IMPACTO DA PROFILAXIA COM FLUCONAZOL EM PRÉTERMOS: EFICÁCIA DE UMA ABORDAGEM ALTAMENTE
SELETIVA
(Impact of “targeted” fluconazole prophylaxis for preterm neonates: efficacy of a highly seletive
approach
Martin A, A Pappas, M Lulic-Botica, G Natarajan.
J Perinatol 2012;32:21-26
Apresentação: Gabriel Lima, André Guerra e Dyego Barbosa
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde )ESCS)/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 18 de fevereiro de 2012
Ddos Dyego, Gabriel e André
ESCS!

Infecções fúngicas invasivas são uma importante causa de morbidade e
mortalidade entre os RN de muito baixo peso

Mais de 30% dos RN de extremo baixo peso com candidemia morrem
antes da alta

73% morrem ou têm comprometimento neurológico entre 18-22 meses
(idade corrigida)

São mais propensos a terem escores <70 na Escala de Desenvolvimento
Infantil de Bayley, paralisia cerebral e maior probabilidade de serem
cegos ou surdos

Fatores de risco: Baixa idade gestacional, intubação orotraqueal,
Nutrição parenteral, enterocolite necrosante, cefalosporinas de 3ª e
cateteres centrais (UTIN - exposição prolongada -> 46% dos recémnascidos de muito baixo peso - RNMBP -têm um cateter percutâneo
central inserido em algum momento da internação)

Fluconazol profilático pode diminuir a colonização de fungos e
subsequente infecção fúngica invasiva em pré-termos.

A duração da profilaxia na maioria dos estudos é de 4-6 semanas, do
nascimento até 3 dias de vida.

O risco de candidíase invasiva persiste desde o nascimento até 3 meses,
com o maior risco relatado entre 11 e 20 dias de vida

OBS: A abordagem profilática por 4 a 6 semanas a todos bebês com
peso extremamente baixo ao nascer trata um grande número de crianças
por um período prolongado, alguns dos quais podem ser de baixo risco
para infecção.

O surgimento de resistência ao fluconazol em neonatos permanece
como um problema em potencial, embora seja extremamente raro,
(dose e menor duração em RN em comparação com estudos realizados
em adultos)

Ao longo de 10 anos, foi relatado em um estudo, uma
incidência de 1,1% de resistência ao fluconazol em
infecções sistêmicas fúngicas.

A profilaxia com fluconazol para todos os bebês de
extremo baixo peso na UTIN ainda não é rotina,
particularmente nos centros com baixas taxas de
candidíase.

Na tentativa de otimizar os benefícios, foi implementado,
no presente estudo, um regime intermitente de profilaxia
com fluconazol em crianças de alto risco com múltiplos
fatores de risco para candidíase invasiva.

Comparar a incidência e perfil de candidíase
invasiva antes e após a implementação da
profilaxia seletiva.

Comparar medidas hematológicas
laboratoriais e marcadores de função
hepática e disfunção renal entre RNMBP que
receberam profilaxia com fluconazol (PF) e
aqueles que não o fizeram, durante o período
de tempo.

PF-seletiva para RNMBP com múltiplos
fatores de risco irá reduzir a incidência de
infecções fúngicas invasivas, além de
minimizar a exposição ao medicamento.

Foi desenvolvido um protocolo de profilaxia com
Fluconazol , devido aos altos índices de candidíase no na
UTI Neonatal estudada (15,3%)

O protocolo baseou-se em uma revisão baseada em
evidências da literatura, e fatores de risco abordados
considerados importantes para a UTI estudada.
Trata-se de um estudo observacional;coorte pré-controle

(janeiro de 2005 a maio de 2006) e coorte pós-estudo
(junho de 2006 a dezembro de 2007).

A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 17 (SPSS,
Chicago, IL).

As estatísticas descritivas incluíram o número (%), média
(Sd) para variáveis contínuas com distribuição normal e mediana
(Intervalo), conforme apropriado.

O grupo de RNMBP admitidos no período de controle foi comparado
com o grupo admitido no o período de Fluconazol profilático seletivo,
utilizando
o
teste
exato
de
Fisher
bicaudal
e
o t-test para proporções e variáveis contínuas e o teste quiquadrado
para variáveis categóricas.

