Avanço em Hipoglicemia Neonatal
Apresentação: Aline Damares de Castro Cardoso – R4 UTIN HMIB
Coordenação: Fabiana Márcia de Alcântara Morais
Brasília, 20 de maio de 2015
www.paulomargotto.com.br
Consultem o Artigo Integral!
• Update on neonatal hypoglycemia.
• Rozance PJ.
• Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014
Feb;21(1):45-50
• Trata-se de um artigo de revisão que analisa uma das
anormalidades bioquímicas mais comuns encontrada
no recém-nascido: Hipoglicemia neonatal.
• Ainda há controvérsia em torno da sua definição e
manejo, especialmente em pacientes assintomáticos.
Introdução
• As baixas concentrações de glicose no período neonatal podem levar a graves
lesões neurológicas.
• Ainda há controvérsia em torno da sua definição e manejo
• No entanto, há uma definição consensual/estratégia de tratamento da
hipoglicemia neonatal, publicada pela American Academy of Pediatrics - AAP em
1993 que ainda hoje é considerada precisa :
"...não há evidências de que bebês hipoglicêmicos assintomáticos se beneficiarão
do tratamento. “
• Entretanto, a identificação precoce, a prevenção e o tratamento da hipoglicemia
em pacientes com defeitos nas vias metabólicas ou na regulação da secreção de
insulina são importantes para os resultados no desenvolvimento a longo prazo.
Introdução
• Situação: quais os riscos do tratamento agressivo em bebês que
estão passando pelo período neonatal normal de transição do
controle da glicemia em comparação com os benefícios ganhos por
tratamento agressivo de pacientes com hipoglicemia
potencialmente grave?
• Novos dados para resolver esta situação ainda permanecem em
falta.
• Esta revisão se concentra em novas informações quanto aos fatores
de risco de hipoglicemia, tecnologia de medição da glicemia, causas
genéticas ou adquiridas de hiperinsulinismo.
Fatores de risco para hipoglicemia neonatal
• Em 2011, a Academia Americana de Pediatria (AAP) publicou um
relatório sobre o manejo de hipoglicemia no prematuro (34-36 5/7
semanas de gestação), nos filhos de mães diabéticas (FMD) e
pequeno ou grande para idade gestacional (PIG e GIG).
• O alvo era recém-nascidos comumente encontrados com
hipoglicemia assintomática.
• Pouco tempo depois, um documento foi publicado e determinava
prospectivamente a incidência de hipoglicemia (concentrações de
glicose no sangue < 47 mg / dL) nestes grupos de pacientes (514 no
total).
Fatores de risco para hipoglicemia neonatal
• Desenho do estudo:
- medição da glicemia pela glucose-oxidase;
- momento e método de coleta eram padronizados;
- após 3 normoglicemias a medição era interrompida;
- 51% dos pacientes tiveram glicemia <47 mg/dL;
- 19% < 36 mg / dL.
Fatores de risco para hipoglicemia neonatal
• 37% dos pacientes com uma baixa concentração de
glicose tiveram seu primeiro episódio depois de três
medições normais;
• 6% tiveram seu primeiro episódio após 24 horas;
Indicou, portanto, que a hipoglicemia deve ser vigiada
em um período maior e que três medições normais não
garantem resolução completa nesses grupos.
Fatores de risco para hipoglicemia neonatal
• A AAP baseia a duração do rastreio da hipoglicemia de
acordo com os fatores de risco presentes.
• Entretanto, o estudo de Harris não encontrou diferença
na incidência, tempo ou severidade na baixa
concentração de glicose entre os grupos.
• Outros trabalhos recentes analisaram fatores de risco
mais específicos como filho de mãe diabética e RN
pequenos para a idade gestacional (PIG).
Fatores de risco para hipoglicemia neonatal
Filho de mães com diabetes mellitus gestacional (DMG) eram
mais propensos a serem hipoglicêmicos se:
-apresentassem baixo
pH (sangue venoso do cordão
umbilical);
-PIG;
-Mãe necessitou de insulina durante a gravidez ou apresentou
hiperglicemia durante o trabalho de parto;
Esses fatores de risco podem estar relacionados à gravidade do
diabetes materno.
