SPTDT
REUNIÃO CLÍNICA
ABRIL - 2012
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Rodney Frare e Silva
Prof Adjunto de Pneumologia - UFPR
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
OBJETIVOS
• Impactos causados pela exacerbação
• Exacerbação e a nova classificação do GOLD
• Novas estratégias
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
A DPOC afeta 210 milhões de pessoas no mundo com 3
milhões de morte/ano
• É previsto ser a terceira causa de morte no mundo em 2030
• Peso econômico altíssimo
* Custo da DPOC grave é 17 vezes maior que a moderada
* Maior custo deve-se às exacerbações ( hospitalização)
* Custos indiretos – diminuição de produtividade
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
500.000 Hospitalizações
110.000 Mortes
18 bilhões US$ em custo direto
? Dias perdidos de trabalho
? Limitações na qualidade de vida
O QUE É EXACERBAÇÃO?
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) defines an
exacerbation as: “an acute event characterized by a worsening of the patient’s
respiratory symptoms that is beyond normal day-to-day variations and leads to a
change in medication
– Comumente causada por infecção bacteriana ou viral
– Associada a aumento dos marcadores inflamatórios
– Frequentemente a exacerbação está associada a piora e progressão da doença
• Piora da qualidade de vida
• Acelera a queda da função pulmonar
• Aumenta o risco de hospitalização e mortalidade
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD) 2011. Available from www.goldcopd.org 2. Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534.
3. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121. 4. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Condições associadas à exacerbação além da infecção
• Poluição industrial
• Alérgenos
• Sedativos
• Insuficiência cardíaca Congestiva
• TEP
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Fatores de risco para exacerbação em DPOC
• Aumento da idade
• Queda deVEF1
• Hipersecreção mucosa
• Frequência das exacerbações anteriores
• Sintomas persistentes de bronquite crônica
• Performance baixo
• Comorbidades
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto causado pela frequência das exacerbações em
relação à gravidade
DPOC grave: 3,43 ex/ano
VEF1 > 60%: 1,6 ex/ano
VEF1 59-40%: 1,9 ex/ano
VEF1 <40%: 2,3 ex/ano
GOLD
Donaldson Thorax-2002
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto na Função Pulmonar
( Episódios repetidos de infecção > agridem o tecido pulmonar >> piora a função)
• Exacerbações repetidas aumentam a concentração de marcadores
infamatórios no escarro
• Promovem a atração de neutrófilos
> neutrofilos escarro – queda rápida do VEF1 (follow up 15anos)
Stanescu Thorax 1996
• Bactéria na secreção –maior inflamação – queda da função pulm.
• Excreção urinária deDesmosina e Issodesmosina (degradação da
elastina) aumentada durante a exacerbação
Viglio S. Eur Resp J 2000
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto na Qualidade de vida
Classificação do número de exacerbações por ano:
Infrequente: 0-2
Frequente: 3-8
• SGRQ: Escore total significativamente pior no grupo de
exacerbações frequentes p<0,001
Seemungal TA.Am J Resp Crit Care Med 2000
• CRQD pós exacerbação
1 mês sem exac: melhora de 11,8 unidades
5 meses sem exac: melhora de 17 unidades
Spencer S. Am J Resp Crit CareMed 2001
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
EXACERBAÇÃO
Impacto na Mortalidade
EADPOC Grave
Hospitalização + IRHipercapnica: 11% mortalidade
Após 180 dias : 33%
Após 2anos: 49%
Foram preditores de mortalidade:
APACHE III; IMC baixo;idade; função pulm 2 meses antes; Dim rel
PO2/FiO2; ICC albumina baixa
Connors Am J Resp Crit Care Med 1996
Concentração sérica
Elevação dos marcadores séricos para
inflamação sistêmica nas exacerbações agudas
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
* p < 0,001 versus período basal
*
15.6
período basal
Exacerbação
*
4
3.25
1.55
IL-6 (pg/mL)
PCR (g/dL)
Hurst JR, Donaldson GC, Perera WR, Wilkinson TM, Bilello JA, Hagan GW, et al. Use of plasma biomarkers at
exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:867-74
Slide 12
Exacerbações se associam a aumento das
células inflamatórias
300
* p < 0,01 versus doença estável
Neutrófilos/mm2
250
200
150
100
50
0
Doença estável
Exacerbações
Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, Turato G, Ruggieri MP, Roggeri A, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis
during exacerbations. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-52.
