,18l/3,5 kg.

Nenhum efeito clinicamente relevante ou estatístico da temperatura
corporal pode ser identificado.
Inotrópicos concomitantes diminuíram a depuração do
midazolam em 33%.

Nenhuma relação entre a gravidade da doença (pontuação de Sarnat) e a
depuração pode ser identificada.

Os parâmetros farmacocinéticos não foram diferentes entre os RN dos
grupos sedativos e anticonvulsivos.
Na Tabela 2, as estimativas dos parâmetros para midazolam e seus metabólitos
Resultados
As estimativas dos parâmetros para midazolam e seus metabólitos
Resultados
Eficácia Anticonvulsivante

Dos 22 RN que receberam midazolam:
 5 (23%) tinham o controle suficiente das crises na dose máx de 0,6
mg/kg/h
 17 (77%) necessitaram de terapia anticonvulsivante adicional.
Segurança Hemodinâmica

Inotrópicos foram administrados a 47 (89%) RN, a fim de manter a pressão
arterial:
 34 (64%) apresentaram pelo menos 1 episódio hipotensor durante o
tratamento com midazolam
Resultados

As drogas vasoativas consistiam em: dopamina (n=43), dobutamina (n=30)
e/ou hidrocortisona (n=18), adrenalina e Milrinona (n=1).

6 pacientes não necessitaram de inotrópicos:
 5 receberam esquema sedativo
Doses máximas de
 1 recebeu esquema anticonvulsivo
midazolam de 0,2 mg/kg/h

Não houve diferença estatística na linha de base da PAM entre os 2 grupos
(p=0,20)
Resultados

A relação entre a concentração plasmática e da pressão arterial foi
identificada sob hipotermia em pacientes sem medicação inotrópica
concomitante:
MABP (mm Hg) = MABP base (mm Hg) – 36.3 · Cp, MDZ (mg/l)
MABP base (pressão arterial média de base): PAM de base individual antes do
início da infusão de midazolam
Cp, MDZ: É a previsão individual da concentração plasmática de midazolam
em mg/l
Resultados
Regimes de Dosagem

Simulações foram realizadas com as doses de manutenção dos
anticonvulsivantes junto com os dados de simulação sem o uso de drogas
vasoativas (Figura 1A) .

No espaço de 3 horas após o início da infusão, foram obtidas
concentrações plasmáticas dentro desta janela terapêutica. Na presença
de drogas vasoativas, a concentração plasmática média seria 33% maior.

Um regime de dosagem utilizando uma dose padrão de 0,05 mg/kg
durante 10 minutos, seguida por uma dose de manutenção de 0,15
mg/kg/h durante 1 h e subsequentemente 0,3mg/kg/h de dose de
manutenção por mais uma hora, resultou em> 90% dos individuos sendo
previstos acima da janela terapêutica assumida (para sedação) no
intervalo de 1,5 h (Figura 1b, ou seja, acima de 0,1 mg/l.
Resultados

Com a 0,15 mg / kg / h de dose de manutenção, 50% dos indivíduos nos dados
de simulação fixados que iniciaram a infusão de midazolam com uma PAM
mediana de 50 mm Hg ficaram hipotensos 8 h após o início da infusão de
midazolam (Figura 2).

Em estado de equilíbrio (ou seja,> 24 h após o início), 65% de todos os
indivíduos simulados ficaram hipotensos, com um valor médio MABP simulado
em estado estacionário, de 28 mm Hg.
Discussão
Eficácia anticonvulsivante

Resposta ao Midazolam:
 Adjuvante após monoterapia com fenobarbital:
 Resposta baixa (23%):
 Eficácia variável
 Baixa adição de eficácia – perspectiva farmacológica – ambos atuam
como promotores de GABA.
 Tratamento de primeira linha sob normotermia
 Baixa efetividade do benzodiazepinico (20%) [21]
 Monoterapia com fenobarbital (>66%) – melhor resultado com a
monoterapia com fenobarbital
 Terceira linha de terapia adicionando lidocaína de drogas (91%) [7, 20]
Propriedades farmacológicas (como os alvos neuronais, receptor lugar obrigatório e efeito cloreto de canal) e propriedades
físicoquímicas, como transporte de barreira hemato-encefálica e lipofilicidade) de ambos os fármacos são provavelmente a
causa desta diferença [22].
Tabela 3ª eficácia dos estudos clínicos de efetividade do midazolam como droga de segunda linha
Discussão
Hipotensão

O mecanismo exato de hipotensão induzida por midazolam é
desconhecida.

