HIPERGLICEMIA EM RN DE
MUITO MUITO BAIXO PESO
(Hyperglycemia in extremely-lowbirth-weight infants)
William Meetze, Ronald Bowsher, Joyce Compton e Helem
Moorehead
Departament of Pediatrics, East Carolina University School
of Medicine, Greenville, N.C., USA
Biology of the Neonate 74:214,1998
Ana Maria Cândido-R-2-Unidade de
Neonatologia do HRAS/SES/DF
Coordenador: Dra. Márcia Pimentel
A
Introdução
hiperglicemia ocorre em 40-80%
dos recém-nascidos de muito muito
baixo peso (RN MMBP), limitando a
TIG.
 É grande a experiência clínica com
uso da insulina nestes RN, mas
ensaios randomizados são limitados
 A American Accademy of Pediatrics
Committee on Nutition recomenda a
manutenção de taxa calórica
adequada durante NPT de RNPT
extremo e uso de insulina se
necessário
Intrudução
Muitos neonatologistas preferem diminuir
a TIG e reservar a insulina p/
hiperglicemia extrema que não responda
‘a redução da glicose;
 A causa da hiperglicemia em RNMMBP não
está completamente esclarecida, em geral
é relacionada ‘a resistência ‘a insulina que
pode resultar da produção hepática de
glicose persistente durante a
hiperglicemia.
 Ainda, pode haver resistência periférica ‘a
insulina

Introdução
Alguns pacientes com DM 1 melhoram a
tolerância ‘a glicose após tratamento com
fator de crescimento insulina-símile (IGF)
I e II que tem efeitos hipoglicêmicos e
podem aumentar a resposta ‘a insulina;
 Houve estudos prévios sobre a relação
entre crescimento intra-uterino e níveis de
IGF I no cordão umbilical ou LA, mas
nenhum estudo anterior relacionou IGF
endógeno e hiperglicemia em RN MMBP

Introdução

O artigo levanta a hipótese que RN MMBP
com hiperglicemia tratados com infusão
contínua de insulina manteriam sua taxa
calórica, enquanto aqueles tratados com
redução da TIG receberiam taxa calórica
inadequada; também, que a hiperglicemia
em RNMMBP se deve ‘a resistência ‘a
insulina, está associada a baixos níveis
séricos de IGFs e que os fatores de
crescimento aumentam em resposta ‘a
hiperglicemia
Materiais e Métodos
RN admitidos na UTIN do Children´s
Hospital of East North Carolina de
setembro de 1993 a fevereiro de 1996,
com 48h de vida e com peso de
nascimento entre 500 e 1.000g, com
idade gestacional entre 24 e 30 semanas,
após aprovação do comitê de ética e
consentimento dos pais;
 Foram excluídos RN com tratamento
prévio com insulina, anomalias
congênitas, CIUR severo;

Materiais e Métodos
Foram excluídos também RN protocolados
que desenvolveram ECN ou se houve falha
no tratamento da hiperglicemia ou na
coleta de exames laboratoriais nos
intervalos adequados;
 Após protocolados, os RN foram colocados
em 1 de 2 grupos de estudo: o de
tratamento com infusão de insulina ou o
de tratamento com redução da TIG
 Os RN que desenvolveram hiperglicemia
foram tratados com este método, os que
não foram tomados como grupo controle