A análise de regressão bivariada, incorporando Hosmer-Lemeshow
de ajuste de teste, foi utilizado para determinar a associação entre
variáveis clínicas, incluindo o período de FP com infecção e / ou
meningite por Candida.

A análise de regressão foi também utilizada para determinar a
associação, se alguma, entre as várias anormalidades laboratoriais
(elevação da bilirrubina direta, ou insuficiência hepática renal e
trombocitopenia), com variáveis clínicas, incluindo a administração
de fluconazol.

P-valor <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

A estratégia de uso do fluconazol foi
modificada da literatura existente e
implementada, como uma forma de medir a
qualidade do uso. Portanto, o protocolo não
foi registrado como um ensaio clínico.

Fluconazol profilático foi administrado a crianças
selecionadas (isto é, com o peso de nascimento <1500 g,
e inferior a 6 semanas de idade), que receberam
antibióticos de amplo espectro por mais de dois dias
consecutivos e, tiveram pelo menos um dos seguintes
fatores de risco adicionais:



Um cateter venoso central;
Intubação traqueal;
Necessidade de nutrição parenteral ou enterocolite
definida (estágio >=2 de Bell)

Fluconazol profiático foi administrado
concomitantemente com antibióticos de
amplo espectro.

Também foi iniciado Fluconazol Profilático,
quando houve decisão de administrar
antibióticos de largo espectro por mais de 48
h, sendo
interrompido quando os
antibacterianos foram descontinuados.

RECÉM-NASCIDOS
Foram excluídas da profilaxia se tivessem disfunção
hepática grave, definida pela:



hepatomegalia,
hiperbilirrubinemia conjugada grave(bilirrubina direta> 5 mg/dl)
transaminases (ambos TGO/TGP) > l 150 UI sobre o mais recente
conjunto de laboratórios.

Uma dose de 3mg/kg foi infundido em intervalos que variam
de 24 h a 72h, com base na data da última menstruação e pósconcepção,
de
acordo
com
o
Neofax
(2008).

O Serviço também segue um protocolo padrão de
tratamento para a candidíase invasiva (através de
culturas
de
sangue
ou
líquido cefalorraquidiano), como recomendado pela
Sociedade Americana de Infectologia:

Complexo lípidico Anfotericina B (5 a 7,5 mg/kg 1 vez por
dia) é uma terapia de primeira linha;
Fluconazol (10 mg/kg/dia) e Micafungina (10 mg/kg/dia)
são seqüencialmente adicionados se as culturas
continuarem positivas, apesar 48 a 72 horas de
terapia.

Após o diagnóstico de sepse por fungo, diariamente
são realizadas hemoculturas, sendo que deve-se
obter pelo menos 3 culturas negativas.
 Outros locais de coleta de cultura incluem; líquor,
cateteres centrais, urina tubo endotraqueal nos
ventilados
 São Realizados: ultrassom renal, ecocardiograma,
exame oftalmológico (repetido semanalmente se
infecção persiste)


Durante 3 anos de estudo, praticamente não houve
mudança no controle de infecção na unidade

Ampicilina e gentamicina têm sido consistentemente utilizados,
como antibióticos empíricos iniciais para suspeita de início precoce de
sepse. Enquanto que uma combinação de vancomicina e uma
cefalosporina de terceira geração (cefotaxima) ou quarta ( cefepime)
são as opções terapêuticas em caso de suspeita de sepse tardia.

Há orientação para uso limitado de antibióticos empíricos, e a escolha
do antibiótico é discutida periodicamente.

Todas as crianças com resistência a meticilina e com infecção
estafilocócica de um sítio estéril (sangue ou fluido espinhal), ou olho,
endotraqueal ou fluido da ferida são colocados em isolamento de
contato.

A Tabela 1 compara os dados demográficos,
características clínicas e os resultados dos dois
grupos (controle e profilaxia).

As durações da administração de nutrição
parenteral total e cateter central nas primeiras 6
semanas foram maiores no período de PF,
enquanto o uso de surfactante foi
significativamente inferior.

