Hiperglicemia e morbimortalidade
nos recém-nascidos prematuros
extremos
Internato de Pediatria - Hospital Regional da Asa Sul
Brasília-DF
Escola Superior de Ciências da Saúde(ESCS)/SES/DF
Internos:
Alexandra Barreto
Ruiter Arantes
Gustavo Gomes
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Introdução

Hiperglicemia em prematuros:




Alta morbidade: Retinopatia e hemorragia ventricular;
Enterocolite necrosante: mortalidade tardia;
Estudos esparsos.
Adultos:



Alta evidência entre níveis hiperglicêmicos e morbimortalidade;
Van den Barghe: controle rígido com infusão contínua de
insulina com níveis menores ou igual a 110 mg/dL reduziu a
mortalidade em pacientes que necessitam atendimentos
intensivos por mais de 5 dias- Sespe e falência de múltiplos
órgãos;
Outro estudo de coorte: Hiperglicemia moderada em lesões
traumáticas (135mg/dL) e cirurgia cardíaca (>150mg/dL) resulta
em desfavorável evolução.
Introdução

Em recém-nascidos de baixo peso e muito baixo peso:
 Há grande variedade de consensos considerando os níveis de
definição de hiperglicemia e a necessidade de tratamento com
insulina;

Definições incluem a glicemia, mas não se limita a ela:
 >/= 0,5% glicosúria,>9,9mmol/l(178mg/dl),
>8mmol/l(144mg/dl), uma única medida glicose >13,3mmol
ou repetidas >8,8mmol por 4 horas, duas consecutivas
>12mmol por 4 horas.

Incidência de hiperglicemia muda baseada na definição usada
com variação de 40 a 80%;
Introdução

Apesar da infusão contínua de insulina ser utilizada de forma
segura, os níveis de glicose ideais ainda não foram
determinados;

Necessita-se de maiores informações de estudos
observacionais sobre a relação entre hiperglicemia e a evolução
em recém-nascidos de muito baixo peso.

Presente estudo tem o objetivo de avaliar a associação entre
hiperglicemia e mortalidade e infecções tardias em recém
nascidos de muito baixo peso.

Estudo randomizado.
Materiais e métodos

Estudo randomizado:





213 recém nascidos;
Estudo original: Administração fluidos rotineira e
água destilada;
Estudo observacional retrospectivo;
Memorial Hermann Children´s Hospital
Lyndon Baines Johnson Gneral Hospita in
Houston.
Materiais e métodos

Critérios de inclusão:




Critérios de exclusão:





< 31 semanas pelo método de Ballard modificado;
Peso de nascimento>400g e </= 1000g;
Inseridos antes de 36 h de vida;
Asfixia severa( pH<7,1 ou lesão de órgão terminal);
Anomalias congênitas maiores;
Hipotensão tratada com dobutamina e dopamina com
mais de 15ug/kg/min;
Morte antecipada (pH <6,8 ou hipoxia com bradicardia
>2h.
Prognóstico pobre.
Materiais e métodos


Março de 2000 a novembro de 2003;
Não incluídas 180 crianças :




Recusa familiar(54%);
Falta de Consentimento(33%);
Outros (12%).
Excluídas(12):


12 não sobreviveram mais de 3 dias;
1 não havia dados disponíveis.
Materiais e métodos

Institucional Review Board at University of
Texas Health Science Center;

Termo de consentimento obtido antes do
estudo;
Materiais e métodos

Variáveis:




Nível de glicose matinal após 3 e 7 dias de vida;
Objetivo de evitar confundimento;
Foram dosados eletrólitos e glicemia diariamente
no mesmo horário;
Glicemia :



Normoglicemia: <120mg/dL
Hiperglicemia moderada: 120 a 179mg/dL
Hiperglicemia severa:>/=180mg/dL
Materiais e métodos

Variáveis:








Idade gestacional (Ballard modificado)
Raça
Peso ao nascer
Uso de corticóide
Apgar nos 1° e 5 min.
Desenvolvimento de infecção sistêmica (cultura positiva
após 3 e 7 dias de vida tratada por mais de 3 dias de
antibiótico
Enterocolite necrosante
Tempo de internação
Materiais e métodos

Evolução primária:


Mortalidade e infecção tardia com 3 dias e vida e
uma semana de vida;
Evolução secundária:




Incidência de hipoglicemia
Desenvolvimento de enterocolite necrosante
Duração de ventilação mecânica
Tempo de internação
Materiais e métodos