Materiais e Métodos
 Todos
os RN tiveram coleta de
sangue no 3o, 8o e 15o dia para
dosagem de IGF I e II e insulina;
 Os RN foram descartados do estudo
após a coleta do 15o dia, sendo o dia
de nascimento definido como 1o dia
e a primeira coleta de sangue
ocorrendo com aproximadamente
48h de vida
Materiais e Métodos
 Os
RN que desenvolveram
hiperglicemia tiveram uma coleta de
sangue a mais, quando foram
incluídos no grupo com
hiperglicemia, antes do começo do
tratamento;
 Hiperglicemia foi definida como
glicemia única > 240mg/dl ou
glicemias repetidas > 160mg/dl por
pelo menos 4h
Materiais e Métodos
 Antes
de entrar no estudo, as TIG
não eram controladas sendo a rotina
do serviço iniciar com dextrose 5%
sem eletrólitos e a concentração
aumentada enquanto tolerada.
 NPT foi iniciada com 48-72h de vida.
 Após entrar no estudo, todos os RN
receberam glicose de acordo com
critério pré-determinado;
Materiais e Métodos
 Recebia
pelo menos TIG de 6 no 3o dia
com aumento até o máximo de 12 no
6o dia.
 Um aumento mais rápido ocorreu, mas
quando houve hiperglicemia a TIG foi
reduzida por pelo menos 4 horas antes
de iniciar o protocolo de tratamento
 A dieta mínima começou após o 3o dia
(quando os RN foram considerados
suficientemente estáveis) e foi
progredida lentamente nos 10 dias
seguintes a critério dos neonatologistas
Materiais e Métodos
Nos RN do grupo de infusão de insulina, a
taxa de dextrose foi mantida e a
hiperglicemia tratada com insulina. A
infusão da insulina começou com 0,1
U/kg/h e foi diluída para manter a
gilicemia entre 80 e 160mg;dl
 A dose mínima de insulina foi 0,01U/kg/h
e a máxima foi 1,0U/kg/h. Se a dose
máxima fosse alcançada, era considerada
falha de tratamento e a TIG reduzida
enquanto se mantinha a infusão de
insulina

Materiais e Métodos
 Quando
iniciada a infusão de
insulina, a glicemia era medida pelo
menos de 1h/1h até que
estabilizada, então pelo menos de
4h/4h durante todo tratamento com
insulina;
 Se a glicemia ficasse < 80,
retornava-se a medir de 1h/1h
Materiais e Métodos
 Nos
RN do grupo da redução da TIG,
a hiperglicemia foi tratada
diminuindo a concentração de
dextrose para 2.5g/dl. Se a glicemia
não caísse em 4h, a dextrose era
diminuída novamente. Este
procedimento foi repetido até que a
TIG mínima de 5 fosse alcançada.
Materiais e Métodos
RN que continuaram com hiperglicemia
com TIG de 5 foram considerados como
falha de tratamento e foi iniciada infusão
de insulina. A TIG foi mantida em 5 até
que a infusão de insulina fosse
descontinuada e então aumentada
diariamente até que taxa prescrita fosse
alcançada.
 Nenhum RN recebeu TIG < 5 ou
>12,5mg/kg/min

Materiais e Métodos
 Quando
a glicemia voltou ao normal
com o RN sem insulina e recebendo
taxa total de dextrose, o tratamento
foi considerado completo. 24h após o
tratamento terminado, foi colhida
uma última amostra de sangue e o
RN foi retirado do estudo
Métodos Laboratoriais
 Amostras
de soro foram congeladas
a -54oC até a análise. As
concentrações séricas de IGF I e II
foram determinadas com
radioimunoensaio competitivo (RIA)
após a separação dos fatores de
crescimento de proteínas de ligação
com o uso de ácido fórmico e
extração com acetona.
Análise de Dados
Foram comparados as taxas nutricionais
dos dois grupos diariamente usando
medidas repetidas de Análise de Variância.
 Os resultados laboratorials foram
comparados usando T Student.
 Dados nominais foram comparados
usando análise x2.
 A correlação de Pearson foi usada para
determinar a relação entre fatores de
crescimento e peso ao nascimento ou
idade gestacional

Resultados
Havia 187 RN com peso adequado
admitidos durante o período de estudo
 Muitos familiares da população rural
resistiram em permitir a participação na
pesquisa.
 61 RN entraram no estudo. 1 desenvolveu
ECN no 5o dia. 1 foi retirado a pedido dos
pais e 3 por quebra do protocolo.
 56 RN foram incluídos para análise
estatística.

Controle
Normal
Todos os
hiperglicêmicos
Infusão de
Insulina
Redução de
TIG
33
23
12
11
Peso de
854 +/nascimento 18
786 +/- 24*
763 +/- 29 810 +/- 39
Idade
27 +/Gestacional 0,27
26,4 +/- 0,36 26,5 +/0,5
26,3 +/0,5
Apgar 1’ <
5
7 (21)
11 (52)*
7(58)
4(36)
Apgar 5’ <
7
9 (27)
12 (57)
9 (75)
3 (27)**
Raça negra 20 (61)
22 (96)*
12 (100)
10 (91)
Sexo
masculino
15 (65)
8 (67)
7 (64)
RNs
13 (39)
* p <0,05 vs controle normal; ** p< o,o5 vs grupo de infusão de insulina
Resultados
Os RN hiperglicêmicos eram menores que
os controle, mas não mais imaturos;
 Os dois grupos de tratamento eram
semelhantes, exceto por Apgar no 5’
menor no grupo de infusão de insulina;
 RN menores eram significativamente mais
sujeitos ‘a hiperglicemia: 12 de 21 (%&%)
com peso < 800g ficaram hiperglicêmicos
contra 11 de 35 (31%) > 800g