Outros fatores de risco para hipoglicemia
- IMC pré-gravidez > 25 kg/m² em mulheres com
DMG independente da glicemia materna;
- Sexo masculino;
- RN GIG.
Tecnologia para medir a concentração de glicose
• Glicosímetros são rápidos, porém podem apresentar
leituras imprecisas.
• Os resultados de baixa concentração de glicose devem
ser confirmados em laboratório, sem adiar o tratamento
da hipoglicemia.
• Outra estratégia defendida por Harris combina a precisão
do laboratório, baseado no ensaio enzimático com o
teste da velocidade do ponto de cuidado (POC:POC:speed
of point of care) é o uso de sangue dos analisadores de
gasometria.
Tecnologia para medir a concentração de glicose
• Sensores de monitorização contínua da glicose (CGMS)
– São bem tolerados em RN de muito baixo peso até uma
semana;
– Ligeira tendência a superestimar baixa concentração de
glicose e subestimar altas concentrações de glicose.
– Identifica até três vezes mais episódios de hipoglicemia
em recém-nascidos comparando com medida da
glicemia sérica.
Causas de hipoglicemia neonatal
• Estudos recentes têm apresentado como uma das
causas de hipoglicemia o hiperinsulinismo.
• A identificação do hiperinsulinismo é importante
bem como o seu manejo deve ser mais agressivo,
pois a insulina inibe a mobilização de combustíveis
alternativos para o metabolismo cerebral.
Causas de hipoglicemia neonatal
ADQUIRIDA
• Foram publicadas informações clínicas detalhadas sobre um
grupo de 27 recém-nascidos pequeno para idade gestacional
(PIG) que se apresentaram com hiperinsulinismo e hipoglicemia
(Arya VB et al, 2013).
• Apresentavam baixo β-hidroxibutirato, corpo cetônico e ácidos
graxos livres
• Houve melhora clínica com diazóxido confirmando o diagnóstico
nestes pacientes.
• 19% dos pacientes não tinham aumento das concentrações de
insulina.
Causas de hipoglicemia neonatal
ADQUIRIDA
• Esses
resultados
confirmam
outros
estudos
(necessariamente RN PIG) mostrando que além de medir
a concentração de insulina no plasma durante a
hipoglicemia, deve-se medir corpos cetônicos e ácidos
graxos livres para estabelecer o diagnóstico de
hiperinsulinismo.
• A sequência dos genes que codifica o canal KATP, KCNJ1 e
ABCC8, não identificou quaisquer mutações nos pacientes
PIG.
Causas de hipoglicemia neonatal
ADQUIRIDA
• A maioria dos pacientes respondeu a doses moderadas de
diazóxido, 5-10 mg/kg/dia e em alguns foi necessário doses
maiores (15-20 mg/kg/dia).
• Em cerca de 20% não foi possível suspender o diazóxido
antes dos seis meses de idade.
• Controle glicêmico apropriado com dose menor que 5
mg/kg/dia de diazóxido mostrou transição bem sucedida da
retirada do medicamento em todos os casos.
Causas de hipoglicemia neonatal
GENÉTICA
• Formas genéticas de hiperinsulinismo congênito e defeitos
metabólicos associados a hipoglicemia continuam a ser
relacionados com o padrão clássico de lesão cerebral devido à
hipoglicemia : lesão parieto-occipital bilateral.
• Várias novas mutações ​foram identificadas:
– ABCC8 e HNF4A (genes anteriormente associadas com o
hiperinsulinismo);
– HNF1A;
– A expressão inapropriada do gene hexoquinase, HK1, em células-β
pancreáticas pode ser responsável por alguns casos de
hiperinsulinismo.
Causas de hipoglicemia neonatal
GENÉTICA
• As mutações poderão ser identificadas em 45 a
79% dos pacientes, destacando as diferenças nas
populações estudadas.
• Foram identificadas mais causas genéticas nos
casos que não responderam ao diazóxido quando
comparado aos que responderam.
