Secretaria de Estado de Saúde do Governo do Distrito Federal
Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)
Programa de Residência Médica em Pediatria
Hiperplasia Adrenal Congênita
Revisão de Literatura
Hannah Peixoto Schechtman
Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residência Médica da
Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, como requisito parcial para
obtenção do título de especialista em Pediatria sob orientação da preceptora
Dra. Mariangela Sampaio (Endocrinologista Pediátrica).
Brasília, DF
2007
OBJETIVOS

Geral:
Atualizar o conceito de hiperplasia adrenal
congênita (HAC), enfatizando as formas clássica
e não-clássica da HAC por deficiência da 21hidroxilase.

Específico:
Apresentar a fisiopatologia, genética molecular,
manifestações clínicas, meios diagnósticos e
manejo terapêutico das diferentes formas de
HAC.
MÉTODOS

Revisão
bibliográfica
da
literatura
nacional e internacional, abrangendo
artigos originais, consensos, metanálises
e artigos de revisão publicados nos
últimos dez anos (de 1997 a 2007).

Termos/descritores:
“Hiperplasia
adrenal
congênita”
“hiperplasia supra-renal congênita”.
e
MÉTODOS

Pesquisa realizada nos meses de junho e julho
de 2007, nos seguintes sites:
-BIREME/OPAS/OMS - centro latino-americano e
do caribe de informação em ciências da saúde
(http://www.bireme.br)
-PUBMED (http://www.ncbi.nlm.nih.gov)
-PROQUEST (http://proquest.com.pqdweb)
-MD CONSULT (http://mdconsult.com)
-BIBLIOTECA COCHRANE
(www.thecochranelibrary.com)
MÉTODOS

Nas seguintes bases de dados:
- SciELO - Scientific Electronic Library Online
- LILACS – literatura latino-americana e do
caribe em ciências da saúde
- MEDLINE - literatura internacional em ciências
da saúde
- ADOLEC - saúde na adolescência
- PROQUEST (http://proquest.com.pqdweb)
- MD CONSULT (http://mdconsult.com)
MÉTODOS

Critérios de seleção:
Relevância, atualidade, publicação em revistas
tradicionais, tendo
prioridade: metanálises,
consensos e artigos de revisão, ensaios clínicos
randomizados e ensaios não-randomizados e
por fim relatos de casos.

Critérios de exclusão:
Artigos com metodologia inadequada ou que
não abrangiam a área de interesse.
INTRODUÇÃO - HAC



É um erro inato do
metabolismo,
Herança autossômica
recessiva,
Atividade ausente ou
 de uma das
enzimas envolvidas
na esteroidogênese.
 ACTH

CORTISOL
 PRECURSORES
DA ENZIMA
BLOQUEADA


 ACTH


ESTEROIDOGÊNESE

 VOLUME
ADRENAL
INTRODUÇÃO - HAC

Hiperplasia
refere-se
ao
aspecto
histológico do córtex adrenal resultante
dos níveis  de ACTH.

Há superprodução dos metabólitos
intermediários anteriores ao bloqueio
enzimático, subprodução dos metabólitos
pós-bloqueio e conseqüente desvio na
produção hormonal.
FISIOLOGIA ADRENAL


As glândulas adrenais
sintetizam, a partir do
colesterol e através de
várias
passagens
enzimáticas interligadas,
3 tipos de hormônios
esteróides:
mineralocorticóides,
glicocorticóides
e hormônios sexuais
No córtex, há três
camadas com papéis
funcionais distintos:
Adrenais
Córtex Adrenal
Zona Glomerulosa
mineralocorticóides
Zona Fasciculata
glicocorticóides
Zona Reticular
esteróides sexuais
glicocorticóides
Medula Adrenal
ESTEROIDOGÊNESE ADRENAL
COLESTEROL

