1º ENCONTRO BRASILEIRO
PARA PESQUISA EM
AUTISMO – EBPA 2010
AUTISMO
O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Newra Tellechea Rotta - 2010
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Prevalência dos Transtornos Neurológicos
(por 10.000)
► Epilepsia
► Paralisia Cerebral
► Demência
► Parkinsonismo
► Malformacões Congênitas
► Esclerose Múltipla
►Síndrome de Down
► Autismo
►Transtornos do Espectro Autista (TEA)
65
25
25
20
7
6
5
22 *
66 **
*Chakrabarti & Fombonne. Am J Psychiatry, 2005 ** ADDM. MMWR, 2007
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Autismo afeta 1/150 a 200 crianças.
Custo com TEA, no Reino Unido, ultrapassa 27 bilhões de libras/ano
► Raramente é diagnosticado antes dos 2 anos
► Pouco se sabe sobre os sintomas iniciais quanto ao desenvolvimento neurológico,
comportamental e cognitivo dos lactentes com TEA
► As causas subjacentes ou o processo através do qual surgem os sintomas
também não são claramente determinados
► Há indicações de que os primeiros sintomas comportamentais são manifestados
ainda no primeiro ano de vida
Baird, G. et al. (2006); Knapp, M. et al. (2007); Palomo, R. et al. (2006)
Elsabbagh, M. andJohnson,M.H. (2007)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
 Estudos recentes utilizam dados retrospectivos limitados sobre lactentes
com menos de 2 anos antes do diagnóstico
 Esses desafios científicos tem motivado pesquisas prospectivas com irmãos
menores de crianças já diagnosticadas com TEA (“irmãos lactentes”)
 São necessários estudos em comunidade para determinar o risco nesses
lactentes
 Há um grande interesse na observação dos lactentes com risco genético
 Cerca de 20% dos irmãos mais jovens recebem o diagnóstico
Elsabbagh, M. and Johnson,M.H. (2010)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► O grupo de risco com grande nº de lactentes é acompanhado por vários anos
até chegar à minoria que recebe um diagnóstico
► Os lactentes de risco, por serem irmãos de crianças com autismo, podem
compartilhar algumas características com indivíduos afetados, mesmo que
eles não cheguem a receber o diagnóstico
► O fenótipo “mais amplo” de autismo (BAP-Broader Autism Phenotype) é
constituido por características comportamentais associadas ao TEA, não só
em indivíduos afetados, como também em seus parentes
► O BAP inclui características clínicas concomitantes, como diferenças na
expressão da mímica facial, na teoria da mente, nas funções executivas e
de coerência central.
Dawson, G. et al. (2002) ; DaltonPickles, A. et al. (2000); Belmonte, M. et al. (2009)
Hughes, C. et al. (1999) ; Happe´, F. et al. (2001)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► Apesar dos recentes avanços, o diagnóstico de TEA ainda hoje tem
como base as características comportamentais que podem tomar
formas qualitativamente diferentes na 1ª infância
► A concomitância, a recorrência e a gravidade dos sintomas levam à
suspeita diagnóstica
► O quadro clínico está relacionado a três áreas afetadas:
habilidades sociais, comunicação, comportamentos repetitivos
► As ferramentas diagnósticas foram validadas somente para crianças de
18 meses ou mais
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
AUTISMO
SOCIALIZAÇÃO
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► A maioria dos enfoques para o estudo de irmãos lactentes objetiva
identificar marcadores de risco através de “precursores” de sintomas
no desenvolvimento
► O TEA é um distúrbio complexo que associa sintomas com
características fora do domínio social :
dificuldades na coordenação motora e na atenção visual
► Os sintomas associados podem ser candidatos a marcadores de risco
importantes, embora não sejam específicos nem universais no TEA
Elsabbagh, M. and Johnson,M.H. (2007); Zwaigenbaum, L. et al. (2005)