Causas de hipoglicemia neonatal
GENÉTICA
• A identificação de mutações nos genes GLUD1, HADH,
HNF4A, HNF1A e UCP2 foram associados exclusivamente
aos que respondiam ao uso de diazóxido enquanto que
mutações no gene GCK e mutações recessivas KATP eram
indiferentes ao diazóxido
• Uma nova forma genética de hipoglicemia neonatal não
hiperisulinêmica foi descrita em um paciente com epilepsia
piridoxina dependente com mutação no gene ALDH7A1.
Manejo da hipoglicemia associada ao hiperinsulinismo
• Experiência no tratamento do hiperisulinismo com diazóxido:
– Dose inicial: 5 mg / kg / dia;
– Associação: hidroclorotiazida (evitar retenção de fluido) e cloreto de
potássio.
– Em um estudo com 44 pacientes, 8 não responderam ao tratamento
(maioria neonatos).
– 40% tiveram problemas com a retenção de líquidos resolvidos com ajuste da
dose.
– 25% tiveram efeitos colaterais gastrointestinais transitórios.
– A longo prazo, todos desenvolveram hipertricose.
– Outras drogas estão sendo avaliadas como o antagonista do receptor
do peptídeo glucagon-símile tipo 1.
Manejo da hipoglicemia associada ao hiperinsulinismo
• RN com hiperinsulinismo congênito podem apresentar
miocardiopatia hipertrófica;
• Deve-se solicitar ecocardiograma e eletrocardiograma de
rotina.
Resultado
• Alguns
recém-nascidos
prematuros
apresentam
anormalidades persistentes do metabolismo da glicose.
• A determinação do impacto independente de hipoglicemia
em resultados a longo prazo ainda é difícil de se avaliar em
prematuros.
• Um estudo observacional(Lucas A et al) publicado em 1988
mostrou que nos RN com peso de nascimento < 1.850g
quanto mais apresentassem episódios de hipoglicemia (<
45mg/dL), pior seria seu desenvolvimento aos 18 meses.
Resultado
• Ainda não há comprovação de que a tolerância da
hipoglicemia seja segura.
• Outros estudos identificam a hipoglicemia como fator de
risco independente para a lesão cerebral e
desenvolvimento
neurológico
inadequado
em
prematuros e de termo.
Descobertas recentes
• Um grande estudo prospectivo não conseguiu encontrar uma
associação entre hipoglicemia persistente e resultados
insatisfatórios no desenvolvimento neurológico de prematuros
(Tin W et al, 2012).
• A hipoglicemia devido ao hiperinsulinismo, especialmente por
causa genética, continua ter associação com lesão cerebral.
• Novos avanços foram observados no diagnóstico e manejo do
hiperisulinismo, incluindo hiperinsulinismo adquirido nos RN PIG.
• Monitoramento contínuo de glicose permanece uma estratégia
atraente para futuras pesquisas nesta área.
Conclusão
• Novos estudos foram publicados descrevendo que a
incidência de hipoglicemia no grupo dos RN
assintomáticos é quatro vezes maior e mostraram que a
recorrência de hipoglicemia não está associada aos
resultados adversos a longo prazo.
Conclusão
• A questão fundamental de qual seria a melhor forma de
manejo dos recém-nascidos assintomáticos com baixas
concentrações de glicose permanece sem resposta.
• O manejo da hipoglicemia neonatal permanece
controverso (faltam estudos intervencionistas de alta
qualidade).
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
Consultem também!
Aqui e Agora!
www.paulomargotto.com.br
Miocardiopatia hipertrófica nos neonatos com hiperinsulinismo congênito
Autor(es): TingTing Huang, Andrea Kelly, Susan A et al. Apresentação: Clerisson da Silva
Pinheiro, Bruno Rodrigues Lima/, Gláucia Franco Souza, Paulo R. Margotto
HIPERINSULINISMO CONGÊNITO
Este excesso de secreção de insulina não é devido a hiperglicemia
• Em vez disso, decorre de defeitos genéticos nas vias que regulam a
secreção de insulina.