CYP 11 A1
PREGNENOLONA



3  HSD II
3
PROGESTERONA 

CYP 21 A2
DOCA
CYP 11 B1
Corticosterona

18 OH Corticost

CYP 11 B2
ALDOSTERONA
17-OH
PREGNENOLONA
HSD II

DHEA

3  HSD II

17  HSD
17-α-OH
ANDROSTENE
PROGESTERONA
DIONA

CYP 21 A2
11-DeoxiCortisol

CYP 11 B1
CORTISOL
TESTOSTERONA
Principais Tipos de HAC
Deficiência da 21-hidroxilase (D21-OH):
- 95% dos casos
 Deficiência da 11β-hidroxilase (D11β-OH):
- 5 a 8 % dos casos
 Deficiência da 3β hidroxiesteróide desidrogenase
(D3β-HSD):
- <1 a 2 % dos casos
 Deficiência da 17-hidroxilase/17,20 liase (D17α-OH):
- <1% dos casos

Deficiência da 21-OH



Causa
mais
comum
de
alteração
de
desenvolvimento genital (ADG) 46 XX.
Formas clínicas:
- Clássica: Perdedora de sal (75%)
Virilizante simples (25%),
- Não Clássica: Sintomática - andrógenos
Assintomática (críptica),
Não representam diferentes doenças, mas um
espectro contínuo na severidade da D21-OH.
Fisiopatologia da D21-OH


Virilização intra-útero dos fetos
femininos (alargamento do
tubérculo
genital,
clitoromegalia e fusão das
pregas lábio escrotais) e pósnatal em ambos os sexos.
Gônadas e estruturas genitais
internas (tubas uterina, útero e
cérvix)
se
desenvolvem
normalmente
devido
à
ausência do fator de inibição
dos ductos de Müller.
COLESTEROL

DESMOLASE

3  HSD
PREGNENOLONA

PROGESTERONA 

21 OH
DOC
 11 OH
B

18 OH B

18 OH DIHIDRO
ALDOSTERONA
17 OH
PREGNENOLONA 

3  HSD
17 OH
PROGESTERONA

21 OH

11 OH
S

DHEA

3  HSD

17  HSD
ANDROS
TENEDIONA
TESTOSTERONA
CORTISOL
Genética Molecular da D21-OH



Gene da 21-OH localizado no braço curto do
cromossomo 6, 6p21.
Dois genes com alta homologia: o CYP21, que é
ativo e o CYP21P é um pseudogene porque não
codifica uma proteína funcional devido à
presença de várias mutações.
O grau de redução da atividade enzimática
causado por cada mutação está relacionado
com as distintas formas clínicas da doença.
Genética molecular da D21-OH

Classificação das mutações:
Grupo A: nenhuma atividade enzimática
 Grupo B: 3 a 7% de atividade enzimática
 Grupo C: 20 a 60% de atividade enzimática


Fenótipos:
AA: forma perdedora de sal
 BB ou AB: virilizante simples
 CC ou AC ou BC: forma não-clássica

MELLO, et al. Bases moleculares da hiperplasia adrenal congênita, 2002.
Manifestações Clínicas da D21-OH
Forma Perdedora de Sal



Inicialmente dificuldade de ganho ponderal, recusa
alimentar, letargia, vômitos e diarréia.
Evolui para insuficiência adrenocortical aguda
entre 1 e 4 semanas de vida.
Crises de perda de sal ( aldosterona e cortisol):
Desidratação,
 Hiponatremia,
 Hipercalemia,

Hipotensão,
 Acidose metabólica,
 Hipoglicemia.

Manifestações clínicas da D21-OH
Formas Clássica e Não-clássica


Puberdade precoce periférica heterosexual
Hiperandrogenismo:





Virilização pré-natal em meninas e pós-natal em
ambos os sexos
Aceleração da maturação epifisária
Tempo total de crescimento e, conseqüentemente,
da altura final
Meninos: Aparecimento de pêlos pubianos, odor
axilar característico e  pênis, sem  testicular
Meninas: Clitoromegalia, hirsutismo, acne e disfunção
ovariana
Características das diferentes formas clínicas da deficiência de 21-hidroxilase
Fenótipo
Perdedora de sal
♂
♀
Diagnóstico RN – 6 m RN – 1 m
Genitália
Aldosterona
Renina
Cortisol
Normal
Ambígua



Virilizante simples
Não clássica
♂
♀
♂
♀
2–4a
RN – 2 a
Tardio
Tardio
Normal
Ambígua
Normal
Normal
Normal
Pode ser

Normal
Normal

Normal
17-OHP
> 200 ng/ml
> 100-200 ng/ml
15-100 ng/ml (pós ACTH)
Altura final
-2 a -3 DP
-1 a -2 DP
-1 DP?
Incidência
1:20.000
1:60.000
1:1.000
Adaptado de: WHITE, PC.; SPEISER, PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency, 2000.
Diagnóstico da D21-OH

 17-OHP basal ou após estímulo com 0,125 a
0,25 mg de ACTH (Teste da Cortrosina).

