Corioamnionite altera a resposta ao
surfactante em
lactentes pré-termos
(chorioamnionitis alters the response to
surfactant in preterm infants)
Jasper V. Been, Ingrid G. Rours, Rene´F.
Kornelisse, Femke Jonkers, Ronald R. de
Krijger, and Luc J. Zimmermann
J Pediatr 2010;156:10-5
Apresentação: Eveline Rodrigues, Adriana De Paula,
Valéria Di Ferreira, Kelle Regina Ribeiro
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde/ SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 23 de maio de 2010
Doutorandas Valéria, Adriana, Kelle e Eveline
Introdução
 Deficiência de surfactante é a marca da síndrome da
angústia respiratória (SAR)* em recém-nascidos pré-termo
 Corioamnionite é uma doença inflamatória pré-natal
associada a invasão de bactérias no ambiente uterino e
subseqüente invasão de neutrófilos na placenta
 Os casos mais graves podem apresentar sinais de resposta
inflamatória fetal
 É importante causa de prematuridade, afetando até 60%
dos recém-nascidos (RN) pré-termos extremos
*Doença da membrana hialina
Introdução
 A inflamação pré-natal aumenta a maturação do
pulmão e aumenta a produção de surfactante em
modelos animais pré-termo
 Apesar da aceleração da maturação pulmonar,
inflamação pré-natal está associada com o
desenvolvimento adverso do pulmão
 Corioamnionite está associada com a diminuição da
incidência de SAR em muitos estudos em humanos.
Introdução
 Ao mesmo tempo que a ventilação mecânica aumenta
a inflamação pulmonar pós corioamnionite, altas
pressões ventilatórias são necessárias para manter
uma ventilação adequada
 Isto sugere que a eficácia do surfactante exógeno
pode ser reduzida após a inflamação pré-natal
 O objetivo do estudo foi explorar a relação histológica
entre corioamnionite com ou sem comprometimento
fetal e da resposta do surfactante exógeno em uma
coorte prospectiva de prematuros.
Métodos
 Foram elegíveis para o estudo os RN pré-termos (IG ≤
32 sem) admitidos à UTI Neonatal do Erasmus Medical
Center-Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, na
Holanda, entre maio/2001 e fevereiro/2003
 Dados pré-natal, perinatal e neonatal foram
prospectivamente armazenados em um Banco de
Dados
 No pré-natal as mulheres receberam corticóides
(betametasona 12 mg IM, repetida após 24 horas)
em caso de parto prematuro iminente.
Métodos
 A idade gestacional (IG) foi estimada pela
ultrassonografia precoce ou com base na data da última
menstruação
 Displasia broncopulmonar (DBP) pulmonar foi definida
como a dependência da suplementação oxigênio na
idade corrigida de 36 semanas
 O estudo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa
em seres humanos.
Métodos: Histopatologia
 Placentas e membranas foram fixados em formol e
incluídas em parafina de acordo com um protocolo
padrão e, em seguida examinados por um único
patologista clínico cego para as informações.
 Corioamnionite foi diagnosticada como infecção do
líquido amniótico proposta pelo Comitê de Nosologia
de Infecção do Flúido Amniótico (Redline RW et al,
2003)
 Comprometimento fetal foi definido pela presença de
qualquer um destes: vasculite coriônica, flebite
umbilical ou vasculite (subaguda) e funisite
necrosante ou perivasculite umbilical concêntrica.
Métodos: Critérios para a administração
de surfactante
 Surfactante exógeno (beractant, 100 mg / kg) foi
administrado via endotraqueal em crianças sob
ventilação mecânica de acordo com os seguintes
critérios: pressão média de vias aéreas-mean air
pressure: (MAP*) X FiO2 ≥ 2 para crianças ≤ 1000 g
ou MAP X FiO2 ≥ 2,5 para crianças > 1.000 g
 Uma segunda dose foi dada quando os critérios foram
cumpridos dentro 6-8 horas após a primeira dose.
*MAP: mean air pressure
Métodos: Critérios para a administração
de surfactante
 Dados após a primeira dose foram mantidos em
tempo-dependente das análises, independentemente
de uma segunda dose ter sido administrada
 O manejo ventilatório posterior foi deixado a critério
do médico assistente, que não tinha conhecimento do
diagnóstico de corioamnionite.