Vasodilatação relacionada aos níveis de prostanóides extravasculares e
cálcio parecem estar envolvidos no processo hipotensão induzida pelo
midazolam (26)

Os autores detectaram uma relação direta entre concentração plasmática
de midazolam e a diminuição da linha de base da PAM.

Estimou-se uma redução da PAM de 3,6 mm de Hg quando a
concentração plasmática de midazolam aumenta 0,1mg/L
Discussão
Hipotensão induzida por Midazolam em recém-nascidos tem sido observado
por diferentes grupos de pesquisa [23-25]
 Hu et al. [24] observadaram hipotensão em 38% dos pacientes com
dosagens que variam 0,06-0,9 mg / kg / h.
 Jacqz-Aigrain et al. [25] observaram hipotensão em 27% (4/15) dos
pacientes; em três pacientes logo após admissão do 0,2 mg / kg de dose de
bolus, o qual é relativamente alta e em 1 paciente durante a 0,06 mg / kg /
h de manutenção em fusão quando uma dose em bolus de fentanil foi
administrada.
Discussão
Farmacocinética e regimes de dosagem

Nenhum efeito da terapia hipotérmica foi identificado nos modelos
comportamentais sobre o midazolam e seus consecutivos metabolitos.
 Dois modelos observaram uma diminuição do clearance do midazolam e
outros dois estudos não observaram os efeitos da hipotermia na
farmacocinetica em adultos [27-30]

Com base nos princípios termofarmacológicos, a atividade do citocromo P450
diminui a baixas temperaturas do corpo, mas o efeito dessa diminuição difere
entre as drogas [6].
Discussão

A diminuição da depuração do midazolam foi
observada no uso concomitante de inotrópicos. Um
efeito negativo do uso inotrópico na depuração midazolam foi publicado
anteriormente [31].

O tempo de meia-vida do midazolam (5 hr sem inotrópico / 7,5 hr com
inotrópico) foram comparáveis ​com achados de outros autores [14, 32].

Esta observação pode ser devida a uma interacção farmacocinética entre
os agentes inotrópicos e midazolam, mas podem também ser devida as
diferenças na gravidade da doença.
Discussão

Como a asfixia pode afetar a função hepática e renal, os pacientes com
asfixia mais severa podem ter diminuição da depuração midazolam o que
pode levar a um maior risco de hipotensão. Especialmente nestes
pacientes, são necessárias doses mais baixas de midazolam e as doses
deverão ser tituladas.
Discussão

A simulação atualmente usada de 0,15 mg/kg/h para dose de
manutenção mostrou que a concentração plasmática de midazolam e
seus metabólitos ativos continuarão acumulando durante o primeiro dia
após o início da infusão ou aumento da dose, devido à relativa meia-vida
longa.

Neonatologistas devem estar cientes do aumento do risco de eventos
adverso (hipotensão, depressão neurológica) durante este período. Além
disso, sem uma dose de ataque, leva mais tempo para se obter
concentrações plasmáticas estáveis.
Discussão
Dose anticonvulsivante



Nenhuma janela terapêutica definitiva foi estabelecida para o
tratamento anticonvulsivante com midazolam.
Mas no intervalo de dose de 0,15-0,3 mg /kg/h, maior concentração
plasmática associou-se com maior eficácia.
Com base no aumento relativamente lento da concentração
plasmática após o início do midazolam nas simulações, devido à
meia-vida longa(Figura 1), um regime de dose de manutenção
acelerado é recomendada em casos de convulsões que persistirem
dentro de 1 h após o início do midazolam, aumentando a dose de 0,3
mg/kg/h, a fim de obter maiores e mais rápidas concentrações
plasmáticas.
Discussão

Se as convulsões não respondem, aconselha-se reduzir a dose de
midazolam novamente dentro de 12-24 horas após o início, a fim de evitar
as concentrações plasmáticas excessivas, uma vez que continuam a
aumentar de forma significativa durante pelo menos 12 h, e para iniciar
uma terceira linha (adicional) de fármaco anticonvulsivo, tal como a
lidocaína.

Como a PAM pode diminuir rapidamente e significativamente sob a terapia
com uso de midazolam, a pressão arterial deve ser constantemente
monitorada especialmente durante as primeiras horas após o ajuste da
dose.
Discussão

Os presentes autores aconselham reduzir a dose para 0,1mg/kg/h após 12 h
de administração para evitar a acumulação e com isso, evitando aumento de
eventos adversos (sedação, hipotensão).
Com base na eficácia relativa/limitada e o risco de hipotensão necessitando
de drogas vasoativas,especialmente em pacientes com suposta asfixia
perinatal,que já estão em maior risco de desenvolver hipotensão arterial
[33] o midazolam pode ser menos adequado como uma droga
anticonvulsivante de segunda linha.
Discussão

Eficácia mais elevada de lidocaína também foi observado por outros grupos
de investigação, o que poderia tornar uma melhor droga anticonvulsivante
de segunda linha.[24, 25].

