CITOGENÉTICA CLÍNICA
CROMOSSOMOPATIAS DOS
AUTOSSOMOS E DOS
CROMOSSOMOS SEXUAIS
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
Genética Humana
DOENÇAS CROMOSSÔMICAS
Alteração cromossômica:
numérica ou estrutural
•
> 100 síndromes
•
1% nativivos
•
1:160 neonatos
•
50% dos abortos espontâneos
Exemplo mais conhecido: Síndrome de Down
ALTERAÇÕES NUMÉRICAS
 ou  no número de cromossomos
Tipos:
Euploidias
perda ou adição do lote haplóide
-Triploidia (69,XXX)
-Tetraploidia (92,XXXX)
freqüentes em abortos espontâneos
Aneuploidias
perda ou adição de um ou + cromossomos
EUPLOIDIAS
Triploidia (69,XXX): apenas 1/10.000 zigotos triplóides
nascem vivos, os que sobrevivem há suspeita de mosaicismo
Tetraploidia (92,XXXX): incompatível com a vida
recém-nascidos vivos são mosaicos triplóide/tetraplóides
Freqüentes em abortos espontâneos
TRIPLOIDIA
http://www.assis.unesp.br/~egalhard/Numericas.htm
ORIGEM DAS EUPLOIDIAS
Triploidia:
Diginia (erro materno)
•óvulo 2n (erro na meiose I e II) + gameta n
•fusão de ovócito e corpúsculo polar + gameta n
Diandria (erro paterno)
•óvulo n + dois gametas n (dispermia)
•óvulo n + gameta 2n
Tetraploidia erro na 1a. divisão mitótica no embrião
(endorreduplicação)
MIXOPLOIDIA
MOSAICO E QUIMERA
ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS E ABORTOS
ESPONTÂNEOS
Incidência de abortos espontâneos: 15%
a
das gestações antes da 22 . semana
Incidência de aberrações
cromossômicas: 50% dos abortos entre
8a. e 15a. semanas
apenas 5% dos abortos ocorrem durante
as últimas semanas de gestação
ABORTOS: causas
imunológicas;
anomalias uterinas;
defeitos na fase luteal;
diabetes;
hipertireoidismo;
anomalias cromossômicas
DISTRIBUIÇÃO DOS TIPOS DE ANOMALIAS
CROMOSSÔMICAS EM ABORTOS
Difere daquelas dos recém-nascidos
Exemplos:
1. monossomias X: 25% (presentes em recémnascidos e abortos)
2. trissomia 16: 32% (observada apenas em aborto)
3. outras trissomias: 21= 12% (60% são abortados)
15= 10%
22= 9,7%
4. 12,5% são poliplóides:
 triplóides: a maioria (17%),
 tetraplóides:
ABORTO: 47,XX, +16
DIPLOIDIA UNIPARENTAL
-Todos os cromossomos são derivados de apenas um genitor
1-Mola Hidantiforme:
 consiste num concepto anormal com constituição cromossômica 46,XX,
todos cromossomos de origem paterna (homozigosidade para todos os
loci)
 origem: degeneração do pró-núcleo feminino do ovo fertilizado
e subsequente duplicação do DNA do pró-núcleo masculino.
 não há o desenvolvimento do embrião, apenas das membranas e placenta
 Frequência: Ocidente= 1/2000
Oriente (Taiwan)= 1/200
 Mola parcial: são triplóides (2/3 dos casos: conjunto extra origem
paterna
2-Teratoma Ovariano:
 consiste numa massa desorganizada de tecido embrionário com dois
genomas maternos (46,XX), mas sem qualquer das membranas extraembrionárias e placenta.
DISSOMIA UNIPARENTAL: ambos os homólogos derivados do
mesmo genitor
ANOMALIAS ESTRUTURAIS
BALANCEADAS
INVERSÃO
INSERÇÃO
TRANSLOCAÇÃO RECÍPROCA
TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA
Crossing na alça de pareamento em inversões paracêntrica e pericêntrica
Inversão paracêntrica
Inversão pericêntrica
Translocação Recíproca Balanceada
Translocação Robertsoniana
ANEUPLOIDIAS
Autossômicas
47, XX ou XY, + 21 (S. Down)
47, XX ou XY, + 18 (S. Edwards)
47, XX ou XY, + 13 (S. Patau)
Dos cromossomos sexuais
45, X (S. Turner)
47, XXY (S. Klinefelter)
47, XXX (triplo X)
47, XYY (duplo Y)
Tipos
Freqüência
Aberrações cromossômicas numéricas
Autossomos
47,+21
1:800
47,+18
1:7500
47,+13
1:227000
Cromossomos sexuais
47,XYY
1:1000 RN do sexo masculinos
47,XXY
1:1000 RN do sexo masculinos
45,X
1:4000 RN do sexo feminino
47,XXX
1:900
Aberrações cromossômicas estruturais
Rearranjos balanceados Robertsonianos
1:1100
Outros rearranjos balanceados
1:885
RN do sexo feminino
Não-disjunção meiótica
ANEUPLOIDIAS MÚLTIPLAS
48,XXY, +21
48,XXX, +21
46,x,+21
48,XXY,+18
48,XYY,+18
Hiopoulos et al. (2004): 1º. Caso de
gêmeos 48,XXY,+21 (óbito)
TRISSOMIA DO 21 - Síndrome de Down
Incidência: 1/ 800
Características:hipotonia
RM
occipital plano
pescoço curto
ponte nasal baixa
prega epicântica
inclinação mongolóide dos olhos
orelhas pequenas e malformadas
língua protrusa