Métodos: Estatística
 Diferenças entre grupos foram testadas por análise de
variância ou o teste do X2 para dados dicotômicos
 As curvas de sobrevida foram comparadas entre os
grupos utilizando o logrank de Cox-Mantel* de
comparações simples e análise de Regressão de
Cox* para a análise multivariada
 Para Dunnett a análise foi aplicada para comparações
de múltiplos grupos
*Consultem o link, no final, Curva de Kaplan-Meier, para melhor
compreensão
Métodos: Estatística
 A análise da regressão logística foi realizada para
identificar fatores de risco adversos para os resultados
 A significância foi aceita em p <0,05
 Todas as análises foram realizadas no programa SPSS
versão 15.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois)
Resultados
 323 lactentes foram inicialmente incluídos
no estudo
 19 foram excluídos devido à dados
insuficientes
 3 foram excluídos devido à graves
anomalias congênitas
 TOTAL: 301 lactentes:
 146 (48,5%) receberam surfactante
(destes, 98 receberam 2 doses)
 155 (51,5%) não receberam surfactante
Resultados






Grupos de Estudo
HC: corioamnionite histológica
-Sem corioamnionite histológica (CH-)
-Corioamnionite sem envolvimento fetal (CH+ F-)
-Corioamnionite com envolvimento fetal (CH +F+)
Grupo sem uso do surfactante
Grupo com 1 dose de surfactante
Grupo com 2 doses de surfactante
Não houve diferenças significantes
entre o grupo HC -, HC+ F -,
HC+ F+
Crianças tratadas
com surfactante
apresentaram
menor IG e peso ao
nascer.
A maioria era do
sexo masculino e
receberam menos
esteróides no prénatal
O grupo HC+ F- apresentou
síndrome da angústia respiratória
menos grave
Lactentes com
HC apresentaram
↓ taxas de
cesariana, HELLP
e pré-eclâmpsia,
e ↑ taxas de
ruptura
prematura das
membranas
e corioamnionite
clínica
Após a 1ª dose de surfactante, uma redução similar na FiO2 foi
inicialmente observado em todos os grupos. No entanto, um aumento
subseqüente na exigência FiO2 foi evidente no HC + F +, com níveis
significativamente mais elevados até 12 horas após surfactante.
Resultados
1ª dose
surfactante
2ª dose surfactante
Os resultados foram semelhantes após
a segunda dose de surfactante
Extubação após a 1ª dose de surfactante exógeno para grupos
com base na histologia da placenta
A análise de Kaplan-Meier permite avaliar corretamente o ritmo em que os
eventos vão ocorrendo nos diferentes grupos de estudo.
Extubação após a 2ª dose de surfactante exógeno
para grupos com base na histologia da placenta
O tempo de
extubação
foi prolongado
com a gravidade
da corioamnionite
após ambas doses
de surfactante
Resultados
Análise da Regressão de Cox com ajuste para a
idade gestacional e peso ao nascer
(após a primeira dose de surfactante)
A análise de regressão
de Cox foi realizada com
ajuste para a IG e peso,
para identificar se esses
fatores poderiam explicar a
menor chance de
extubação após
corioamnionite
Análise da Regressão de Cox com ajuste para a
idade gestacional e peso ao nascer
(após a segunda dose de surfactante)
Análise da Regressão de Cox com ajuste
para a
idade gestacional e peso ao nascer após as duas
doses de surfactante
 As crianças com corioamnionite eram
menos prováveis de serem extubadas nas
primeiras 48 horas após a segunda dose de
surfactante. A idade gestacional nestas
crianças explica parcialmente estas
diferenças
CH+F-:Hazard rate (HR):0,12, Intervalo de
confiança de 95% de 0,01-0,96 (P=0,046)
CH+F+: Hazard rate (HR):0,42, Intervalo
de confiança de 95% de 1,05 (P=0,06)
Relação entre:
IG x corioamnionite X efeito do surfactante
 Foi comparado o efeito do surfactante entre diferentes
IG, estratificadas da seguinte forma:
 < 28 semanas
 Entre 28-30 semanas
 > 30 semanas
 Não houve diferenças significativas em relação
a Fi02 requerida quanto à IG (em nenhum
momento após a administração do surfactante).
 Porém, a probabilidade de se extubar uma criança
antes de 48h após a segunda dose do surfactante foi
maior nas crianças com IG mais avançada.
Resposta ao surfactante x displasia broncopulmonar
Tanto após a 1ª dose, quanto após a 2ª dose de surfactante,
houve uma necessidade de FiO2 MAIOR nos pacientes que
apresentaram displasia broncopulmonar.
Nos pacientes com displasia broncopulmonar...
 A extubação ocorreu mais tardiamente nos
pacientes com displasia broncopulmonar
 Em uma regressão logística ajustada para
sexo, idade gestacional, peso ao nascer,
patência do canal arterial e sepse,
pacientes HC+ F+ apresentaram:
 OR:3,4(95% IC:1,02-11,p=0,047) para DBP
 OR:2,73 (95% IC:1,00-7,42- P=0,049)
vezes mais chance de desenvolver BDP com
evolução fatal DBP/morte
Discussão
 Neste estudo foi evidenciado que a exposição
pré-natal à inflamação alterou a resposta à
administração de surfactante pós-natal.