• A forma mais comum de hiperinsulinismo congênito é devido a
mutações nos genes que codificam para a célula-β (KATP) do canal de
potássio sensível ao ATP composto pelo receptor de sulfoniluréia 1
(SUR1) e mutação dos canais de potássio (Kir6.2).
• Os mecanismos pelos quais a insulina provoca hipertrofia
ventricular não foram descritos, mas o coração é um
importante alvo de insulina e expressão de receptores de
insulina funcionais pelos cardiomiócitos é comparável com
outras células sensíveis à insulina .
• Glicogênio-sintetase-quinase-3ß regula negativamente a
hipertrofia cardíaca. Uma vez que a expressão desta enzima é
inibida pela insulina, é um mecanismo potencial para
MIOCARDIOPATIA HIPERTRÓFICA no feto hiperinsulinêmico.
• O que este estudo acrescenta
• ▸ a miocardiopatia hipertrófica é relativamente comum em
recém-nascidos com hiperinsulinismo congênito.
• ▸ Crianças com hiperinsulinismo grave que requerem
•
pancreatectomia estão particularmente em risco.
• ▸ Ecocardiografia de rotina e eletrocardiograma para crianças
com hiperinsulinismo congênito, particularmente se
auscultado sopro ou dificuldades respiratórias, deve ser
considerado.
Prognóstico a longo prazo da epilepsia sintomática do lobo occipital secundária a
hipoglicemia neonatal
Autor(es): Hesham Montassira, Yoshihiro Maegaki, Kousaku Ohnoa, Kaeko Ogura.
Apresentação:Fernando Augusto Lopes Deckers
• Sabe-se que a lesão cerebral induzida pela hipoglicemia predomina no
lobo occipital.
• Este estudo mostrou um grupo de pacientes que tiveram hipoglicemia no
período neonatal, evoluíram com epilepsia do lobo occipital
(apresentando cada um pelo menos um episódio de status epilepticus).
• - Este grupo de pacientes apresentou quadros de epilepsia que
inicialmente foram de difícil controle, alguns evoluindo com vários
episódios de status epilepticus.
• - A maioria evoluiu com controle das crises epilépticas, apenas um se
mantinha sintomático.
Possíveis razões da predileção cerebral para a encefalopatia hipoglicêmica:
• alto grau de migração axonal e sinaptogênese ocorrem no lobo occipital,
durante o período neonatal e o desenvolvimento de receptores para
aminoácidos excitatórios, os quais podem ser estimulada por níveis
elevados de aspartato.Este último mecanismo pode resultar na morte
selectiva de os neurônios pós-sinápticos
• Também foi levantada a hipótese de que a alta atividade metabólica
durante o início da vida predispõe esta área para lesão, como ocorre em
doenças mitocondriais
Hipoglicemia e lesão cerebral neonatal - 2013
Autor(es): James P Boardman, Courtney J Wusthoff, Frances M Cowan.
Apresentação: Guilherme Prata, Daniel Pinheiro Lima; Guilherme Ferreira Almeida;
Paulo Ferraresi, Paulo R. Margotto
• Em uma grande série de crianças com hipoglicemia neonatal
isolada e disfunção neurológica aguda, houve relação com um
padrão predominantemente posterior de lesão em um terço
delas, e foi mais comum uma distribuição mais ampla das
lesões.
• Exitem fortes evidências que o resultado é pior quando a
hipoglicemia ocorre associada à encefalopatia hipóxicaisquêmica e essas crianças devem ser acompanhadas com
cuidado extra, especialmente quando o crescimento da cabeça
está abaixo do ideal.
Hipoglicemia neonatal e lesão
cerebral occipital
Peter M. Filan;Terrie E.
Inder;Tergus J. Cameron;Michael J.
Apresentação: Fabiana Márcia de
Alcântara Morais
• Descrição de 4 casos de hipoglicemia,que levaram a lesão cerebral
principalmente em região occipital
• A lesão em região occipital associado a hipoglicemia tem como
consequências a longo prazo a instabilidade,epilepsia e diminuição da
visão. A ressonância magnética (RM) de crânio pode delimitar a extensão
da lesão cerebral e ser uma referência para seguimento.