Estatísticas descritivas
Associação entre fatores de risco, incluindo hiperglicemia, e
mortalidade, infecção provada com cultura e tempo de
internação.
Evolução primária: x2 ou Fisherm para variáveis
independentes;
Mann-Whitney U test variáveis independentes contínuas.
Regressão linear: tempo de ventilação mecânica e tempo de
internação
P <0,25 foram incluídos na análise;
Nível de glicose: variável independente
RESULTADOS
CARACTERÍSTICAS DOS NEONATOS
Resultados

Dados demográficos:



96% (193) dos RN tiveram pelo menos duas
glicemias matinais aferidas até 3° dia de vida;
04% (8) RN tiveram apenas uma medida;
Valor médio da glicemia (3 dias): 105mg/dl;



Normoglicemia: 65%
Hiperglicemia moderada: 28%
Hiperglicemia severa: 7%
Resultados

Dados demográficos:

Valor médio da glicemia (1 semana): 113mg/dl;





Normoglicemia: 61%
Hiperglicemia moderada: 35%
Hiperglicemia Severa: 4%
Glicemia >180mg/dl : 38%
Hipoglicemia: 5%
NÍVEIS GLICÊMICOS
?
Resultados

Dados demográficos (Dividindo em 2 grupos):
Três dias:
- Grupo controle – Fluido de rotina: 104mg/dl
- Grupo recebendo água destilada: 106mg/dl
- Diferença não foi significativa (p=0,24)

Primeira semana:
- Grupo controle – Fluido de rotina: 118mg/dl
- Grupo recebendo água destilada: 108mg/dl
- Diferença foi significativa (p=0,03)

Resultados

Evolução primária:




50% (100/201) dos neonatos morreram ou tiveram
infecção após 3 dias de vida;
Houve grande relação entre evolução desfavorável
e hiperglicemia severa quando comparado com
níveis normoglicêmicos;
Não houve significância entre hiperglicemia
moderada e a evolução;
Sexo masculino, corticóide, raça afro-americana e
uso de água destilada: Não foram significativos;
COMBINAÇÃO ENTRE MORTALIDADE E INFECÇÃO
TARDIA COMPROVADA POR CULTURA
Resultados

Evolução primária (Cont.):

198 RN sobreviveram por mais de uma semana
 95 (48%) morreram ou tiveram infecção subseqüente;




Mortalidade geral: 20% (40/201);
Hiperglicemia severa nos 3 primeiros dias de vida
foi associado a óbito;
Não houve a mesma relação com níveis
moderados;
Idade e peso também se associaram a maior
mortalidade;
FATORES DE RISCO PARA MORTALIDADE
Resultados

Evolução primária (Cont.):





Do total de 198 RN sobreviveram por mais de uma
semana, 37 (19%) morreram posteriormente;
76 RN tiveram cultura positiva em 72hs;
74 RN desenvolveram infecção grave após 7 dias;
Níveis de glicose em 3 ou 7 dias não se
relacionaram com infecção (Sepse);
Raça Afro-americana e idade tiveram boa relação
como fatores de risco para não desenvolvimento de
infecção (“Proteção”).
FATORES DE RISCO PARA SEPSE

:Enterocolite Necrosante


18 RN que sobreviveram uma semana
desenvolveram grau II e III de E. Necrosante;
Os níveis glicêmicos maiores que 180mg/dl foram
mais significativos que os menores que 120mg/dl
quando relacionados ao desenvolvimento de E.
Necrosante (OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1);
Resultados

Evolução secundária (Cont.):


RNs que desenvolveram E. Necrosante com
hiperglicemia persistente na primeira semana
tiveram níveis elevados de mortalidade (OR:13,1
e IC95%:1,2 a 143);
Não houve correlação entre níveis de glicose e
números de dias em ventilação mecânica ou
mesmo dias de internação.
Discussão


O estudo demonstrou a relação entre
níveis elevados de glicose nos três
primeiros dias de vida e um pior
prognóstico entre neonatos de baixo peso;
Níveis precoces e persistentes de glicemia
elevados esteve associado a maior
mortalidade apesar do IC amplo, conforme
demonstra outros estudos em crianças e
adultos.
Discussão


Adultos: Schetz et al (UTI) também
relaciona hiperglicemia com pior
prognóstico;
Crianças: Faustino et al (932 pcts.),
Srinivasan et al e outros autores também
relacionaram níveis elevados, bem como
período de glicemia persistentemente altos
a uma maior mortalidade (152 pcts.em UTI);
Discussão



Níveis moderados de glicose não alteraram a
mortalidade;
Entretanto, o pequeno número de RN neste grupo
pode ter reduzido o poder do estudo em detectar
a diferença;
Embora o resultado deste estudo não tenha
demonstrado associação entre hiperglicemia
precoce ou persistente e infecção comprovada
por cultura, um controle rigoroso da glicemia tem
sido postulado como fator “protetor” de
infecções.
Discussão

A hiperglicemia tem sido relacionada (animais e
humanos) com alterações da resposta imune (citocinas pró
ou anti-inflamatórias, diminuição dos neutrófilos e da resposta celular imunomediada).