Bryson, S.E. et al. (2007) ; Mayer, E. (2006); Landa, R. and Garrett (2006)
Yoder, P. et al. (2009); Sullivan, M. et al. (2007); Nadig, A.S. et al. (2007
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
DIAGNÓSTICO/CARACTERÍSTICAS DO TEA EM CRIANÇAS PEQUENAS
► O processo de identificação e de diagnóstico do TEA varia de um médico para
outro e de uma comunidade para outra
► São considerados essenciais: triagem, diagnóstico e supervisão
► A avaliação diagnóstica requer um julgamento clínico especializado e
interdisciplinar baseado em várias fontes:
na observação e avaliação diretas, além dos relatos dos pais
► São usados instrumentos diagnósticos como Entrevista de Diagnóstico do
Autismo (ADI - Autism Diagnostic Interview)
► Esses instrumentos fazem diagnósticos provisórios a partir dos 18 meses de
idade; tendem a ser mais confiáveis com o crescimento da criança
Zwaigenbaum, L. et al. (2009); Charman, T. et al. (1997);Swettenham, J. et al. (1998)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► Poucas pesquisas sobre TEA nos primeiros anos de vida têm incluido crianças
pequenas
► Na primeira infância o TEA costuma estar associado a prejuízos em várias
habilidades socio-comunicativas como orientação e exploração social,
processamento de contatos faciais e visuais, imitação e comunicação
► Prejuízos à atenção conjunta são característicos principalmente em crianças
pequenas com TEA, em relação a crianças com retardo no desenvolvimento
ou outros quadros clínicos
► Diferenças individuais em habilidades de atenção conjunta em crianças com
TEA têm sido associadas a dificuldades em outras habilidades sociais e
comunicativas
► Prejuízo precoce da atenção conjunta pode levar a dificuldades em outras
áreas do desenvolvimento
Charman, T. et al. (1997); Swettenham, J. et al. (1998); Brian, J. et al. (2008)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Quando as características de TEA se tornam mais
aparentes?
► Déficits Sociais, em geral, até os 24 m
► Déficits de Comunicação, em geral, até os 24 m
► Repertório Restrito de Interesses pode não ser aparente até os 36 m
Lord, 1995; Stone, Lee, Ashford, Brissie, Hepburn, Coonrod, & Weiss, 1999
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Indicadores Precoces: 0-6 meses
Crianças Típicas
Crianças Autistas
♦ Viram a cabeça quando chamadas ♦ Não reagem quando chamadas
♦ Seguem a direção do olhar da
mãe quando ela olha para um
alvo visível
♦ Começam a desenvolver Atenção
Compartilhada
♦ Respondem a demonstração de
afeto de outros
♦ Não respondem a “pistas” sociais
a não ser com estímulos muito
repetidos
♦ Demonstram respostas afetivas
mínimas
♦ Mais passivas e quietas
♦ Respondem a emoções
Zwaigenbaum,(2005); Dawson et. al. (2004); Werner et. al., (2000)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Indicadores Precoces: 7-12 meses
Crianças Típicas
♦ Começam a demonstrar
Atenção Compartilhada
♦ Demonstram Referência Social
(procuram informação emocional
na face de adultos quando em
situações incertas)
♦ Comunicação vocal simples
♦ Início de capacidades imitativas
Crianças Autistas
♦ Maior incidência de posturas
anormais
♦ Necessitam mais estímulos para
responder ao nome
♦ Hiperorais (põe tudo na boca)
♦ Aversão ao toque social
♦ Prestam pouca atenção ao
desconforto de outros
♦ Falta de sorriso social e de
expressão facial apropriada
Zwaigenbaum, (2005); Dawson et. al., (2004); Werner et. al., (2000)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Indicadores Precoces: 13-14 meses
Crianças Típicas

Comunicação receptiva/expressiva

Maior incidência de “faz-de-conta”

Exibem Atenção Compartilhada
Crianças Autistas

Atenção Compartilhada muito limitada

Ausência de funções pré-linguísticas
(apontar)

Falta de Empatia

Não demonstram jogo imaginativo
Dawson et. al., 2004; Kabot et. al., 2003; Robins et. al., 2001; Charman et. al., 1997
