Profilaxia com fluconazol na
prevenção da infecção fúngica
invasiva em recém-nascidos
pré-termos de alto risco
H Weitkamp et al
J Perinatol 2008,28:405-411
Apresentação:Danilo Santana Rodrigues
Epitácio Pereira Marques Neto
Marina Salomão
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Hospital Regional da Asa Sul/SES;DF
10/6/2008
Ddos Marina, Epitácio, Danilo e Dr. Paulo R. Margotto
INTRODUÇÃO
 Infecção
fúngica invasiva- associada à
significativa morbimortalidade em prétermos e baixo peso internados em UTI
neonatal
 Fungos são responsáveis por 12% do
primeiro episódio de sepse em criança
muito baixo peso – MBP - (<1500 g)->
metade causado por Candida albicans.
 Gênero Candida é o terceiro agente mais
comum
 Superado por Staphylococcus coagulase
negativa e Staphylococcus aureus
 Cerca
de 30% dos muito muito baixo peso – MMBP
- (<1000 g) recebem terapia antifúngica nas UTI
 Dos que apresentam hemocultura positiva para
Candida-> 1/3 dos MBP e ½ dos MMBP morrem
 Fatores de risco-> sistema imune imatura;
patologias gastrointestinais; uso de bloqueadores
H2, prolongado de cateter vascular central, de
nutrição parenteral, de cefalosporinas de 3ª
geração; necessidade de ventilação mecânica
 Candidemia-> contribui com aumento dos custos e
do tempo de internação
OBJETIVO
 Avaliar
a efetividade e a segurança do
uso profilático de fluconazol em prétermos de risco admitidos na UTI
daquele serviço
 HIPÓTESE: uso profilático de fluconazol
em pré-termos é efetivo e seguro
MÉTODOS
 Estudo
retrospectivo, não randomizado
 2 grupos
Caso: crianças abaixo de 26 semanas e/ou
abaixo de 750 gramas com acesso central,
com até 5 dias de vida (42 pacientes)
 Controle: criança que atendem aos critérios de
inclusão há um ano da adoção do protocolo (44
pacientes)

 Protocolo:
adotado em 2005
 Critério de exclusão: falência hepática
 Dose: 3 mg/kg, 2x/semana, até 6 semanas
 Acompanhamento laboratorial- prova de
função hepática e renal, hemograma
 Interrupção
da profilaxia
Retirada do acesso central
 Terapia antifúngica empírica > 48h
 ALT e AST acima de 250 UI
 Transferência para outra unidade ou morte

 Todos
os pacientes admitidos na Unidade entre
01/11/2005 e 31/10/2006 que atenderam aos
critérios de inclusão
 Variáveis- demográficas, necessidade de
tratamento antifúngico, uso de antimicrobianos,
dias de nutrição parenteral total (NPT),
acompanhamento laboratorial, cultura
microbiológica
 Estudo
aprovado pelo Vanderbilt
Institutional Review Board
 Utilizou-se um sistema de computador CPOE-> decisão, apoio e
recomendações baseadas na dosagem
do paciente, peso, idade gestacional e
indicação
ANÁLISE
 Diferença ESTATÍSTICA
entre os grupos em relação ao
peso de nascimento e idade gestacionalteste t estatísticas
 Número de dias de acesso central, dias
de ventilação mecânica, dias de
antibioticoterapia e NPT- probabilidade
estatística com teste da razão em um
modelo linear generalizado assumindo
uma distribuição binomial negativa
 Variáveis dicotômicas- sexo e
sobrevivência- teste estatístico x2
ANÁLISE ESTATÍSTICA
 Teste
exato de Fisher-> comparar as
taxas de infecções invasivas entre os
grupos de não-profilaxia e profilaxia
 A segurança das variáveis foram
investigadas através da utilização de
uma análise de variância
 Todas as análises foram realizadas
utilizando SAS versão 9,1.
RESULTADOS
 Não
há diferença estatística significativa
entre os grupos