O tamanho da amostra pode ter sido a causa da não
demonstração destes resultados;
A média do peso e idade dos RNs que desenvolveram
E. Necrozante foi de 1310g e 29 semanas, sendo que
75% dos RN com baixo peso que posteriormente
desenvolveram Enterocolite necrosante. tiveram
glicemia superior a 144mg/dl durante a internação.
Discussão




O estudo foi limitado;
O dados foram originalmente obtidos de um estudo
randomizado (Água destilada e fluidos) e apesar disto
não houve efeito sobre as variáveis analisadas;
Vantagem: Rigor na coleta e planejamento dos dados;
Devido à natureza retrospectiva do estudo não foi
possivel ajustar os dados de confundimento tais como
NPT, administração de insulina e glicose.
Discussão

Entretanto os resultados estão em acordo com
outros estudos da literatura;

CONCLUSÃO:
- Hiperglicemia: Pior prognóstico em RNs de
baixo peso;
- Estudos específicos que relacionam
hiperglicemia e seus efeitos são necessários
(Em especial a hiperglicemia moderada).
Editorial:Análise multivariada
da hiperglicemia em crianças
com extremo baixo peso ao
nascimento
(Multivariate analysis of hyperglycemia in extremely
low birth
weight infants)
LM Soghier1 and LP Brion2
Journal of Perinatology 2006; 26: 723-725
Children’s Hospital of Philadelphia, Department of
Pediatrics, Philadelphia, PA, USA and Children’s Hospital at
Montefiore, Department of Pediatrics, Bronx, NY, USA
E-mail: [email protected]
EDITORIAL


Os RN de extremo baixo peso (RNEBP)
compõem um grande grupo de pacientes de
UTI neonatais.
Estes possuem intolerância à glicose, atribuída
ao inadequado processamento da pro-insulina
pelo pâncreas, e pela sensibilidade diminuída
do fígado pela insulina, o que leva a um
aumento da produção de glicose, mesmo na
presença de hiperglicemia.
EDITORIAL


A relação entre hiperglicemia, morbidade
(ex: hemorragia intraventricular, que pode
ser mediada por mudanças da
osmolaridade) e mortalidade não está
claramente definida.
Nesta edição, Kao et al. e Blanco et al.
descrevem uma análise multivariada em
centro-único de uma grande amostra de
RNEBP.
EDITORIAL


Não há nenhum consenso sobre a
definição exata de hiperglicemia neonatal.
Vários autores usaram definições
estatísticas, ex, glicemia > 126 mg/dl. Hey
usou a associação entre hiperglicemia,
diurese osmótica e glicosúria. Pela falta de
consenso, há uma grande dificuldade de
comparação entre diferentes estudos.
EDITORIAL



A Hiperglicemia no período neonatal pode resultar de
entrada alta de glicose exógena, estresse (sepse,
enterocolite necrosante, pós-operatório e eventos
intra-cerebrais) ou medicamentosa (altas doses de
esteróides e teofilina).
Em estudo de caso-controle envolvendo 47 RN de
extremo baixo peso (RNEBP) mostrou uma
associação entre hiperglicemia e severa retinopatia
da prematuridade (RP).
Ertl et al. Encontrou uma significativa relação entre
hiperglicemia e RP em 201 RNEBP em análise
retrospectiva, mas não houve significância estatística
em 63 pacientes.
EDITORIAL


Em adultos e crianças, hiperglicemia é um
dos fatores de riscos de mortalidades para
pacientes com várias condições médicas ou
cirúrgicas.
Em 2 grandes estudos randomizados, Van
Den Berghe et al. mostrou que, com o uso
contínuo de insulina, manter níveis
glicêmicos abaixo de 110 mg/dl diminui a
morbidade em relação a níveis abaixo de 215
mg/dl.
EDITORIAL