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Características de TEA surgindo entre 12 e 24 meses de vida
► Déficits e atraso no surgimento da atenção conjunta
► Resposta diminuída ao nome
► Imitação diminuída
► Retardo na comunicação verbal e não-verbal
► Retardo motor
► Freqüência elevada de comportamentos repetitivos (agitação das mãos, etc)
► Exploração viso-motora atípica de objetos
► Extremos no temperamento
► Menor flexibilidade em desfocar a atenção visual
Bryson, S.E. et al. (2007); Landa, R. and Garrett-Mayer, E. (2006)
Yoder, P. et al. (2009); Sullivan, M. et al. (2007); Nadig, A.S. et al. (2007)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Importância do Desengajamento da Atenção Visual
► Crianças cuja atenção visual ficou mais “grudada” entre 6 e 12meses
(Períodos mais prolongados de fixação a uma estímulo central e falta de
orientação para estímulos periféricos) receberam diagnóstico de TEA no
ADOS aos 24 meses
► Crianças cuja atenção não ficou mais “grudada” não receberam
diagnóstico de TEA
► Habilidade de desengajar a atenção visual aos 12 meses foi preditiva de
escores “não-autistas” no ADOS aos 24 meses (r = 0.42, P < 0.05, n = 27)
Zweigenbaum et al., 2005
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► Crianças com TEA que desenvolvem linguagem e brinquedo simbólico
até os 5 anos têm um melhor prognóstico
► Intervenções antes dos 3 ½ anos têm um impacto maior do que depois
dos 5 anos de idade
► Intervenções
antes dos 3 anos de idade poderiam ter um impacto ainda
maior
Robins et al., (2001); Wetherby et al., (2004)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
DIFERENTES CAMINHOS EM DIREÇÃO A UM
DIAGNÓSTICO DO TEA?
►A primeira trajetória caracteriza lactentes cujos sintomas aparecem no início
de seu desenvolvimento e tornam-se mais claros com o crescimento
► A segunda trajetória envolve etapas iniciais típicas de desenvolvimento
seguidas de uma fase de “regressão”
► Estudos prospectivos de irmãos lactentes apoiaram a primeira dessas
trajetórias, na qual sinais precoces súbitos aparecem pela primeira vez por
volta do final do primeiro ano e se tornam mais claros por volta dos dois
anos de idade
Garon, N. et al. (2009); Lord, C. et al. (2004);
Landa, R.J. et al. (2007); Ozonoff, S. et al. (2008); Landa, R.J. (2008)
►Estudos com irmãos destacaram a variação no tipo e na velocidade de mudanças no
comportamento de lactentes de risco  trajetórias hipotéticas variáveis.
►Resultados sustentam a variabilidade no início de sintomas comportamentais claros.
Elsabbagh M & Johnson MH. (2010)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► Evidências indicam uma significativa variação na taxa de mudanças ao
longo do tempo entre irmãos lactentes
► Alguns casos de TEA, retardos ou situações atípicas podem iniciar mais
tarde e mais gradualmente, levando a um platô nas habilidades típicas
► Essas hipóteses são baseadas em resultados de estudos
comportamentais, e ainda é possível que trajetórias mais claras e mais
consistentes tornem-se aparentes quando o desenvolvimento cerebral
funcional subjacente for melhor compreendido
Elsabbagh, M. and Johnson,M.H. (2010)
Métodos clínicos e experimentais de pesquisas
convergentes para estudo de autismo na primeira infância:
(a)Autism Observation Schedule for Infants
(AOSI) é uma ferramenta semi-estruturada
para a avaliação precoce de expressão
comportamental de risco para autismo em
lactentes
(b)Um bebê com seus pais tendo uma rede de
sensores de EEG preparada para um
estudo com P400
(c)Diferenças de nível de grupos entre
lactentes com risco de autismo e um grupo
controle quando se avalia olhar direto x
olhar desviado através de Potenciais
Relacionados a Evento (PRE)