Houve um aumento significativo na taxa de
enterocolite necrosante (ECN).

A taxa de candidíase invasiva diminuiu de 15,3% (35 de 294) no período controle
para 6,2% (18 de 294) no período de PF (P = 0,001).

Como mostrado na Tabela 1, o número de infecções por C. albicans diminuiu
durante o período de tempo com profilaxia (24 a 10), enquanto que o número de
infecções por C. parapsilosis permaneceu o mesmo (6 a 7).

Houve um declínio significativo (P = 0,002) em infecções do trato urinário
(controle 10 (4,3%) casos contra 1 (0,3%) caso no período de profilaxia.

Dos lactentes do grupo controle com infecção do trato urinário, 7 tiveram,
concomitantemente, outro tipo de infecção sistêmica.

A duração média do cateter central foi significativamente maior entre as
crianças com candidíase invasiva durante o período de PF (28,6 (10,1) vs 22,8 (9,1)
dias).

No período com fluconazol, uma maior proporção de recém-nascidos receberam
três medicamentos antifúngicos, anfotericina, fluconazol e uma equinocandina

Na análise de regressão bivariada, usando o período
de tempo, peso ao nascer, duração da nutrição
parenteral total, duração do cateter central, ECN e
duração do antibiótico como variáveis, o menor peso
ao nascer (odds ratio –OR- 1,003, intervalo de
confiança de 95% (CI) 1,001-1,005) foi
independentemente associado com candidíase

A menor duração da nutrição parenteral total (OR
0,87; 95% CI 0.83 a 0,92) e receber a profilaxia (OR
0,19, IC 95% 0,09-0,4) foram protetores.

Foram comparadas
crianças com candidíase
invasiva que preencheram os
critérios para fluconazol e
aqueles que não o fizeram
(Tabela 2) e, como esperado,
ECN, duração de antibióticos e
de cefalosporinas foram
significativamente menores
naqueles que não preencheram
os critérios.
Além disso, a idade no
diagnóstico de candidíase
invasiva foi significativamente
menor entre crianças que não
atenderam aos critérios.


No período de controle, 65 crianças (28,3%) preencheram os
critérios para a PF

Durante o período de fluconazol, 119 (40,5%) satisfizeram os
critérios para receber PF

Apenas 89 dessas crianças realmente receberam profilaxia (taxa
de adesão de 75%)

Mediana do número de doses de fluconazol - 4 (1 a 24)

Duração da profilaxia - 7 (1 a 38) dias.

A idade mediana do início da profilaxia foi de 10 (1 a 42) dias.

A Tabela 3 fornece detalhes da PF em cada idade gestacional e categoria
de peso ao nascer.

No período de fluconazol, os valores de laboratório, se disponíveis,
foram registradas a cada semana - 83 (93,2%) crianças que
receberam profilaxia e em 191 (93,1%) controle

Foram realizadas análises de regressão, utilizando-se idade
gestacional, administração de fluconazol, duração de antibióticos,
infecção bacteriana, a duração da linha central, a duração do
nutrição parenteral e ECN como COVARIÁVEIS, para marcadores
laboratoriais de colestase (BD > 5mg/dl), insuficiência hepática
(TGO ou TGP > 150 U/L), insuficiência renal (CR sérica > 1mg/dl) e
trombocitopenia (plaquetas <100 000/mm³).

A administração de Fluconazol não foi significativamente
associada com qualquer efeito adverso nos exames laboratoriais.
A bilirrubina direta elevada foi observada nas 6 primeiras
semanas em 22 lactentes:
- Covariáveis significativas foram:
idade gestacional (OR 1,44; IC 95% 1,06-1,96, P<0,02) e
menor duração de antibióticos (OR 0,91, IC 95% 0,85-0,97,
P < 0,006)


O risco de insuficiência hepática (n = 22) tendeu a ser
menor que naqueles sem ECN definida (OR 0,26, IC 95%
0,06-1,08, P<0,06).