Resultados
 Nenhum
RN dos dois grupos ficou
hiperglicêmico por mais de 24h;
 Nenhum dos RN que recebeu insulina
desenvolveu hipoglicemia
 2 RN do grupo de redução da TIG
continuaram hiperglicêmicos com
TIG de 5 e foram tratados com
infusão de insulina
Resultados
O IGF I teve uma correlação negativa
fraca com peso de nascimento (r = -0,29,
p = 0,001) mas não com a idade
gestacional (r = -0,12, p=0,14)
 IGF II é mais fortemente inversamente
relacionado ao peso de nascimento 9r=0,55, p=0,0001) e idade gestacional (r=0,35, p=0,0001). A insulina não tem
relação significativa com peso de
nascimento ou idade gestacional

IGF-I (ng/ml)
IGF-II
(ng/ml)
Insulina
(µU/ml)
3o dia, controles
normais
53 +/- 15
92 +/- 15
5 +/- 0,9
3o dia, RN
hiperglicêmicos
53 +/-12
106 +/- 13
3,9 +/- 0,4
Durante a
hiperglicemia
65 +/- 14
106 +/- 16
8,7 +/-1,4*
8o dia, controles
normais
35 +/- 7
83 +/-7
8,0+/-1,6
8o dia, RN
hiperglicêmicos
46 +/- 9
111 +/- 16
7,1 +/- 2,0
15o dia, controles
normais
32 +/- 8
81 +/- 9
609 +/- 1,6
15o dia, RN
hiperglicêmicos
22 +/- 6
80 +/- 12
4,3 +/- 1,0
* p<0,01 vs dia 3
Resultados
 Houve
uma tendência de diminuição
do IGF I entre o 3o e o 15o dias
(p=0,07), mas não houve diferença
entre RN normais e hiperglicêmicos,
e não houve resposta ‘a
hiperglicemia;
 IGF II não mudou significativamente
durante o tempo e não houve
diferença entre os grupos
Resultados
 Houve
um aumento significativo na
insulina sérica em resposta ‘a
hiperglicemia (p=0,01). Também
houve aumento na insulina sérica
durante o tempo. Se os controles
normais e os RN hiperglicêmicos
forem unidos, a insulina sérica nos
RN euglicêmicos aumentou de 4,5
+/- 0,6µU/ml no 3o dia para 7,7 +/1,2 µU/ml no 8o dia (p=0,017)
Resultados
% RN ficaram hiperglicêmicos no
momento de entrar no estudo. 15 dos 23
RN hiperglicêmicos tiveram um aumento
significativo n resposta da insulina sérica
‘a hiperglicemia.
 Porém, 6 RN não responderam ‘a
hiperglicemia com aumento da insulina
sérica e 2 deles ao entrarem no estudo
tinham insulina sérica < 5 µU/ml

Resultados
 Os
RN neste estudo se tornaram
hiperglicêmicos em uma média de 96
+/- 10h ( faixa de 13 a 172);
 A dose máxima de insulina usada por
pelo menos 4 h foi 0,14 +/- 0,03
U/kg/h.
 A duração do tratamento foi de 4,4
+_/- 0,8 dias com 1 RN tratado por
11 dias.
Resultados
Como era esperado, a taxa de glicose foi
significativamente menor no grupo de
redução da TIG do que nos controles
normais ou no grupo de infusão de
insulina;
 Ambos os grupos de tratamento tiveram
taxa calórica aumentada mais lentamente
que no grupo controle;
 O aumento mais lento da taxa calórica no
grupo de infusão de insulina estava
relacionado ao início mais tardio e
progressão mais lenta da dieta oral

Resultados
RNs no grupo de redução da TIG levaram
bem mais tempo para atingir
60kcal/kg/dia que o controle normal ou os
RN tratados com infusão de insulina (8,6
+/- 1,3dias X 4,1 +/- 0,2 e 5,5 +/- 0.6
dias, p < 0,01)
 3 RN no grupo de redução da TIG
continuaram com menos de 60kcal/kg/dia
por pelo menos 2 semanas.