Elsabbagh, M. et al. (2009)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Estudos de neurociência do desenvolvimento cognitivo
comparando grupo de risco e controles
► Estudo de limiares de contraste em lactentes de risco destacaram diferenças
nos sistemas neurais mediando o processamento visual precoce
► Uma medição eletrofisiológica usando PRE descobriu diferenças grupais
precoces a estímulos faciais e na sensibilidade à direção do olhar de
contemplação, um precursor do desenvolvimento da atenção conjunta
► Outros achados indicaram diferenças no grupo de risco na atividade
espontânea ao EEG em repouso na frequência gama
Landry, R. and Bryson, S.E. (2004) McCleery, J.P. et al. (2007,2009)
Elsabbagh, M. et al. (2009)
AUTISMO O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
Estudos de neurociência do desenvolvimento
cognitivo comparando grupo de risco e controles
► Métodos analíticos convergentes revelaram diferenças em:
resposta a exibição de figuras; desvio do olhar dentro do 1º ano de vida; e
diferenças na linha de base no EEG em repouso, em irmãos lactentes
► Esses achados podem refletir manifestações precoces de risco genético do
TEA entre múltiplos sistemas neurais em desenvolvimento, como o
processamento do olhar de contemplação, que é um precursor da atenção
conjunta
► Devido a desafios técnicos envolvidos no uso de métodos de imagem
cerebral estrutural com lactentes, a ressonância magnética têm sido usada
apenas recentemente em estudos com irmãos lactentes
Hazlett, H.C. et al. (2007); Murias, M. et al. (2007); Lewis, J.D. and Elman, J.L. (2008)
Exemplos de trajetórias hipotéticas do
desenvolvimento em irmãos lactentes
►No grupo “afetado", diferenças precoces e expandidas em múltiplos sistemas
cerebrais podem ocorrer devido a interações atípicas entre os sistemas
cerebrais e o ambiente externo
►Um segundo grupo mostra menos características iniciais subclínicas e continua
dentro do perfil BAP ao longo do tempo
►Uma terceira possibilidade é que, apesar de manifestações precoces de risco em
irmãos lactentes, as intervenções adequadas restauram a trajetória do
desenvolvimento a seu caminho típico
►Tais caminhos dinâmicos dentro do período de desenvolvimento precoce podem
surgir como consequência de plasticidade compensatória no cérebro em
desenvolvimento
Elsabbagh M & Johnson, M H (2010)
Exemplos de trajetórias de desenvolvimento
hipotéticas em irmãos lactentes
► Foi proposto recentemente que até mesmo crianças mais velhas, com
um claro perfil de sintomas autistas, podem conseguir ótimos resultados
► Os fatores envolvidos nesta adaptação na primeira infância e na infância,
ainda precisam ser verificados
.
Helt, M. et al. (2008)
Fatores de Risco
Genes de
suscetibilidade
Outros fatores
de riscos
Genes de
suscetibilidade
Outros fatores
de riscos
Genes de
suscetibilidade
Outros fatores
de riscos
Processos de Risco
Alteração de
padrões de
interação entre a
criança e o
ambiente
Resultado
Desenvolvimento
anormal do
circuito neural e
síndrome autista
Alteração de
padrões de
interação entre a
criança e o
ambiente
Desenvolvimento
anormal do
circuito neural e
síndrome autista
Adaptação de
padrões de
interação entre a
criança e o
ambiente
Desenvolvimento
mais típico do
circuito neural e
redução da
síndrome autista
Intervenção
Adaptado de Geraldine Dawson,
Develop and Psycopathol, 2008
Estudo Prospectivo do Aparecimento
de Sinais Comportamentais Precoces em Autistas
TEA (n=25)
Típicos (n=25)
SEXO
Masculino
6
5
Feminino
19
20
Alto Risco
(irmãos autistas)
22
0
Baixo Risco
3
25
Recepção Visual
40.7
64
Early Learning
Composite
74.5
112
GRUPO DE
RECRUTAMENTO
Trajetórias Estimadas para Linguagem Expressiva
ADOS
13.4 March 2010 1.4
Ozonoff et al, JAACAP
Ozonoff S et al (2010)
TEA
DT
Sorriso social/min
Olhar para faces/ min
Estudo Prospectivo do Aparecimento
de Sinais Comportamentais Precoces em Autistas