OS RN do grupo não profilaxia receberam
significativamente mais antibióticos de terceira
geração
 Grupo
controle- 9 dos 44 (20%)
lactentes desenvolveram infecções
fúngicas invasivas (candidemia, infecção
urinária e / ou peritonite) e todas
durante as 6 primeiras semanas de vida
 Mortalidade
global no grupo controle20% (9 de 44)
 01 morte- atribuída diretamente à
infecção por Candida (11%, 1 de 9)
 + que o dobro dos lactentes no grupo
controle receberam terapia antifúngica
empírica - 11 de 44 (25%) em
comparação com o grupo caso - 5 de 42
(12%)
 Grupo
caso: tempo médio de profilaxia foi de
3,7 semanas, com um intervalo de 1-9
semanas.
 Nenhum bebê foi diagnosticado com infecção
fúngica invasiva dentro das primeiras 6
semanas de vida (culturas negativas)
 05 crianças (12%) receberam tratamento
empírico antifúngico dentro das primeiras 6
semanas de vida por um período máximo de
15 dias
 11 crianças morreram durante a internação taxa de mortalidade=26% (11 de 42)
 Nenhuma destas mortes foi associada a
fungemia
O
protocolo fui cumprido em 91 % do
grupo caso
 Alterações nos testes laboratoriais para
controlar os efeitos colaterais do
fluconazol coincindiu com a NPTaumento pequeno mas com significado
estatístico nas provas de função
hepática no grupo caso (162 contra
122)
DISCUSSÃO
 Vários
estudos com fluconazol sugerem
que a profilaxia para prematuros de alto
risco reduz significativamente a incidência
de infecção por Candida
 Nos órgãos sólidos doentes e em
transplante de medula óssea, a profilaxia
com fluconazol foi utilizada com sucesso
há anos para evitar a colonização e
infecção por espécies de Candidareduziu-se significativamente a
necessidade de tratamento empírico
 Implementação
de um protocolo para a
profilaxia de infecção fúngica permite
melhorar os cuidados, aumentando as
chances de evitar a morte precoce por
fungemia
 O protocolo é eficaz na prevenção da
fungemia, embora a mortalidade global
depois da alta hospitalar não foi afetada
LIMITAÇÕES DO ESTUDO
 Estudo
restrospectivo
 Mudanças na UTI ocorreram e podem ter
reduzido o risco de infecções fúngicas
sistêmicas como: lavagem mais criteriosa das
mãos, diminuição da utilização de antibiótico de
largo espectro, NPT, bloqueadores dos
receptores H2, corticosteróides, maior controle
glicêmico, utilização limitada de acesso central
 Múltiplas variáveis confusionais poderiam
explicar as diferentes taxas de infecção nos dois
 Não
foi observado aumento da
resistência com o uso de fluconazol
profilático
 Fluconazol tem um excelente perfil de
segurança nas crianças- não foram
observados os efeitos colaterais
CONCLUSÃO
O
protocolo adotado na profilaxia com
fluconazol na instituição era seguro e
eficaz em crianças menores que 26
semanas e com menos de 750 g
com até 5 dias de vida e que
necessitavam de acesso central
 Não foram observados efeitos adversos
 Tratamento profilático reduz a terapia
empírica com fluconazol
 Há a necessidade de maiores estudos
controlados sobre o tema discutido
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Ddo Epitácio
Ddo Epitácio
OBRIGADO
Que venha a
Editorial :
Por que prevenir infecção
invasiva por Candida?
(Why prevent invasive Candida
infections?)
DA Kaufman
Department of Pediatrics, University of Virginia Medical School
Journal of Perinatology 2008, 28: 385-388
Apresentação : Marina Salomão
Universidade Católica de Brasília
Coordenação : Dr . Paulo R. Margotto
Brasília
10/06/08
www.paulomargotto.cm.br
Introdução
Profilaxia com fluconazol em pré-termos de
alto-risco para prevenir infecções invasivas
por Candida (ICIs);
 Averiguou sua incidência de ICI e instituiu
uma profilaxia padrão para a ICI baseada na
idade gestacional e peso ao nascer;

•Diminuição significativa na ICI;
•Eliminação da mortalidade relacionada a Candida;
•Redução do uso empírico de antifúngicos .
Por que prevenir ICI?
Por que prevenir ICI?

30 000 prematuros <1000 gramas e / ou  27
semanas de gestação nascidos a cada ano nos
USA (National Vital Statistics , Center of Disease
Control and Prevention – CDC , 2004),
2000 a 3000 ICI
200 a 400 mortes relacionadas a cândida
900 a 1200 lactentes com prejuízo no desenvolvimento
neurocomportamental (NDI) associado a ICI
Por que prevenir ICI?
NDI ou morte ocorrem em 73% dos
bebês infectados < 1000 g ;
 NDI ocorreu em 57% dos sobreviventes
com ICI sanguínea ou LCR;
 Candidemia teve mais associada NDI
comparada a outros sítios de infecção.

Por que prevenir ICI?
Neurodevelopmental impairment and bloodstream infection in infants <1000 g 4
P  0,001
(significativo)
Por que prevenir ICI?



Em estudos de profilaxia, taxas de mortalidade
de crianças com ICI <1000 g variam de 26 a
66% do grupo controle ;
Existe uma diferença significativa entre
mortalidade de crianças <1000 g e os maiores;
Análise recente evidenciou:
-
Mortalidade
Mortalidade
Mortalidade
Mortalidade
com ICI em <1000g -26%
s/ candidíase <1000g -13%
com ICI em > 1000g - 2%
s/ candidíase em >1000g - 0,4%
Por que prevenir ICI?