Além disso, midazolam pode afetar negativamente a oxigenação cerebral e
hemodinâmica [34]. Suporte inotrópico pode até aumentar este efeito, mas
este efeito em recém-nascidos encefalopata ainda não foi estudado.
Conclusão

A eficácia no uso de midazolam no controle das crises durante uma
hipotermia foi limitado (23% de eficácia)

Relação inversa entre concentração plasmática de midazolam e PAM pode
ser identificada.

64% dos casos avaliados tiveram um episódio de hipotensão.

Não foi possível identificar nenhum efeito da hipotermia terapêutica sobre
as drogas usadas.
Conclusão

O uso concomitante de inotrópicos diminuiu o clearance do Midazolam
em 33%.

Com uma meia-vida de 5.2 h,os neonatologistas devem estar cientes que
as concentrações plasmáticas de midazolam podem consideravelmente se
acumular ao longo das primeiras 12 h.

Com base na eficácia clínica limitada da adição de drogas e na ocorrência
de hipotensão, o midazolam é menos adequado como droga
anticonvulsivante de segunda linha sob hipotrermia em comparação com
lidocaina.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
Estudando Juntos! Aqui e Agora!
Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não ajustar,
eis a questão
Autor(es): Poloyac SM, Empey PE. Realizado por Paulo R. Margotto

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

Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C
geralmente reduz o metabolismo hepático da droga e aumenta as
concentrações plasmáticas de diversos medicamentos.
O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo
P450 (CYP), que têm em geral atividade reduzida em condições de
refrigeração.
Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP
são isoformas específicas e assim deveria ser avaliada para drogas de forma
individual, com maior efeito potencial adverso.
Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de
morfina e fenitoína em recém-nascidos e as concentrações elevadas de
midazolam, vecurônio e fenitoína em adultos recebendo hipotermia
terapêutica, no entanto, faltam especificações a respeito de recomendações
de dose





Shellhaas et al avaliaram as concentrações de fenobarbital numa
coorte retrospectivo de 20 RN com síndrome hipóxico-isquêmica sob
hipotermia e 19 sob normotermia.
O objetivo deste estudo foi determinar se a hipotermia terapêutica
explicasse uma parte significativa da variância na farmacocinética do
fenobarbital.
O fenobarbital é eliminado via várias rotas que incluem CYP2C,
glucuronidação e vias diretas de excreção renal.
Os autores observaram que o peso ao nascer e idade foram
covariáveis significativas no clearance do fenobarbital, enquanto o
grupo sob hipotermia não influenciou na farmacocinética do
fenobarbital


Estes resultados contrastam com os de Filippi et al , que
relataram que a concentração plasmática do fenobarbital e
meia-vida foram elevados em 19 recém-nascidos com
encefalopatia hipóxico-isquêmica
em comparação com os valores de controlo histórico.
No entanto, estes achados são consistentes com um estudo préclínico demonstrando alterações em isoformas específicas no
metabolismo CYP que demonstraram maior efeitos da
hipotermia sobre CYP2E1 e CYP3A com pouco efeito
no metabolismo CYP2C no modelo de parada cardíaca rato
(6).
Assim:


À medida que avançamos, modelo farmacocinético baseado
em população deve ser incorporada em futuros estudos
pediátricos e os estudos deveria focar em grandes coortes
avaliada durante longo período após o resfriamento.
Tais abordagens irão permitir a definitiva identificação de
fármacos com disposição alterada e irá permitir a criação de
algoritmos de dosagem específica para otimizar o tratamento
medicamentoso em pacientes que recebem hipotermia
terapêutica.
Hipotermia terapêutica na encefalopatia hipóxico-isquêmica:
convulsões eletrográficas e evidência da lesão pela
ressonância magnética
Autor(es): Preethi Srinivasakumar, John Zempel, Michael Wallendorf,
Russell Lawrence,Terrie Inder, and Amit Mathur. Realizado por Paulo
R. Margotto
Os resultados do presente estudo resultados demonstram que a
hipotermia terapêutica associa-se com a redução da gravidade das
convulsões eletrográficas em recém-nascidos com encefalopatia
hipóxico-isquêmica (EHI) moderada, mas não naqueles com EHI severa
e em recém-nascidos com graves lesões cerebrais mostradas pela
ressonância.
Os dados sobre os potenciais mecanismos dos efeitos anticonvulsivos
da hipotermia são limitados. .
 Num modelo de rato com isquemia cerebral, hipotermia inibiu a
produção de glutamato citotóxico que pode suprimir a atividade
convulsiva. A hipotermia também pode inibir a injúria oxidativa ,
atenuando a fase secundária da lesão neuronal, quando as convulsões
ocorrem com maior probabilidade .