 A corioamnionite histopatológica com
envolvimento fetal foi associada com maior
exigência de FiO2 após surfactante (um padrão
semelhante nas crianças que morreram ou
desenvolveram DBP)
 O risco de extubação nas primeiras 48 horas
pós surfactante diminuiu com o ↑ da gravidade
da corioamnionite(o que pode ser explicado
parcialmente pela menor idade gestacional
nestas crianças
Discussão
 Exposição prévia à inflamação agrava a
resposta inflamatória pulmonar à ventilação
mecânica, apesar da maturação pulmonar
avançada e produção de surfactante.
 A
corioamnionite
em
prematuros
está
associado com ↓ do risco de DBP nos que foram
ventilados por menos de 7 dias, enquanto a
ventilação mecânica prolongada ↑ o risco de
DBP.
Discussão
 Os bebês que requereram surfactante e HC+
F+ foram associados a desenvolvimento da
DBP, em análise multivariada.
 A
necessidade
crescente
de
suporte
respiratório pode explicar a predisposição para
DBP em bebês HC + ; o surfactante foi menos
eficaz nos RN com HC+F+(os mais graves)
 Dados do estudo sugerem que uma resposta
alterada ao surfactante exógeno possa
aumentar
a
necessidade
de
ventilação
mecânica.
Discussão
 A inativação e aumento da depuração do
surfactante, podem reduzir sua eficácia.
 Inativação pode resultar de vazamento de proteínas
séricas para o espaço alveolar, pela inibição da
proteína C-reativa e expressão alterada ou alteração
estrutural das proteínas do surfactante e fosfolipídios.
 Recrutamento de células inflamatórias pode causar
aumento da depuração de surfactante, como foi
demonstrado após a instilação de lipopolissacarídeo
em ratos.
Discussão
 Abordagens alternativas podem aumentar a
eficácia do surfactante em RN HC+:
 administração de maiores doses de surfactante;
 métodos de administração de surfactante em recémnascidos não intubados (evita-se assim a ventilação
mecânica, importante modulador do prognóstico ruim
pulmonar após a corioamnionite!)
 enriquecimento do surfactante com aditivos com
capacidade de reduzir a sua inativação (inibidores de
fator nuclear kB) mostrou melhor função do
surfactante nos pulmões expostos a corioamnionite
ABSTRACT
REFERENCES
Consultem também: comentário
sobre a análise estatística do estudo
:: Curva de Kaplan-Meier
Autor(es): Paulo R. Margotto


Observamos pela Curva de Kaplan-Meier apresentada, que com 12
horas após o uso da primeira dose do surfactante pulmonar
exógeno, não havia diferença entre os 3 grupos estudados
(corioamnionite fetal, corioamnionite sem envolvimento fetal e sem
corioamnionite) quanto ao tempo de extubação, o que não ocorreu
com 24, 36 e 48 horas de vida, em que se observa o
prolongamento do tempo de extubação com a gravidade da
corioamnionite, ou seja, aquela com envolvimento fetal (com 486
horas, aqueles com grave corioamnionite, 85% estavam intubados,
versus 60% daqueles aqueles com corioamnionite menos grave ou
ausência de corioamnionite) (p<0,047, determinado pela
estatística do logrank de Cox-Mantel-veja adiante).
Vejam então que esta análise de Kaplan-Meier permite avaliar
corretamente o ritmo em que os eventos vão ocorrendo nos
diferentes grupos em estudo.
Regressão de Cox

No presente estudo os autores também realizaram uma
análise de regressão de Cox para análise multivariada para
identificar se a idade gestacional poderia explicar a menor
chance de extubação após corioamnionite. A regressão de
Cox foi realizada com ajuste para a idade gestacional e
peso. Os autores evidenciaram assim, que os RN do grupo
corioamnionite com comprometimento fetal teve
significativamente menor probabilidade de extubação 48
horas após o uso da primeira dose surfactante exógeno
(hazard rate*-HR- de 0,12 com intervalo de confiança de
0,01-0,06 – p=0,46), demonstrando um efeito
independente da corioamnionite no prolongamento da
intubação destes RN com corioamnionite grave.
*a interpretação é semelhante a Odds Ratio da análise
multivariada
REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O
DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM
NASCIDO
Autor(es): Alan Jobe
DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL
DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS
Autor(es): Paulo R. Margotto
Contribuição da inflamação na lesão pulmonar
e desenvolvimento
Autor(es): Kallapur SG, Jobe AH. Apresentação:
Karine Cardoso Muniz, Jefferson G. Resende
Corioamnionite como fator de risco na
evolução de recém-nascidos prematuros –
revisão da literatura
Karinne
Cardoso
Muniz
OBRIGADO!
Doutorandas Valéria, Adriana, Kelle e Eveline e Dr. Paulo R. Margotto