Efeito da ICI sobre custo e tempo de
internação hospitalar (2 estudos recentes
caso – controle) :
Média de aumento de
custos hospitalares
Peso <1000 g
$ 39 045
Peso 1000g
$ 122 302
Duração
da
internação
adicional16
dias
Profilaxia
Profilaxia

Eficácia e a segurança da profilaxia com
fluconazol em prematuros : sem
quaisquer efeitos adversos significativos
ou aparecimento de resistências ;

2400 pacientes– 4 ensaios randomizados
controlados e cinco estudos
retrospectivos.
Profilaxia

Metanálise mostra que a profilaxia com
fluconazol reduziu o risco de
desenvolver ICI:


RN de alto risco <1000 g em 91% (OR
0,09; IC 95% - 0,04 a 0,24; P = 0.0004);
RN <1500 g em 85% (OR, 0,15; IC 95%0,08 a 0,26; P <0,0001).
Profilaxia

Metanálise mostra que a profilaxia com
fluconazol reduziu a mortalidade :
 Relacionada a cândida diminuiu 96% (OR,
0,04; IC 95%, 0,01 a 0,31; P =0.0055) ;
Healy et al. : Eliminação da mortalidade relacionada com
Candida,na sua UTIN quando profilaxia com fluconazol foi
orientada para RN<1000 g.
Uko et al relatam lucro de US $ 516 702 durante 18
meses na sua UTIN.
Resistência e Segurança
Resistência e Segurança
Estudos de profilaxia neonatal não
observaram mudança e nem
aparecimento de espécies resistentes
durante a profilaxia;
 Não houve aparecimento ou aumento
na incidência da colonização ou
infecção pela Candida glabrata ou

Candida krusei.
Resistência e Segurança

Profilaxia com fluconazol em altas doses (
6mg/kg) e freqüência pode estar
associado com o desenvolvimento de
resistência da C. parapsilosis;
FOCAR o uso da profilaxia com fluconazol somente
pacientes seletos da UTIN com alto risco e
primariamente para profilaxia e ter um diferente
antifúngico para o tratamento ou terapia
empírica.
Resistência e Segurança

Não demonstrou efeitos colaterais;



Estudo retrospectivo relatou colestase
transitória na profilaxia de pacientes com
fluconazol ;
Estudo retrospectivo demonstrou baixa
incidência de colestase;
Quatro ensaios randomizados controlados: não
houve diferença significativa de bilirrubina
direta ou enzimas hepáticas .
Outros fatores aumentaram a incidência de colestase?
Qual a incidência e gravidade da
ICI na sua UTIN?
Qual a incidência e gravidade da
ICI na sua UTIN?
Buscar focos – faltam estudos que falem além
de infecção sanguínea;
 Existem falhas na literatura quanto a
incidência;
 Este trabalho demonstra a importância de
examinar a incidência de ICI em cada UTIN:



Taxa de infecção sanguínea por Candida foi de
6,8% para RN<1000 g;
Taxa de todos os ICI foi de 10% para RN<1000
g.
Dados da UTIN em estudo
Qual a incidência e gravidade da
ICI na sua UTIN?
Numa análise maior de 132 UTIN , a taxa
média de infecção sanguínea por Candida
foi de 7,5% em RN<1000 g;
 Incidência de todos ICI seria
aproximadamente 4% superior quando
incluindo meningite e ITU ;
 Idade gestacional  relação linear maior
com ICI.

Qual a incidência e gravidade da
ICI na sua UTIN?
Quem deve receber a
profilaxia antifúngica?
Quem deve receber a profilaxia
antifúngica?
• Vários fatores devem ser levados em conta nesta
decisão, incluindo incidência, mortalidade e NDI
1)
2)
3)
Profilaxia deve ser instituída em todos os bebês
<1000 g e / ou  27semanas, enquanto eles
exigirem acesso intravenoso (central ou periférico)
com início no dia 1 até 6 semanas de vida;
Mesmo em uma UTIN com baixas taxas de ICI
(<2%), RN  26 semanas são susceptíveis de alto
risco e seriam beneficiados da profilaxia;
UTIN com taxas elevadas de RN de 1000 a 1500 g
pode fazer profilaxia nestes pacientes.
Dose e duração
Dose e duração
3mg/ kg intravenosa duas vezes por semana
até acesso IV (periférico ou central) não ser
mais necessário;
 Este estudo estendeu com segurança a
profilaxia além de 6 semanas continuando
até 9 semanas naquelas crianças que
exigiram o acesso IV mais prolongado;
 3 ou 6 mg/Kg têm igual eficácia - Manzoni et
al.

Dose e duração

Por que preferir 3 mg/kg ?
Concentrações da droga na pele, pulmão e
as mucosas são superiores aos níveis
plasmáticos;
 Doses mais elevadas podem levar a
desenvolvimento de resistência fúngica;
 Utilização das menores doses efetivas
(geralmente 50% da dose do tratamento) .

Dose e duração

Administração duas vezes por semana foi tão
eficaz na prevenção das infecções quanto
doses mais freqüentes - Kaufman et al.
3 mg/kg – 2 X por semana



Dias da semana específico ( terças e sextas – feiras , neste
estudo);
Horário específico;
Sistema computadorizado.
Conclusão
Conclusão
Instituir a profilaxia para ICI é importante ;
 Diminuição de 91% ICI em RN <1000 g que
receberam profilaxia com fluconazol;
 Profilaxia deve ser orientada para grupo de
recém-nascidos de alto risco (<1000 g ou 
27 semanas ), devido à elevada mortalidade
e NDI.

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Dda Marina
Obrigada!