Hipotermia sistêmica após encefalopatia neonatal: resultados do
neo.nEuro.network RCT (Uso de opióide no recém-nascido em hipotermia
terapêutica)
Autor(es): Georg Simbruner, Rashmi A. Mittal, Friederike Rohlmann. Apresentação: Fábio
Coelho Neto; Márcio Ramos; Thiago Rocha Moura; Márcia Pimentel de Castro; Paulo R.
Margotto


Todos os bebês nos grupos de hipotermia e de controle receberam
0,1mg/kg de morfina a cada 4 horas, ou uma dose equivalente como
infusão contínua, ou fentanil numa dosagem equivalente.
Os opiáceos foram administrados para reduzir o desconforto atribuível
a encefalopatia e para neutralizar a resposta ao stress induzido por
hipotermia, que pode diminuir a eficácia da técnica.
Twenty-four hours of mild hypothermia in unsedated newborn pigs starting after
a severe global hypoxic-ischemic insult is not neuroprotective.
Thoresen M, Satas S, Løberg EM, Whitelaw A, Acolet D, Lindgren C, Penrice J,
Robertson N, Haug E, Steen PA.
Pediatr Res. 2001 Sep;50(3):405-11. ARTIGO INTEGRAL!

USO DE ANALGÉSICO OPIÓIDE DURANTE
A HIPOTERMIA
Os opióides tem propriedades neuroprotetoras, como demonstrado
aumento dos seus níveis em mamíferos em hibernação e pode ter efeito
mais pronunciado durante a hipotermia por abolir o estresse10 e as
respostas metabólica e hormonal a hipotermia.

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Os níveis de morfina são aumentados durante a hipotermia devido as
características farmacocinéticas e diminuição da eliminação.

Os efeitos e o papel da morfina necessitam de ser validados em
adicionais ensaios da morfina
Administração de dose de gentamicina a cada 36h em recém-nascidos com
encefalopatia hipóxico-isquêmica recebendo hipotermia
Autor(es): Frymoyer A et al. Apresentação: Luís Fernando Alves Reis, Paulo R. Margotto



Comparado com um esquema de dose de 5mg/kg a cada 24 h, a dose
empírica de 5mg/kg de gentamicina a cada 36 horas revelou um
melhor desempenho na obtenção de concentrações mínimas <
2mgl-1 em recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia (90% dos
casos);
O clearance de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI
recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram
significantes preditores do clearance de gentamicina;
Devido à variação e frequente lesão renal aguda em recém-nascidos
com EHI, a monitorização terapêutica padrão ajuda guiar a dosagem
da droga. Os estudos de farmacologia clínica voltada para outros
medicamentos comumente usados em recém-nascidos com EHI são
necessários.
A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI
MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS
FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO
Analgesia e sedação no recém-nascido em ventilação mecânica/sequência
rápida de intubação
Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha David Rocha Moura

O mecanismo da hipotensão relacionado com o midazolam foi pensado ser
devido à vasodilatação relacionada aos níveis de prostanóide extravascular e
cálcio (Modanlou e Beharry, citados por Ng e cl). Mais recentemente Ahmad e
cl, em estudo experimental, evidenciaram que após uma dose de ataque de
midazolam houve alteração na produção de prostanóide sistêmico e no seio
sagital. Também relataram alterações na sangüínea do seio sagital e extração
fracional de oxigênio cerebral. Estas alterações podem refletir diminuição da
perfusão e do metabolismo cerebral durante a infusão de midazolam. Burtin e
cl relataram hipotensão arterial em 6 RN com doença da membrana hialina
após o uso da dose de ataque do midazolam (5 casos) ou durante a
administração concomitante com o fentanil (5 casos). Portanto, dose de ataque
de midazolam em RN prematuro, assim como a associação com o fentanil deve
ser feita com muito cuidado, especialmente no RN prematuro ou no RN com
instabilidade da pressão arterial. Jacqz-Aigrain e cl relataram hipotensão
arterial em 4 RN recebendo infusão contínua (após ataque) de midazolam,
sendo que 3 destes estavam recebendo fentanil.


