CASO CLÍNICO:
Hiperplasia congênita da suprarenal
(bloqueio da 21-hidroxilase)
Apresentação: Johnny Emanuel
Coordenação: Paulo R. Margotto
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 10/8/2011
HD
Johnny Emanuel
ESCS!
• Mãe de 43 anos, admitida na CO do HRAS dia
21/06/2011 com o diagnóstico de amniorrexe
prematura às 21h30
• IG de 37 semanas, DUM = 06/10/10
• G2 P0 C1 A0 (cesárea prévia há 5 anos)
• Fez 5 consultas de pré-natal com sorologias
para Hep B/C e HIV e VDRL negativos em
trimestre desconhecido
• Tipagem sanguínea: A Rh (+)
•
•
•
•
Parto cesárea por bolsa rota há 14 horas
RN nascido vivo às 0h50 de 22/06
Apgar 1º / 5º min: 7/8
RN nascido com cianose central e obstrução
nasal leve necessitando de reanimação por
VPP sob máscara
• Peso 2.885g, Comprimento: 48 cm PC: 35cm
• Criança com cianose central e obstrução nasal
leve, taquipneica
• Ausculta Pulmonar: Roncos em ambos
hemitóraces
• Ausculta Cardíaca: “OK”
• Abdome: Flácido, 2A 1V
• Sexo indefinido, anus aparentemente
perfurado
• Feito credê, kanakion
• Colocada em berço aquecido
• Necessitou de permanecer com oxigênio sob
máscara, 5L/min devido a desconforto
respiratório transitório
• Solicitado Rx tórax
• RN corada, reativa ao exame, boca seca, acianótica,
anictérica, FA aberta e normotensa, eupneica
• AR: MV+, sem ruídos ou desconforto. FR: 49
• ACV: RCR, 2T, BNF sem sopros. FC: 125
• Abdome: Globoso, algo distendido, RHA+, umbigo, 2A
e 1V.
• Genitália: Grandes lábios proeminentes, com
pequenos lábios fundidos, clitóris hipertrofiado, não
palpado gônadas, uretra aparentemente estreita
• Ânus pérvio, ortolani negativo.
Recém Nascido a Termo,
Peso Adequado para a Idade Gestacional
Distúrbio
Genitália de
Ambígua
Diferenciação Sexual
• Genitália que não é possível definir um sexo
fenotípico (genitália ambígua) ou
• Discordância do sexo cariotípico com o sexo
fenotípico
• Pode ser uma emergência clínica
• Tem importante impacto psico-social
Genitália de aparente aspecto
masculino:
Genitália de aparente aspecto
• Gônadas não-palpáveis;
feminino:
• Tamanho peniano esticado • Diâmetro clitoriano superior
abaixo de -2,5DP da média de a 6 mm;
tamanho peniano normal
• Gônada palpável em saliência
para a idade
labioescrotal;
• Gônadas com maior diâmetro • Fusão labial posterior;
inferior a 8 mm;
• Massa inguinal que possa
• Presença de massa inguinal
corresponder a testículos.
que poderá corresponder ao
útero e trompas
rudimentares;
• Hipospádia.