Ambos estudos nesta edição do Journal of Perinatology acharam
uma forte associação entre hiperglicemia e baixa idade
gestacional, ao passo que a associação entre hiperglicemia e baixo
peso ao nascimento foi menos forte ou sem significância
estatística.
Kao et al. acharam uma associação significativa entre mortalidade
ou infecção com cultura positiva (odds ratio (OR) 5.07, 95% dei
intervalo de confiança (IC) 1.06 a 24.3) e hiperglicemia severa
precoce (nos 3 primeiros dias, com glicemia de jejum maior ou
igual a 180 mg/dl). Eles também acharam uma associação entre
hiperglicemia (precoce, severa e persistente) com enterocolite
necrosante estágio II/III (OR 9,49, 95% de IC 1,52 a 59,3) depois
de ajustar para idade e sexo masculino, e uma associação de
mortalidade com hiperglicemia severa precoce (OR 15,7, 95% IC
3,74 a 65,9) ou persistente (OR 30,4, 95% IC 3,37 a 274).
EDITORIAL


Kao et al. não acharam nenhuma associação significativa
entre hiperglicemia e o número total de dias de ventilação
mecânica.
Blanco et al. mostraram uma inversa associação entre
hiperglicemia e corioamnionite (OR 0,10, 95% IC 0,01 –
0,64), depois de ajustar para idade gestational, peso de
nascimento, esteróides pós-natais e sepse. Também
acharam uma associação entre hiperglicemia e RP (OR
4,6, 95% 1.1–8.9 de IC). Não havia nenhuma associação
entre hiperglicemia e peso de nascimento, sepse, morte,
internação prolongada, DBP, hemorragia intraventricular
nem uso pós-nascimento de esteróide.
EDITORIAL


Como estes dois estudos usaram
populações diferentes, definições
diferentes de hiperglicemia, variáveis
diferentes e estratégias diferentes ,
esperar-se que cheguem a conclusões
diferentes.
O número da amostra foi insuficiente
para detectar pequenas diferenças entre
variáveis específicas.
EDITORIAL



A natureza de retrospectiva de ambos estudos só
permitiu os autores testarem associações. Estes
estudos levantam hipóteses adicionais, mas não
demonstram causalidade.
Kao et al. analisaram os resultados de mortalidade e
infecção baseado no grau de hiperglicemia e sua
duração em RN de extremo baixo peso.
Blanco et al. analisaram variáveis que podiam ser
causa da hiperglicemia separadamente dos que
poderiam ser secundários à hiperglicemia.
EDITORIAL

Se a associação de hiperglicemia com
mortalidade ou sepse e se a associação
de hiperglicemia com RP é causal, ela
deve ser avaliada em um ensaio
randomizado.
EDITORIAL

Futuras pesquisas podem embasar-se
nestes estudos para desenvolver um
estudo observacional ou um
randomizado multicêntrico, o qual
deveria avaliar como o tratamento da
hiperglicemia intervem a curto prazo em
RN-PM, assim como no crescimento a
longo prazo, RP e no
neurodesenvolvimento.
EDITORIAL

Até o momento, apenas um único trial
randomizado avaliou os efeitos da
terapia de insulina em hiperglicemia
neonatal. Neste estudo, RNEBP com
hiperglicemia (foi definido como uma
única glicemia >240 mg/dl ou glicemias
repedidas em menos de 4h >160 mg/dl)
foram selecionados pelo uso de insulina
ou dieta com restrição de glicose.
EDITORIAL

Os 12 pacientes que usaram insulina
receberam um aporte calórico superior
aos 11 pacientes da dieta (<60
kcal/kg/dia por 8.6±1.3 dias, comparado
ao controle com 5.5±0.6 dias).
EDITORIAL



Vários estudos nutricionais mostraram o benefício de
nutrição pós-natal precoce, incluindo o acréscimo de
glicose de acordo com a necessidade do RN.
A infusão de insulina foi usada com segurança,
permitindo crianças hiperglicêmicas alcançarem
aporte calórico adequado semelhante a de RNs
euglicêmicos.
Portanto, não recomenda-se o uso padrão de glicose
na dose de 4 to 7 mg/kg/min.
EDITORIAL

A literatura atual sugere um novo ensaio
randomizado avaliando o uso de insulina
em prematuros hiperglicêmicos,
comparando com os estudos de Kao et
al e Blanco et al.
Referências
EDITORIAL:referências
Consultem também:
Hiperglicemia no recém-nascido de
muito muito baixo peso
Autor(es): Meetze W et al.
Apresentação: Ana Maria Cândido,
Márcia Pimentel
OBRIGADO!!
Ddo Gustavo
Ddo Ruiter
Dda Alexandra