prega palmar transversa única
clinodactilia
defeitos cardíacos
Síndrome de Down
diferentes etnias:
indígenas, caucasóides,
orientais e mulatos
Incidência  de SD na progênie de mães com idade avançada
Idade materna (anos)
Risco de SD em RN
15-19
1/1250
20-24
1/1400
25-29
1/1100
30
1/900
35
1/350
40
1/100
45 ou +
1/25
SÍNDROME DE DOWN
Trissomia simples - 95%
não disjunção meiose materna
meiose I  75%
meiose II  25%
meiose paterna II  5%
SÍNDROME DE DOWN
Translocação robertsoniana  4-5%
46,XX ou XY,der(14;21)(q10;q10)
46,XX ou XY,der(21;21)(q10;q10)
SÍNDROME DE DOWN
Translocação 21q21q  1,6%
Risco de afetados em
portadores normais - 100%
Mosaico (46, XX ou XY/47,XX ou XY,+21)  1-3%
expressão clínica geralmente mais branda
SÍNDROME DE DOWN
Trissomia parcial do 21
“região crítica” - 21q22
•
gene DYRK – retardo
mental
•
gene APP (proteína
precursora beta amilóide)
•
demência do tipo
Alzheimer
- CRB1 – neurodegenerações
- CSTB – doenças neurodegenerativas
- S100B – desenv. e maturação sistema nervoso
- DYRK1A2 – prolif. céls. neurais, neurogênese, dif. neural
-APP – D. Alzheimer (placas senis)
- SOD – proteção contra deriv. oxigênio: envelhecimento
- SIM2 – patogênese de RM
- BHLB1 – deficiência de aprendizagem
- DSCAM – candidato para cardiopatias
- SH3BGR – doenças cardíacas congênitas
- TIAM – desenvolvimento de leucemias
- AML1 – hematopoiese normal (LLA e LMA infantil)
REGIÃO CRÍTICA PARA SÍNDROME DE DOWN
TRISSOMIA DO 18
(S. Edwards)
Incidência : 1/7500
Características:
hipertonia
RM
occipital proeminente
orelhas de implantação baixa
e malformadas
micrognatia
punhos cerrados
esterno curto
malformações cardíacas
47, XX ou XY, +18  95%
mosaicismo
trissomia 18q
SÍNDROME DE
EDWARDS
TRISSOMIA DO 13
(S. Patau)
Incidência: 1/22.700
Características:
malformações SNC
RM
hipertonia
microcefalia
microftalmia
orelhas malformadas
fendas labial e palatina
defeitos cardíacos e urogenitais
80% - 47, XX ou XY, +13
trissomia 13q
SÍNDROME DE PATAU
SÍNDROME DO CRI-DU-CHAT (5p-)
(S. DO MIADO DO GATO)
Incidência: 1/50.000
RM + Malformações Congênitas
SÍNDROME CRI-DU-CHAT (5p-)
Outras síndromes com deleção cromossômica:
Síndromes do 4p-, 18q- e 13q-
4p18q-
13q-
SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO
Síndrome
Deleção cromossômica
Prader-Willi
15q11-13
Angelman
15q11-13
Langer-Giedion
8q24.11-q24.13
Miller-Dieker
17p13.3
Anomalia velo-cárdiofacial de DiGeorge
22q11
Smith-Manegis
17p11.2
Williams
7q11.23
*WAGR
11p13
Rubinstein-Taybi
16p13.3
Retinoblastoma
13q14
(*)Tumor de Wilms, Aniridia, Anomalias Genitourinárias, RM
SÍNDROMES DE MICRODELEÇÃO
600Kb: alelos selvagens
460Kb: deleção de NF2  afetado
Deleção do 22:
FISH: centrômeros 14 e 22
gene NF2: 22q
SÍNDROMES DOS
CROMOSSOMOS SEXUAIS
Aneuploidias dos cromossomos X e Y:
1:400-500 nascimentos
Fenótipos menos graves
Indicação clínica para cariótipo:
Atraso do início da puberdade
 Amenorréia
 Infertilidade
 Genitália ambigua

SÍNDROME DE TURNER (45,X)
Incidência: 1/2500 sexo feminino
Características:
baixa estatura
disgenesia gonadal
pescoço alado
implantação baixa dos cabelos
tórax largo
mamilos espaçados
cúbito valgo
defeitos renais e cardíacos
SÍNDROME DE TURNER
CARIÓTIPO:
45,X :
40-60%
mosaicos 45,X/46,XX:
15%
46,X,i(Xq):
10%
mosaicos 45,X/46,X,i(Xq):
8%
deleções 46,XXq- ou 46,XXp- 6%
outros mosaicos 45,X/?
8%
Deleção do gene SHOX (Xp e Yp) = baixa estatura
OUTRAS ALTERAÇÕES
5-10%: apresentam linhagem celular com
cromossomo Y → gonadoblastoma → risco de
malignização
Análise de DNA: sondas do Y em pacientes com
ST
Cariótipo provável: 45,X/46,XY (comprovado por
FISH ou PCR em diferentes tecidos: sangue,
pele e músculo)
TRIPLO X (47, XXX)
Incidência: 1/1000
Características:
estatura 
RM
esterilidade
irregularidade menstrual
Formas variantes: 48, XXXX e 49,XXXXX
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)
Incidência: 1/1000
Características:
estatura 
membros longos
pênis e testículos pequenos
esterilidade
ginecomastia
mosaicismo (15%) = 46,XY/47,XXY
Formas variantes:
48, XXYY
48, XXXY
49, XXXXY
SÍNDROME DO DUPLO Y (47,XYY)
Incidência: 1/1000
Características:
estatura 
problemas de comportamento
inteligência normal