• Evidências indiretas vieram através de um estudo realizado com filhotes de
cachorro,em que foi demonstrado aumento do fluxo sanguíneo cerebral
durante os episódios de hipoglicemia.
• No entanto,em contraste com as outras regiões cerebrais,ocorreu uma
redução do fluxo em região occipital e do cerebelo.
•
Neurossonografia Neonatal (Capítulo IX): Ultrassonografia Doppler
Autor(es): Paulo R. Margotto
Hipoglicemia
•
Quando a glicemia atinge níveis menores de 30mg% ocorre significativo aumento do FSC na
ordem de 2 a 3 vezes mais; 30 minutos após o tratamento da hipoglicemia, o FSC diminui em
média 11,3% mas ainda foi 37,5% maior que nos controles. Skov sugere que capilares
cerebrais previamente não perfundidos são recrutados para manter oferta de glicose ao
cérebro; o rápido ajuste às alterações nos níveis de glicose indica a existência de um sensor
cerebral para a glicose. Veja na figura.
RN com hipoglicemia de 30mg%. US cerebral Doppler evidenciando baixo IR
(0,47) (Margotto/Castro)
Hipoglicemia Neonatal
Autor(es): William Ray (EUA)
Hipoglicemia e lesão cerebral
• Em relação ao prognóstico mental e neurológico, o estudo de Lucas e cl
(BMJ 1998;297:1304-8) evidenciou que o número de dias em
hipoglicemia moderada (glicose plasmática inferior a 45mg%) esteve
fortemente relacionado à redução dos escores de desenvolvimento
mental e motor aos 18 meses de idade corrigida, mesmo após o ajuste de
vários fatores conhecidos que influenciam no desenvolvimento.
Mecanismo da injúria
• Na hipoglicemia, o transporte de íons fica prejudicado e ativa os
mecanismos de perda da integridade da membrana celular, permitindo a
entrada de cálcio e sódio na célula, levando ao inchaço celular e morte
neuronal. Por sinal, é muito semelhante à lesão pela hipoxia. Na verdade,
as lesões hipóxicas e hipoglicêmicas costumam aparecer juntas. A
hipoglicemia é deletéria quando superimposta a isquemia hipóxica
cerebral.
• LESÃO CEREBRAL (IMAGEM) E HIPOGLICEMIA NEONATAL (Traill Z, et al. Brain
imaging in neonatal hypoglycemia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F145F147). Segundo Traill e cl é possível diferenciar a lesão cerebral associada com
hipoglicemia neonatal da lesão cerebral associada com a isquemia hipóxica cerebral
por meio de estudo de imagens. Na hipoglicemia ocorre um predomínio do
envolvimento occipital sugerindo que a lesão cerebral hipoglicêmica não é o
resultado de isquemia cerebral causada pelas convulsões secundárias. Na lesão por
isquemia hipóxica, o envolvimento predominante são as áreas “watershed” (divisor
das águas) parassagitais, envolvendo as regiões frontal e parieto-occipital. Consulte
os 2 casos relatados pelos autores de lesão cerebral por hipoglicemia neonatal
severa e prolongada com convulsões.
•
Traill Z, Squier M, Anslow P.Related Articles, Links Brain imaging in
neonatal hypoglycaemia.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1998 Sep;79(2):F145-7.
PMID: 9828743 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Artigo Integral!