Idade (meses)
Idade (meses)
Engajamento Social
Vocalizações direcionadas/ min
Idade (meses)
TEA
DT
TEA
DT
TEA
DT
Idade (meses)
Trajetórias Estimadas para Comportamentos de Comunicação Social e
Pontuação de Engajamento Social por Observador - Ozonoff S et al, (2010)
Estudo Prospectivo do Aparecimento
de Sinais Comportamentais Precoces em Autistas
Trajetórias Estimadas para Linguagem Expressiva
Ozonoff S et al, (2010)
Estudo Prospectivo do Aparecimento
de Sinais Comportamentais Precoces em Autistas
Comportamento de Comunicação
Social codificados/minutos
Olhar p/ faces
Sorriso Social
Pontuação dos
Observadores
Vocalização Direcionada
Engajamento Social
 Nenhuma diferença entre os grupos aos 6 meses de idade
 Entre os 6 e 18 meses, maioria dos lactentes que iriam ser diagnosticados
com TEA aos 36 meses mostraram uma trajetória de declínio em
comportamentos sociais/comunicativos
 A maioria dos pais não reportaram perda de habilidades durante esse período
Ozonoff S et al (2010)
AUTISMO O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
PERGUNTAS PENDENTES:
►Uma combinação de marcadores de risco precoces na 1ª infância será mais efetiva do
que marcadores de risco individuais na previsão diagnóstica para o TEA ou outras
doenças concomitantes?
►As medições cerebrais são mais sensíveis do que métodos comportamentais na
identificação e quantificação de riscos e resultados?
►Métodos laboratoriais fornecem biomarcadores de riscos futuros viáveis?
►As pesquisas com irmãos lactentes serão mais objetivas para diagnosticar o TEA do
que os atuais critérios comportamentais?
► É possível desenvolver técnicas de intervenção ou prevenção precoces que tenham
como meta os lactentes com probabilidade de progredir para sintomas graves?
Mayada E & Johnson M H (2010)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO PRECOCE
► Modelos diferentes para interações de gene com o ambiente fornecem oportunidades
instigantes para futuras pesquisas sobre irmãos lactentes
.
►A genotipia de famílias participantes já começou em alguns projetos. Atualmente há
menos focalização em fatores ambientais
► A maioria dos pesquisadores é cuidadosa, em vista do passado recente, no qual se
atribuía a causa do TEA ao estilo de parentagem
► Os modelos que incorporam a influência ambiental levantam a possibilidade de que a
modulação do ambiente social inicial possa ajudar os lactentes a superar o impacto
adverso da vulnerabilidade genética
► Alguns cientistas estão começando a fazer intervenções comportamentais em estudos
pilotos baseados na modificação do ambiente social inicial para o período
prodrômico da doença, seguindo o modelo para crianças muito jovens afetadas
►O sucesso ou não de tais intervenções ajudará a determinar a influência dos fatores
ambientais iniciais no resultado em lactentes de risco
Dawson, G. (2008); Green, J. and Dunn, G. (2008)
AUTISMO: O DESAFIO DO DIAGNÓSTICO
PRECOCE
► É um enorme desafio tentar compreender a maneira pela qual os genes, o
cérebro e o ambiente operam e interagem
► A interação de teorias provenientes de diferentes disciplinas, de metodologias
inovadoras e de uma aliança bem-sucedida de cientistas, bebês e suas
famílias, iniciam descobertas empolgantes
► Estudos sobre irmãos lactentes de crianças afetadas pelo TEA estão
começando a revelar como o risco genético de desenvolver a doença os
conduz através de rotas divergentes em seu desenvolvimento.
►Ao lado dos avanços nas ciências básica e clínica, a pesquisa com irmãos
lactentes apresenta oportunidades promissoras para explorar se intervenções
precoces são bem-sucedidas na redução do impacto dos sintomas adversos
em pelos menos alguns casos.
Dawson, G. (2008)Green, J. and Dunn, G. (2008)
Zwaigenbaum, L. et al. (2009);Elsabbagh M & Johnson, M H (2010)
OBRIGADA – BOM EVENTO!