Alteração renal (n = 83) e trombocitopenia (n = 120) foram
significativamente associadas com menor idade
gestacional (OR 2,05, IC 95% 1,62-2,6, P<0,0001 e OR 1,16,
IC 95% 1,04-1,29,P<0,006).
Usando critérios altamente seletivos e um regime de
profilaxia com fluconazol (FP), foi demonstrado uma
redução significativa da incidência de candidíase
invasiva
 Todos RN de muito baixo peso foram acompanhados
por 6 meses
 Critérios de inclusão:

 Antibioticoterapia de largo espectro
 Pelo menos um fator de risco adicional
 A profilaxia foi realizada, apenas, durante a terapia
antimicrobiana
 Todos os RN estavam recebendo nutrição parenteral no
início da profilaxia
DISCUSSÃO
A redução da candidíase invasiva com a FP já foi demonstrada
em vários ensaios clínicos randomizados e estudos de caso
controle
 Um número limitado de estudos demonstrou sucesso da
profilaxia em grupos de alto risco
 Uko et al mostraram a eficácia da profilaxia , durante pequenos
períodos de antibioticoterapia, na redução de candidíase
sistêmica

 O OR de infecções fúngicas invasivas foi similar para o uso de
fluconazol por 4 ou 6 semanas, com um menor número de doses por
criança (média de 6)
 51 % de todos prematuros de muito baixo peso receberam a profilaxia

Weitkamp et al realizaram FP para 42 RNPT (<750g ou
<26semanas com acesso venoso central) por 6 semanas e,
também, demonstraram redução do número de infecções
fúngicas invasivas



No presente estudo, a idade gestacional média e
o peso médio ao nascer foram, respectivamente,
26 semanas e 786 gramas
Um peso de corte < 750g, portanto, excluiria
muitos recém-nascidos (RN) de risco que
poderiam se beneficiar com a profilaxia
Usando o protocolo para RN com fator de risco
adicional e antibioticoterapia de amplo
espectro, a FP alterou sua elegibilidade de 28
para 40% dos RN de muito baixo peso
Entretanto, cerca de 30% dos RN com candidíase
invasiva, não atingiram os critérios para a FP nos
dois grupos
 Mesmo com o menor tempo de antibioticoterapia e
menor número de enterocolite necrosante (NEC),
esses RN apresentaram candidíase invasiva mais
precoce
 Esses achados levaram à especulação de uma
origem pré-natal ou intraparto para a infecção
fúngica invasiva em alguns recém-nascidos prétermos (RNPT).
 Assim, uma estratégia de FP mais precoce, por 2-3
semanas, seguida de profilaxias específicas
dependendo da existência de fatores de risco, seria
necessária nesse tipo de casos.’

Foi significativo o aumento de ECN durante a FP
comparado ao grupo controle
 Numa análise detalhada, a enterocolite necrosante
antecedeu a profilaxia, que foi iniciada durante a
antibioticoterapia de largo espectro para tratar a ECN
 Embora o aumento seja estatisticamente significativo, a
taxa de ECN está, ainda, dentro do valor esperado (4-10%)
para RNPT com peso ao nascer <1500g no NICHD Neonatal
Research Network Centers
 Como a maioria dos estudos sobre profilaxia, o estudo foi
incapaz de demonstrar uma diferença significativa na
redução da taxa de mortalidade total com a
implementação da profilaxia específica com o fluconazol








Estudos mostram associação entre a FP e o aumento da incidência de
colestase e elevação transitória das enzimas hepáticas e do nível de
bilirrubinas
Healy et al. descreveram um maior número de candidíase invasiva em
pacientes mais velhos e maduros após a implementação da profilaxia para
RN de extremo baixo peso
Na avaliação dos resultados laboratoriais das 6 semanas iniciais, a FP não
apresentou associação independente com o aumento da icterícia, enzimas
hepáticas, trombocitopenia ou creatinina sérica
A bilirrubina direta média foi de 5mg/dl e o valor médio das plaquetas foi
de 100.000/mm³
O número de RN com aumento da bilirrubina direta ou enzimas hepáticas
foi pequeno (22 de 274)
A idade gestacional dos RN que desenvolveram candidíase invasiva e a
idade de início da infecção foram semelhantes nos dois grupos
Apesar da proporção de infecção por C. parapsilosis ter aumentado
durante o uso de fluconazol, infecções por outras espécies resistentes ao
fluconazol como o C. glabrata e C. krusei diminuíram