Cuidados com o recém-nascido de mãe diabética
(Care of the infant of the Diabetic Mother)
Autor(es): William W. Hay Jr. Apresentação:Juliana Ferreira Gonçalves
RN de mãe diabética
• As concentrações de glicose no sangue devem ser testadas através de
dispositivo de monitorização de glicose nas primeiras 2 horas de vida;
• Medidas realizadas antes de 2 horas de vida frequentemente mostram
valores mais baixos de glicose;
• A vantagem de aguardar 2 horas é garantir que a criança tenha regulado
sua produção de glicose e consequentemente normalizando seus níveis no
sangue;
• Assim que possível deve-se iniciar dieta, pois o leite estabiliza a
concentração sanguínea de glicose sem estímulo da produção de insulina
devido a presença da lactose (50% galactose)
DEFINIÇÃO DE HIPOGLICEMIA
• “A definição de hipoglicemia no recém-nascido
tem sido controversa devido a falta de
significante correlação ente a concentração de
glicose plasmática, sintomas clínicos e
seqüelas a longo prazo’ (Kalhan S, Peter-Wohl
S. Am J Perinatol 2000;17:11-8)
Distúrbios metabólicos do recém-nascido
Autor(es): Paulo R Margotto , Albaneyde F Formiga
(capítulo do Livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,ESCS. Brasília, 2013
Editado por Paulo R. Margotto)
GLICOSE
• A glicose é o maior substrato para o metabolismo cerebral e o cérebro é o
órgão primário na utilização da glicose, sendo que o tamanho do cérebro é
o principal determinante da produção da glicose. Existem controvérsias a
respeito dos limites de euglicemia. Atualmente, mais importante que
definir um nível crítico, é manter os valores da glicose mais elevados
(glicose sangüínea > 50 mg%, que equivale a uma glicemia plasmática de
60mg%- a glicemia plasmática é aproximadamente 10%-15% maior que a
sangüínea), garantindo um nível seguro para prevenir possível
comprometimento do SNC (a hipoglicemia está associado com aumento
do fluxo sanguíneo cerebral em 2 a 3 vezes).
Como tratamos na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF
•
•
•
•
HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA AGUDA
Push somente na presença de clínica, principalmente apnéia, convulsão: 200 mg/kg de Glicose em 1
minuto, que é igual a 2 ml de Glicose a 10% diluído em água destilada; manutenção: com Glicose a 10%,
na velocidade de 5 a 8 mg/Kg/min: 0,05 a 0,08 X peso (Kg) X 1440 = quantidade de ml de glicose a 10%
que deverá correr em 24 horas.
HIPOGLICEMIA ASSINTOMÁTICA
Perfusão venosa com Glicose, na velocidade de 4-8 mg/Kg/min (RN prematuro: 4-6mg/Kg/min
Importante: no tratamento da Hipoglicemia reduzir os gastos energéticos (tratar a septicemia, corrigir a
acidose, propiciar ambiente térmico neutro).
Se a glicemia sanguínea persistir menor que 50 mg% após 6 horas do início da infusão de glicose, não
obrigatoriamente implica na necessidade de aumentar a concentração de Glicose, e sim a taxa de infusão
da mesma. Se a glicemia persistir menor que 50 mg%, 6 horas após, introduzir Hidrocortisona (aumenta a
glicemia por indução das enzimas gliconeogênicas), na dose de 10mg/kg/dia –12/12 horas, EV, durante 2
a 3 dias ou Prednisona : 2 mg/kg/dia – VO, podendo ser suspenso abruptamente. Não havendo resposta,
Glucagon (aumenta a glicemia por mobilizar glicogênio hepático): ataque: 0,2 mg/kg - EV ou IM (máximo:
1 mg) e manutenção: 2 a 10 mcg/kg/h. O uso do glucagon pode fazer com que a glicose suba muito
rapidamente, com aumento da produção de insulina e o problema não se resolve. Há risco de
hiponatremia e trombocitopenia. Se persistir a hipoglicemia : Diazóxido : 10 – 15mg/kg/dia – VO – 8/8
horas (suprime a secreção pancreática de insulina): indicado nos casos de hiperinsulinismo grave, como
adenoma de pâncreas.
Desmame: fazer em 12 a 24 horas, na dependência do risco e de acordo com a aceitação da dieta: sucção
ou gavagem sem resíduo gástrico. Para os RN onde a taxa hídrica venosa não esteja influenciando a cota
hídrica diária, este desmame poderá ser feito por gotejamento (utilizando regra de três simples), por
exemplo :13,7ml/h  TIG = 5,5
X  TIG = 4,5 e X = 11,2ml/h
OBRIGADO!
Drs. Aline,. Paulo R. Margotto, Juliana, Marta Rocha, Roberto e Liv