Discussão
 Os
níveis séricos de insulina não estão
relacionados ao desenvolvimento tardio
de hiperglicemia;
 Os níveis séricos de insulina em RN
euglicêmicos aumentaram do 3o até o
8o dia enquanto a taxa de glicose
aumentou de 6 para 122mg/kg/min.
Ainda, parece que a maioria dos
RNMMBP tem resposta pancreática ‘as
mudanças na taxa de glicose;
Discussão
A respeito da resposta intrínseca ‘a
insulina, há 2 grupos distintos de RN
hiperglicêmicos no estudo;
 1 grupo de 15 RN teve um aumento na
insulina sérica de 306 +/- 0,5 para 11,0
+/- 1,5 µU/ml (p=0,0001) em resposta ‘a
hiperglicemia;
 O segundo grupo de 8 RN não apresentou
aumento da insulina sérica em resposta ‘a
hiperglicemia (4,4 +/- 0,7 X 3,7 +/- 0,5
µU/ml p=0,43);

Discussão
Aparentemente o primeiro grupo tem
resistência ‘a insulina, e o segundo
deficiência de insulina;
 A resistência ‘a insulina em RNMMBP
parece estar ligada a gliconeogênese
contínua na presença de hiperglicemia. A
causa de deficiência transitória de insulina
não foi explicada.
 Lassarre et al. descobriram que o IGF I no
cordão umbilical diminui lentamente e o
IGFII diminui no feto entre a 24a e a 30a
semana de gestação;

Discussão


O trabalho encontrou que tanto IGF I
quanto IGF II estão inversamente
relacionados ‘a idade gestacional e ao peso
de nascimento;
Os níveis séricos de IGF I na amostra de
RNMMBP foi semelhante aos encontrados
nos fetos. Porém, foi encontrada menor
concentração de IGF II em RNMMBP. A linha
de base dos níveis séricos de IGF I e II não
estão relacionadas com o desenvolvimento
tardio de hiperglicemia neste estudo, e os
níveis séricos destes fatores de crescimento
não mudaram em resposta ‘a hiperglicemia
Discussão



Neste estudo, foi encontrado que RN
hiperglicêmicos tratados com redução da TIG
tiveram menor taxa de glicose durante as 2
primeiras semanas, como esperado. Mais
importante, sua taxa calórica total foi menor
e permaneceu < 60kcal/kg/dia, duas vezes
mais longa que nos controles normais.
Realmente, 3 RN ficaram abaixo desses níveis
por 2 semanas.
Sendo 60kcal/kg/dia considerada apenas taxa
calórica mínima em repouso em RNPT, estes
ficaram em catabolismo por um longo período
Discussão



RN que receberam insulina também tiveram
uma taxa de calorias, proteínas e lipídios
menor que os controles normais, mas não
ficaram com taxa calórica menor que
60kcal/kg/dia por mais tempo;
RN em uso de insulina tiveram controles de
NPT semelhantes, mas sua dieta enteral foi
menor;
Como as fórmulas para RNPT têm densidade
mais alta de gordura e calorias que na NPT,
RN do grupo controle receberam taxas
maiores desses nutrientes
Discussão



A dieta enteral não foi controlada pelo
protocolo do estudo, e ambos os grupos de
hipergilcêmicos receberam dieta mais tarde
que os RN do grupo controle.
Os neonatologistas assistentes notaram que
RN hiperglicêmicos eram mais graves que os
do grupo controle e assim, retardaram o
início da dieta enteral;
Os RN hiperglicêmicos eram menores do que
os do grupo controle o que também pode ter
contribuído para retardar a alimentação e
lentificar o aumento dos aminoácidos nas NPT
Discussão
A redução da glicose foi efetiva no
controle da hiperglicemia de 9 dos 11 RN
do grupo, mas sua nutrição foi
significantemente deficiente;
 A infusão de insulina foi efetiva em tratar
todos os 14 RN do grupo e nenhum deles
teve glicemia < 60mg/dl durante o
tratamento.
 A infusão de insulina parece ser um
método seguro e eficaz de tratamento da
hiperglicemia em RN MMBP.

OBRIGADA!!