Limitações do estudo reconhecidos pelos autores
 A maior delas é o controle histórico, que provavelmente
superestimou o efeito do tamanho da amostra estudada
 Apenas 75% dos RN que apresentaram os critérios de inclusão
receberam a FP
 Esse valor é menor do que os autores esperavam, e destaca-se a
importância do treinamento regular dos médicos ou um sistema
informatizado eficiente para a implementação de protocolos
complexos
 O trabalho, de forma similar a outros estudos com FP, apresentou
altas taxas (15%) de hemoculturas positivas para Candida e/ou
meningites no grupo controle





Taxas de candidíase invasiva em 2 ensaios clínicos
randomizados e um estudo retrospectivo foram de 13.2-20%
Uma incidência menor de 7% de candidíase sistêmica foi
apresentada pelo NICHD Neonatal Research Network center
para RNPT com idade ao nascer menor < 1000g.
De acordo com o Nacional Mycoses Study Group, 3.1% dos
RN de muito baixo peso (<1500g), apresentam infecção
sistêmica por Candida, enquanto uma taxa de 1% foi
registrada no Reino Unido prospective surveillance study
A extrapolação destes resultados para Centros com
baixas taxas de candidíase ainda precisa ser determinada
No entanto, para estes Centros com baixas taxas, o uso
intermitente de poucas doses de fluconazol para somente
1/3 dos RN de muito baixo peso ao nascer poderia ser mais
atrativo

Concluindo:
 O trabalho avaliou uma abordagem profilática com fluconazol,
em poucas doses, para um grupo específico de RN, com muito
baixo peso ao nascer, de alto risco
 Apesar de limitados por um modelo de controle histórico,
obteve-se uma redução significativa da candidíase invasiva
com uma menor exposição à droga
 Não foi demonstrado aumento dos efeitos adversos, e as
manifestações da candidíase invasiva, a distribuição das
espécies de fungos, a idade e população afetadas mantiveramse , relativamente, inalteradas
 Futuras investigações com estratificações de risco
individualizadas e avaliações a longo prazo dos efeitos da
profilaxia com fluconazol no desenvolvimento neurológico são
necessários
Objective:
The objective of this study was to evaluate the efficacy of targeted intermittent
fluconazole prophylaxis (FP) to high-risk preterm (PT) infants.
Study Design:

Observational pre–post cohort study (n=524). Targeted FP (3 mg kg−1) was
administered to PT infants (birth weights <1500 g and <6 weeks of age) who
received broad-spectrum antibiotics for more than 2 days and had at least one
additional risk factor for invasive candidiasis during the antibiotic administration
period.
Result:

Invasive candidiasis decreased significantly from 15.3 to 6.2% during the FP
period. Duration of parenteral nutrition (15.5 vs 19.2 days), central line (12.7 vs
15.8 days) and necrotizing enterocolitis rates (7 vs 9.5%) were significantly higher
in the FP period. FP was administered to 89 (31.3%) infants; the median (range)
number of doses was four (1 to 24) and duration was 7 (1 to 38) days.Conclusion:

In the current study, targeted intermittent FP to a selected population of PT
infants was efficacious in reducing the rate of invasive candidiasis, compared
with historical controls.
 Keywords:
Fluconazole; candidiasis; preterm; prophylaxis
Sob outro olhar.....