Valores basais da 17-OHP >5 ng/mL confirmam
o diagnóstico e valores <2 ng/mL praticamente
excluem esta forma clínica de HAC, sendo o
teste de estímulo com ACTH indicado para
níveis entre 2 e 5 ng/mL.
Diagnóstico da D21-OH

Neste teste, é considerado diagnóstico o valor
de pico da 17-OHP ≥ 10ng/mL ou ≥ 3 vezes o
valor basal.

Há sobreposição entre os níveis da 17-OHP
pós-ACTH
encontrada
em
indivíduos
heterozigotos para mutações da forma clássica
e pacientes com diagnóstico da forma não
clássica.
TRIAGEM NEONATAL

Dosagem da 17-OHP a partir do sangue
de recém-nascidos colhido em papel filtro.

No Brasil, a HAC não está incluída no
Programa Nacional de Triagem Neonatal,
sendo realizada apenas em alguns
estados.
TRIAGEM NEONATAL

Reduz a idade do diagnóstico, e por
conseqüência, a morbidade e mortalidade
pelas
crises
de
perda
de
sal,
principalmente nos meninos.

Identifica quase 100% das crianças com a
forma clássica e pequeno percentual da
forma não-clássica e de outras formas de
HAC.
TRIAGEM NEONATAL

Um resultado inicial positivo tem que ser
confirmado, seja por medida sérica de
17-OHP de uma amostra diferente,
dosagem de esteróides urinários ou
análise do gene CYP21.

Excessivo no de resultados falso-positivos
devido às reações cruzadas da 17-OHP
com outros esteróides plasmáticos.
TRATAMENTO

Objetivos:

Repor glico e mineralocorticóides,

Reduzir a hipersecreção do ACTH (feedback
negativo) e dos andrógenos das supra-renais
evitando a virilização dos genitais externos,
TRATAMENTO

Objetivos:

Prevenir a desidratação por perda de sal,

Controlar o hiperandrogenismo sem afetar a
velocidade de crescimento, preservando
assim a função gonadal, fertilidade e estatura
final.
Tratamento da D21-OH

1a escolha: Hidrocortisona 10-15 mg/m2/dia ÷ 3.

Não há dados na literatura para recomendaremse doses maiores pela manhã ou à noite.

A redução inicial dos hormônios sexuais pode
requerer doses mais elevadas (até 25mg/m2/dia).

A suspensão oral não é recomendada, pois não
há bioequivalência entre esta e a forma de
comprimidos.
JOINT LWPES/ESPE CAH WORKING GROUP. Consensus statement on 21- hydroxylase
deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for
Paediatric Endocrinology, 2002
Tratamento da D21-OH

Forma não-clássica: glicocorticóides apenas
para casos sintomáticos e/ou infertilidade.

Formas perdedora de sal e virilizante simples:

Reposição mineralocorticóide:
 Fludrocortisona, na dose de 0,05 a 0,2 mg/dia,
podendo chegar até 0,3 mg/dia, dependendo da
ingesta de sódio
 Suplementos de cloreto de sódio - 1 a 3g/dia
(17 mEq/g de sódio): reposição de perdas por 
de aldosterona
Controle e Acompanhamento
da D21-OH

Dosagem periódica de eletrólitos séricos,
17-OHP, androstenediona e testosterona.

Mineralocorticóide: atividade plasmática de
renina, sódio, potássio, aldosterona e renina.

Avaliação da idade óssea anualmente.
Tratamento da D21-OH

Critérios de bom controle clínico:



ausência de sinais de virilização ou de Cushing,
Velocidade de Crescimento adequada e
 da maturação óssea.

Normalização da 17-OHP não é objetivo do
tratamento, mas indicador de dose excessiva de
corticóide.

Período pós-puberal: avaliar função gonadal
(LH, FSH, testosterona, androstenediona,
estradiol, progesterona e espermograma).
Situações de Estresse

A dose de glicocorticóide deve ser dobrada ou
triplicada em caso de doenças febris agudas,
vômitos, participação em esportes competitivos,
extração dentária e trauma, retornando-se à
dose de rotina assim que o organismo voltar às
condições normais.