• Formação da gônada bipotencial e
desenvolvimento dos ductos de Miller e de
Wolff
• Diferenciação gonadal
– Há a tendência intrínseca de desenvolvimento
ovariano
• Desenvolvimento da genitália interna
– Desenvolvimento do ductos correspondentes ao
sexo (Miller  ; Wolff  )
• Desenvolvimento da genitália externa
– Ação androgênica
ou não
• Pode ser devido a:
– Distúrbios genéticos
– Distúrbios endócrinos
– Distúrbios embriopáticos
• Padrões básicos de DDS:
– Criança XX virilizada
– Criança XY pouco virilizada
– Alterações cromossômicas/genéticas diversas
• Manutenção do paciente
– Dosagem de eletrólitos e glicemia com correção
se necessário
• Devido a alta incidência de Hiperplasia Adrenal
Congênita, caso haja alguma anormalidade deve-se
considerar uso de hidrocortisona
– Conversa com a família sobre a criança e iniciar
o planejamento de decisão do gênero
• Investigação:
– Anamnese
– Exame físico
•
•
•
•
Gônada
Falo
Abertura uretral
Outras anomalias causadas por DDS sindrômico
– Cariótipo
– Dosagens hormonais como 17-OH-progesterona
e outros a depender da suspeita
• Cariótipo XX
– Distúrbios da determinação gonadal
• Hermafroditismo verdadeiro
• Disgenesia gonadal pura tipo XX
• Homem XX
– Distúrbios da diferenciação sexual feminina
•
•
•
•
Hiperplasia congênita de supra-renais (95%)
Deficiência de aromatase
Andrógenos maternos ingeridos e/ou produzidos
Idiopática
• Cariótipo XY
– Distúrbios da determinação gonadal
•
•
•
•
•
•
Hermafroditismo verdadeiro
Disgenesia gonadal mista
Disgenesia gonadal pura XY
Disgenesia testicular
Síndrome da regressão testicular
Agenesia ou Hipogenesia de células de Leydig
• Cariótipo XY
– Distúrbios da função testicular
• Deficiência ou anormalidade de LH ou de seu receptor
• Síndrome da persistência dos ductos de Müller
• Defeitos de síntese de Testosterona
– Distúrbios dos tecidos-alvo dependentes de
andrógenos
• Deficiência de 5α redutase tipo 2 (SRD5A2)
• Síndrome da insensibilidade androgênica (AIS)
– Idiopática
• Mosaicismos
– Hermafroditismo verdadeiro
– Disgenesia gonadal mista
• Aneuploidias
– Síndrome de Klinefelter e suas variantes
– Síndrome de Turner e suas variantes
Gônadas palpáveis
bilateralmente
Gônadas não palpáveis
Uma gônada palpável
Diagnóstico mais
provável  HAC
46,XX ou mosaicismos
46,XY
AMH alto  IPA
ou Idiopático
Esteróides séricos
Aumentados
46,XX
HAC
Normais
46,XY
Estímulo com
hCG e AMH
HV ou Homem XX AMH normal
ou aumentado
Deficiência na
síntese de T
Virilização Materna ou
deficiência de aromatase
AMH baixo 
Deficiência da
conv periférica T
 DHT
Biópisa Gonadal
Cariótipo Variável
HV, DGM ou PHM
• A questão primordial é a determinação do
sexo social
– Equipe multidisciplinar
– Escolha precoce com risco de inadequação
futura
X
– Escolha tardia com participação da criança
– Deve se buscar o máximo possível a função
sexual satisfatória, a fertilidade e o aspecto
cosmético nessa ordem de importância
• Cirurgia reconstrutora da genitália
– Depende da avaliação cuidadosa das estruturas
presentes, visando uma técnica cirúrgica
reconstrutiva mais simples
– A construção de genitália externa masculina
funcionante atualmente é impossível
– Gonadectomia é necessária em casos que a
degeneração maligna é frequente
• Reposição hormonal pertinente
• Indução puberal adolescente com gônadas não
funcionantes
• Introduzido NAN 1 complementar
• Solicitado parecer para genética, respondido no
mesmo dia
– Exame físico genital: falus de +/- 1,5cm, eminências
lábioescrotais pigmentadas aparentemente
fusionadas de forma parcial, orifício uretral visível,
gônadas não palpadas, ânus tópico.