Portanto: com o uso de dose profilática intermitente
de fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu
a candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante o
período da profilaxia. No entanto, a duração da
nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de
enterocolite necrosante foram significativamente
maiores no período da profilaxia, além de não
ocorrer diminuição na mortalidade ,sem diferença
no tempo de internação e maior necessidade de 3
antifúngicos no grupo do fluconazol profilático





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Choonara I, Bonati M, Jacqz-Aigrain E.
Eur J Pediatr. 2011 Sep 14. [publicação
online)]
Artigo Integral!
(em 17/2/2012)

O levantamento europeu realizado por Kaguelidou
et al em 28 países sobre a prática do uso da
profilaxia antifúngica entre UTI Neonatais níveis II e
III mostrou que esta prática ocorre em 55% dos
neonatologistas que responderam ao questionário,
sendo o fluconazol o agente mais usado (92%).
Todos responderam que são necessários mais
ensaios para o estabelecimento da eficácia desta
profilaxia. Os autores observaram variação no
esquema de dose, na frequência de administração e
na duração da profilaxia e inclusive na via
(endovenoso ou oral)
O que está faltando na literatura médica para maior
aderência a esta prática?
O uso do fluconazol profilático é baseado em ensaios controlados randomizados
(alto nível de evidência) que envolveram 656 neonatos. Metanálise destes
ensaios demonstraram que o uso profilático do fluconazol reduz a incidência de
candidíase invasiva nos RNMBP em comparação com os controles, com número
necessário para tratar de 11 (ou seja, você precisa tratar 11 RN para evitar uma
candidíase invasiva).
Então,porque os neonatologistas julgam estes dados ainda insuficientes? O
que está faltando?
-primeiro, não foi demonstrada diminuição significativa na mortalidade
-não foram publicados dados prognósticos a longo prazo, como sobrevivência livre
de desabilidade
-os ensaios controlados e randomizados não tiveram poder para realizar análise de
subgrupos e o papel da colonização na progressão da doença
-falta segurança dos dados farmacocinéticos do fluconazol para RN <750g
Estes fatos podem explicar parcialmente porque as Sociedades Pediátricas
não emitiram recomendações sobre a profilaxia antifúngica em um subgrupo
seletivo alvo de recém-nascidos



O que alegaram os neonatologistas que não
usam?
-baixa incidência de candidíase na Unidade
-risco de aumento de resistência
ausência de recomendações específicas das
Sociedades Pediátricas
Protocolo empírico para o tratamento de infecção por Candida em
recém-nascidos de alto risco
Autor(es): Procianoy RS, Enéas MV, Silveira RC. Realizado por Paulo R.
Margotto
RN selecionados:
1-peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito
doente
2-+sinais clínicos de infecção e ou neutropenia
3-uso de antibióticos de amplo espectro
(vancomicina e ou cefalosporina de
terceira geração) por 7 dias ou mais em associação
com um dos seguintes fatores: nutrição
parenteral ventilação mecânica, uso de
corticosteróide pós-natal, uso de bloqueadores
H2 ou candidíase mucocutânea.



Resultados:

Houve uma diferença significativa entre os
2 períodos quanto ao número de pacientes
com hemocultura e/ou cultura do LCR
para Candida sp: no período 1, 18(1,1%);
no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve
uma diferença significativa entre os 2
períodos quanto à mortalidade: 11 RN
(61%) morreram devido à infecção por
Candida no período 1 (sete com C. albicans,
2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e
nenhum no período 2 (p=0,016).
Temos adotado o TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE EM RECÉM-NACIDOS SELETIVOS
 O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo
da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica pode
modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto,
o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina
B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está
indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al:
 Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente
 Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia
 Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina
de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores:
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


nutrição parenteral
ventilação mecânica
uso de corticosteróide pós natal,
uso de bloqueadores H2
candidíase mucocutânea.
Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e
líquor.
Para o tratamento de candidíase em recém-nascidos em situações em que a toxicidade ou
resistência impedem o uso de anfotericina B ou fluconazol, usamos equinocandina, como
recomendado pela Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (2009)
Consultem:
Infecções fúngicas
Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de
Cássia Gonçalves Moreira
Profilaxia da infecção fúngica no recémnascido pré-termo: progresso ou risco
Autor(es): Shahnaz Duara (EUA). Realizado
por Paulo R. Margotto
Profilaxia com fluconazol nos recémnascidos de extremo baixo peso:
associação com colestase
Autor(es): Aghai ZH, Muddukuru M et al.
Resumido por Paulo R. Margotto
OBRIGADO!
Ddo André, Ddo Gabriel, Dr.Paulo R. Margotto, Ddo Dyego e Dr. Bruno Vaz
ESCS!