Quando há intolerância à medicação oral,
trauma grave ou antes de cirurgias, deve-se
aplicar a hidrocortisona por via IV, IM ou retal.
Carta de Urgência
Relatório
médico
contendo
o
diagnóstico, tratamento habitual e orientação
frente a emergências. Os familiares devem estar
esclarecidos
para
a
importância
deste
documento, que deve ser sempre apresentado
aos médicos da emergência.
Tratamento da D21OH

Adolescentes e adultos:
 Prednisona ou prednisolona: 2 a 4 mg/m2/dia
– dividida em duas doses
 Dexametasona: 0,25 a 0,375 mg/m2/dia –
dose única ao deitar
 Observar sinais de síndrome de Cushing
iatrogênica:  rápido do peso, hipertensão
arterial, estrias violáceas e osteopenia
 Estrogênio oral: irregularidade menstrual
Tratamento da D21OH
Correção
cirúrgica
da
genitália:
clitoroplastia associada à reconstrução da
vagina, que pode ser feita em uma ou
mais etapas.
 Recomenda-se que seja feita dos 2 aos 6
meses de idade pela facilidade da técnica


Alternativa: adrenalectomia bilateral cirúrgica ou
medicamentosa (mitotane) para meninas
portadoras de mutações sem atividade
enzimática e com controle hormonal difícil.
JOINT LWPES/ESPE CAH WORKING GROUP. Consensus statement on 21- hydroxylase
deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for
Paediatric Endocrinology, 2000
DIAGNÓSTICO E
TRATAMENTO PRÉ-NATAL



Gestações de risco: mães que já possuem um filho com
a forma clássica de D21-OH.
Objetivos: prevenir a hipertrofia, suprimir a adrenal fetal,
evitando a virilização da genitália externa em fetos
femininos afetados, prevenir a crise de perda de sal,
proporcionar ajuste + fácil e rápido com doses  de
hidrocortisona no período pós-natal,  mortalidade no
sexo masculino.
Como a diferenciação da genitália pode iniciar-se antes
da 10a sem. de gestação, o tratamento deve ser iniciado
assim que se confirmar a gestação (4a a 5a sem) e no
máximo até a 9a semana.
DIAGRAMA DE TRATAMENTO PRÉ-NATAL
Mello MP, et al. Bases Moleculares da Hiperplasia Adrenal Congênita, 2002
Características das diferentes formas de Hiperplasia Adrenal Congênita
Deficiência da
21-OH
11β-OH
17α-OH
3β-HSD
Gene mutado
CYP21
CYP11B1
CYP17
HS3DB2
Genitália ambígua
♀
♀
♂
♂
Crise de perda de
sal
sim
rara
não
sim
Glicocorticóides


Corticosterona
normal

Mineralocorticóides




Andrógenos



 em ♂,  em ♀
Estrógenos
Relativamente
 em ♀
Relativamente
 em ♀






17-OHP
DOC, 11-DF
DOC,
Corticosterona
DHEA,
Pressão Arterial
Metabólitos 
17-Pregnenolona
Adaptado de: WHITE, PC.; SPEISER, PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency, 2000.
HAC e CRESCIMENTO
Principais fatores envolvidos no comprometimento do
crescimento e da altura final na HAC por D21-OH
Menezes, et al. Fatores que interferem no crescimento e na altura final de pacientes com
hiperplasia congênita das supra-renais por deficiência da 21-hidroxilase, 2001
Abordagem da Alteração do
Desenvolvimento Genital

Avaliação inicial: história completa, exame
físico, ultra-sonografia pélvica, cariótipo e
dosagem da 17-OHP basal.

Acompanhamento interdisciplinar:
neonatologista, endocrinologista pediatra,
geneticista, cirurgião pediatra, assistente
social e psicólogo.
Fluxograma da investigação laboratorial de
recém-nascido com ADG e gônada não
palpável com cariótipo 46,XX
Castro M, Elias LL. Causas raras de pseudo-hermafroditismo feminino: quando
suspeitar?, 2005.
OBRIGADA!!!!!!!!!!!!!!!!!!