– Demais aspectos do exame físico dentro da
normalidade
– HD: DDS
– Condutas sugeridas:
•
•
•
•
Não registrar a criança até exames ficarem prontos
Solicitado cariótipo
Dosar glicose, Na+, K+, ClRealizar o teste de triagem neonatal expandido (com
teste para Hiperplasia adrenal congênita)
• Marcar consulta com a Endocrinologia
• Não dar alta até investigação completa
• Realizar USG pélvica
• Criança evoluiu bem, sugando ao seio
materno, aceitando a dieta complementar
porém com perda ponderal
• Detectado um sopro sistólico ao exame físico
dia 25/06, sendo solicitado ecocardiograma
• Ecocardiograma realizado dia 25/06 com
laudo de Forame Oval patente e Insuficiência
Aórtica discreta
• Dia 27/06 foi colhido sangue para
– Glicemia e eletrólitos
– Gasometria
– Teste de triagem neonatal
– Cariótipo
• No mesmo dia foi encaminhada para
realização de USG renal e pélvico
• Glicemia: 68mg/dL
• Na+ 159, K+ 5,7; Cl- 103
• Gasometria venosa:
– pH: 7,368; pCO2: 33,4; pO2: 54,9
– Hct: 41,4%; Hb 12,2; sO2: 94,4%
– Na+ 153,7; K+ 3,13, Cl- 112
• USG Renal e pélvica: Rins normais, bexiga pouco
repleta, estrutura tubular com “eco central”
retrovesical, sugestiva de ‘útero’ porém, de
avaliação prejudicada devido a pouca repleção da
bexiga
• Dia 28/06 foi avaliada pela genética que
calculou o ânion gap em 21,9; e solicitou
parecer da endocrinopediatria.
• Parecer respondido no mesmo dia
– Diagnóstico: “DSD”
– Orientações: Dosagens séricas de 17-OHprogesterona, DHEA, S-DHEA, LH, FSH,
Testosterona, diidrotestosterona e estradiol.
– Retorno ao ambulatório de endocrino em 10 dias
com resultados
• Evoluiu com perda ponderal até dia 28/06,
quando então passou a alternar dias de
aumento e perda de peso com progressivo e
lento ganho ponderal, sem modificações no
exame físico e sempre sugando
satisfatoriamente.
• Dia 05/07 foi avaliada pela endocrinologia que
recebendo o resultado da triagem neonatal
que deu alterado apenas a 17-OHprogesterona, considerou o quadro
compatível com Hiperplasia adrenal congênita
e orientou a prescrição de hidrocortisona
• Dia 07/07 avaliada pela genética que recebeu
o resultado do cariótipo: 46,XX; e manteve a
conduta
• No dia 07/07 à noite apresentou desidratação
intensa e foram recebidas dosagens séricas de
eletrólitos com K+ de 8,6 e Na+ de 114.
• Encaminhada à UTI e iniciada hidrocortisona
em dose de ataque, solução de glico-insulina e
reposição volêmica vigorosa.
• Realizada gasometria arterial: pH 7,48, pCO2
21,4; pO2 48,2; SO2 93,4%; HCO3 18,9; BE: 8,3;
• Após medidas iniciais realizadas novas
dosagens de eletrólitos com resultados: K+ de
4,6 e Na+ de 118.
• RN melhorou da desidratação, mas não
totalmente e com diurese aumentada
necessitou de várias fases rápidas.
• Dia 09/07 estabilizou-se
• Voltou a evoluir bem, sugando ao seio, porém
sempre com ganho ponderal lento.
• Eletrólitos dia 12/07: Na+ 136; K+ 4,9
• Eletrólitos dia 15/07: Na+ 133; K+ 5,5
• Dia 20/07 recebidas as dosagens sérica de 17OH-progesterona (4900 ng/dL, N=17 a 204) e
da androstenediona (> 10 ng/ml, N=0,9 a 4,6)
• Após mais ganho ponderal recebeu alta em
reposição de glico e mineralocorticóide.