Waisman e cl descreveram acentuados espasmos mioclônicos,
lembrando convulsões clônicas, dentro de 5 minutos após terem
recebido um lento bolus de 0,1mg/kg de midazolam para sedação. A
idade gestacional era de 24, 25 e 26 semanas, com a média de peso
de 671g. A droga foi administrada nas idades de 28, 32 e 2 dias,
respectivamente. O movimento anormal melhorou dentro de 5-10
minutos. Provavelmente estes achados se devam a mudanças descritas
na hemodinâmica do fluxo sanguíneo cerebral.
Segundo Gulczynska, o midazolam produz efeitos adversos que podem
piorar tão precoce como tardiamente o prognóstico. Parece racional
ser mais crítico no uso da sedação com midazolam e ser mais atencioso
com o uso do midazolam no período neonatal.
Assim, o uso de infusão endovenosa de midazolam não pode ser
recomendado para a população de RN pré-termos.
Impacto das práticas
clinicas no cérebro em
desenvolvimento



Augusto Sola (EUA).
Realizado por Paulo R.
Margotto
MIDAZOLAM: nunca foi bem estudado em neonatos. Esta droga foi aprovada para o uso em curto
prazo para sedação para processo invasivo em adultos. A questão é: esta droga sofre hidroxilação
hepática (a capacidade de hidroxilação hepática nestes bebês é zero). Estamos administrando uma
droga que não pode ser metabolizada. Não sei por que como alguém possa dar o midazolam em
forma contínua. Existe muito álcool benzílico, aumenta a mortalidade, aumenta o risco de
leucomalácia periventricular e hemorragia intracraniana, piorando o prognóstico neurológico. Qual
é a osmolaridade do midazolam? Se compara com a do bicarbonato de sódio: 2000mOsm/l!
Há relato de diminuição da interação social, movimentos distônicos e os recém-nascidos podem
apresentar convulsões e os resultados a longo prazo são ruins. Se isto acontece, porque, porque
continuamos a dar midazolam para os nossos bebês?
Se vocês não estão convencidos clinicamente, há uma publicação que chama atenção. Será que os
fármacos pediátricos causam suicídio neuronal? Eles relataram que com o midazolam ocorre morte
neuronal nos animais com supressão da atividade neuronal e dirige os neurônio em desenvolvimento
para cometer suicídio (Olney JW et al. Do pediatric drugs cause developing neurons to commit
suicide? Trends Pharmacol Sci. 2004 ;25:135-9; Farber NB, Olney JW. Drugs of abuse that cause
developing neurons to commit suicide. Brain Res Dev Brain Res. 2003;147:37-45).
E COMO ESTAMOS FAZENDO NA UNIDADE DE
NEONATOLOGIA DO HRAS/HMIB/SES/DF?
DROGAS DURANTE A HIPOTERMIA
-analgesia: fentanil 1µ/kg/min
-opíóide tem propriedades neuroprotetoras e abole o estresse e a resposta metabólica e hormonal
á hipotermia; o resfriamento pode aumentar os níveis de fentanil (metabolizado pela sistema citocromo
P450, especificamente a isoforma CYP3A4/5, uma enzima fortemente dependente da temperatura).
-sedação/anticonvulsivante
-midazolam: o seu uso não deve constitui uma rotina, devido ao menor clearance com o resfriamento
(diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C) e risco de
hipotensão arterial ( queda de 3,6mmHg com o aumento do nível sérico do midazolam em cada 0,1mg/L)
-difenilhidantoina: metabolizada pelo sistema citocromo P450 (especificamente a CYP2C9/19) e
assim, com significante diminuição da sua eliminação durante a hipotermia e particularmente na fase de
reaquecimento, com risco de bradicardia de difícil controle.
-antibióticos: gentamicina (5mg/kg): se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina
(<2mgl-1) com o espaçamento da administração para cada 36 horas.
Nota:
Em caso de convulsão durante o processo de hipotermia terapêutica, usar fenobarbital
endovenoso (20mg/kg, podendo ser considerado 10mg/kg, seguido de manutenção de 3-5mg/kg/dia
iniciada 12-24 horas após, de 12/12 horas); se necessário, agregar difenilhidantoína (15-20mg/kg
endovenoso lento (1mg/kg/min) e manutenção de 3mg/kg/dia de 12/12 horas (cuidadosa monitorização
da frequência cardíaca: risco de bradicardia) e se necessário, midazolam (ataque: 0,15 mg/Kg. diluindo
2 ml de DormonidR em 18 ml de SG 5% e fazer 0.3 ml/Kg= 0.15mg/Kg e manutenção de 1µg/kg/min,
com cuidadosa monitorização da pressão arterial (risco de hipotensão arterial).
Obrigada!!
Ddos Raquel, Evelyn, Hugo, Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Alexandra e Larissa