• Dia 31/07 foi reinternada com hipoatividade e
sonolência sem nenhum outro sintoma
associado
• Estava em uso de 0,03mg/kg/dia de FlorinefR
e 18 mg/m2/dia de hidrocortisona
• Durante a internação foram ajustadas as doses
dos medicamentos:
– FlorinefR 2 cps/dia
– Hidrocortisona 40 mg/m2/dia
Hiperplasia Adrenal Congênita
Crise perdedora de Sal
Hiperplasia Adrenal Congênita - HAC
• Desordem autossômica recessiva na
esteroidogênege no córtex adrenal levando a
uma deficiência de CORTISOL
• Sinônimo: síndrome androgenital
• A incidência varia entre etnias, entre locais e
entre os tipos de HAC
• HAC clássica: 6,7/100.000 no mundo, maior
entre esquimós Yupic do Alasca 357/100.000
• HAC não-clássica: 1000/100.000 no mundo,
maior entre judeus Ashkenazi e eslavos
Eixo Hipotálamo-hipófise normal
Mineralocorticóides
Desmolase
Glicocorticóides
Esteróides Sexuais
Adrenalina
Principal produto adrenal responsável pelo
feedback negativo sobre a liberação de CRH e
ACTH
Fisiopatologia
Desmolase
• A deficiência pode acontecer em todas as enzimas:
▫
▫
▫
▫
▫
21-Hidroxilase ou CYP21A2 (95% dos casos)
11-β-hidroxilase ou CYP11B1(5% dos casos)
17-β-hidroxilase + 17,20-liase ou CYP17 (raro)
3-β-hidroxisteróide-desidrogenase
Desmolase, entre outras mais raras
• A deficiência pode ser incompleta
▫ Formas heterozigotas normal-defeito são
assintomáticos
▫ Formas heterozigotas defeito1-defeito2 tem graus
variados de doença
Poder Mineralocorticóide
Tipos clínicos de HAC
• Clássica
▫ Perdedora de sal (atividade zero da CYP21)
▫ Não perdedora de sal ou virilizante simples
(alguma atividade residual da CYP21)
• Não clássica ( pouca atividade da CYP21)
• Deficiência das outras enzimas
Clássica
• Virilizante simples:
▫ Manifestações do hiperandrogenismo
▫ RN femininos com DDS
▫ RN masculinos assintomáticos ou com aumento
peniano e hiperpigmentação escrotal
▫ Pequena atividade da CYP21 suficiente para
biossíntese de aldosterona
▫ Crescimento linear aumentado durante a infância,
porém adultos menores que potencial genético
Clássica
• Perdedora de Sal
▫ Hiperandrogenismo igual à forma virilizante
simples
▫ Atividade da CYP21 insuficiente para produzir
aldosterona
▫ RN apresentam “crise perdedora de sal” devido a
baixa atividade da aldosterona
Não clássica
• Assintomáticos ao nascimento
• Sinais de hiperandrogenismo tardio
• Meninas:
▫ Aumento clitoriano
▫ Pubarca precoce, acne refratária
▫ Ciclos anovolatórios, ciclos irregulares,
amenorréia
• Meninos:
▫ Pubarca precoce, aumento peniano
▫ Acne refratária
Formas raras
• Na deficiência de CYP11B1 ou CYP17 há acúmulo
de Deoxicorticosterona e/ou 11-Deoxicortisol
(composto S) que apresentam ação
mineralocorticóide
• Na deficiência de CYP11B1 há também
hiperandrogenismo similar à deficiência de
CYP21
↓ Aldosterona
Retenção de K, diurese excessiva
de Na/Cl
Diarréia e vômitos
“Crise Perdedora de Sal”
↑ Mineralocorticóide
Diurese excessiva de K
Retenção salina
Hipertensão secundária
↓ Cortisol
Hipoglicemia
Alteração do tono
vascular/hipotensão
Desidratação
Acidose Metabólica
Déficit pondoestatural
Resumo das formas de HAC
Diagnóstico Laboratorial
• A alteração bioquímica mais característica é a a
elevação da 17-OH-progesterona
▫ Níveis acima de 5000ng/dL são característicos das
formas clássicas. (Pcte: 4900)
• Para a avaliação da ação mineralocorticóide, a
atividade da renina plasmática deve ser
mensurada
Diagnóstico Laboratorial
• Nas formas não clássicas, os valores basais da 17OHP podem não estar elevados o suficiente para o
diagnóstico
• Então usa-se o teste de estímulo de ACTH, dosandose a 17-OHP 0 e 60 min após injeção IV de ACTH.
Níveis acima de 500ng/dL basal ou 1000 ng/dL em
60 minutos são os pontos de corte
• Para a deficiência de CYP11B1, os níveis de 11desoxicortisol e 11-desoxicorticosterona e de
andrôgenos [DHEA(-S), androstenediona] estão
aumentados
Tratamento
• Crise de perda de sal
▫ Reposição volêmica agressiva
▫ Administração de hidrocortisona 50mg/m2 de
superfície corporal, em bolus e a mesma dose por
dia dividindo em 4 ou 6 vezes(4/4-6/6h)
▫ Reposição mineralocorticóide com
9-α-fludrocortisona (Florinefe) 0,05 a 0,1 mg/dia
▫ Acrescentar NaCl à dieta em crianças pequenas
Tratamento
• Manutenção
▫ Reposição de glicocorticóide indefinidamente,
evitando a hiperestimulação adrenal
 Hidrocortisona 10 a 25mg/m2
 Menos interferência no crescimento
 Indisponibilidade forma oral exceto manipulando
 Prednisona/prednisolona 4-5 mg/m2
 Mais comercialmente disponível
 Uso aceito amplamente para pós-púberes
Tratamento
• Em caso de stress, deve ser aumentada a dose do
glicocorticóide
• Paciente deve receber do médico e sempre levar
consigo uma carta de urgência avisando da
doença e da necessidade desse aumento
Tratamento
• A correção cirúrgica inicial (clitoroplastia e
introitoplastia) deve acontecer até cerca de 24
meses, para evitar prejuízos à identidade sexual.
• Algumas vezes, principalmente se houver algum
grau de hipoplasia vaginal, há necessidade de
novas intervenções cirúrgicas, na época da
puberdade.
Acompanhamento
• Consultas periódicas verificando crescimento do
clitóris e pênis e aparecimento/aumento de
pilificação pubiana, que podem indicar excesso de
produção de andrógenos.
• O crescimento em altura deve ser mantido dentro
dos padrões normais para a idade e padrão familiar
▫ Excesso de glicocorticóide diminui a velocidade de
crescimento e a falta aumenta
• Controle com exames complementares
▫ 17-OHP, androstenediona a cada três a seis meses
▫ idade óssea anualmente.
Prognóstico
• Ótimo prognóstico se detectada e tratada
precocemente, sem alterações significativas de
fertilidade, altura final, desenvolvimento
puberal e psicossexual
▫ No sexo feminino o sucesso da reconstrução
cirúrgica influencia bastante esse prognóstica
• O diagnóstico tardio ou o tratamento irregular,
pode levar a alteração da idade óssea, baixa
estatura final e virilização, com distúrbios
menstruais e de fertilidade.
Informações adicionais
• No teste do pezinho ampliado há a triagem para
a HAC por deficiência de CYP21
• Em gestação de risco pode se realizar a biópsia
de vilo corial após a 10ª semana de gestação
visando determinar o sexo e estudar o gene
possível de ser defeituoso (CYP21)
• O tratamento pré-natal é a dexametasona do
diagnóstico da gestação até o resultado da
biópsia de vilo corial e após apenas para as
meninas afetadas
• Gadelha, MM; Margotto, PR; Barbosa, ME.
Distúrbios do desenvolvimento sexual e
hiperplasia congênita de supra-renal in
Assistência ao recém-nascido de risco, ESC,
Brasília, 2011, no prelo
• Damiani D et al. Genitália Ambígua:
Diagnóstico Diferencial e Conduta. Arq Bras
Endocrinol Metab 2001;45/1:37-48
• UpToDate, Waltham, MA, 2011.
Consultem também:
Hiperplasia congênita das Supras-renais
Autor(es): Mariana de Melo Gadelha
Distúrbios do desenvolvimento sexual e
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Estevão Barbosa, Paulo R. Margotto
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Teresinha de Oliveira Cardoso, Paulo R. Margotto
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Sempre que houver hipospádia associada à
criptorquia com gônada não palpável –
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