Slide 13
Marcadores inflamatórios encontram-se
elevados em exacerbadores frequentes
20,000
IL-8 (pg/mL)
n=23
10,000
n=21
0
≤2
≥3
Número de exacerbações no ano anterior
Bhowmik A, Seemungal TA, Sapsford RJ, Wedzicha JA. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and
lung function changes in COPD exacerbations. Thorax. 2000;55:114-20.
Slide 14
Tosse e expectoração indicam aumento do
risco de exacerbações
Número de exacerbações
Inflamação crônica
Tosse crônica e
escarro
Exacerbações
frequentes
Número de exacerbações por
paciente ao ano
3
2
P<0.0001
2
0
Pacientes COM tosse
crônica e escarro
Pacientes SEM tosse
crônica e escarro
Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, Caillaud D, Carré P, Perez T, et al.; Initiatives Bronchopneumopathie
Chronique Obstructive Scientific Committee. Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations
and hospitalizations in COPD subjects. Chest. 2009;135:975-82.
Slide 15
Gravidade da DPOC e exacerbadores
frequentes
GOLD
Taxa de
exacerbação em um
ano (número de
pacientes)
Percentual de
pacientes que são
“exacerbadores
frequentes”
Moderada
Grave
Muito grave
0,85
1,34
2,00
22
33
47
Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2010;363:1128-38
Slide 16
Frequência e gravidade das exacerbações
elevam o risco de mortalidade
Probabilidade de sobrevivência
1.0
Pacientes sem exacerbações
agudas
0.8
P < 0.0002
Pacientes com 1-2
exacerbações com necessidade
de conduta hospitalar
0.6
P = 0.069
0.4
P < 0.0001
Pacientes com > 3
exacerbações
0.2
Tempo (meses)
0.0
10
20
30
40
50
60
Soler-Cataluña JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute
exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60:925-31.
Slide 17
Exacerbações frequentes
levam a declínio mais acelerado do VEF1
VEF1 (mL)
0
Exacerbações infrequentes
Exacerbações frequentes
-5
-10
0,90
Mudança anual
Mudança percentual do VEF1 a partir do
período inicial
0,95
0,85
0,80
-15
-20
-25
-30
- 32,1
-35
0,75
Exacerbações frequentes
-40
- 40,1
0
1
2
Anos
3
4
-45
*
Exacerbações infrequentes
* p < 0,05 versus exacerbações infrequentes
Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung
function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:847-52.
Slide 18
EXACERBAÇÕES FREQUENTES ESTÃO ASSOCIADAS
A AUMENTO DO RISCO FUTURO
Paciente com exacerbações frequentes
Queda na qualidade
de vida
Aumento
Da Inflamação
Progressão mais rápida da
doença
Adapted from:
1. Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
2. Donaldson GC & Wedzicha JA. Thorax 2006;61:164-168.
Aumento da mortalidade
Aumento das exacerbações
Aumento das hospitalizações
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
O que fazer para prevenir exacerbação?
 Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI
 Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada
 Cessação do tabagismo
 Reabilitação pulmonar
 Prevenção medicamentosa
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Inhaled drugs to reduce exacerbations in patients with chronic
obstructive pulmonary disease:a network meta-analysis
Puhan, MA BMC Med 2009
35 estudos com 26.786 ptes
Drogas isoladas ou em combinação X placebo
( LABA – anticolinergico – corticoide inalado)
Nenhum regime de droga isolada é mais efetivo que outro em
reduzir exacerbação
CI qdo associado a LABA – reduz exacerbação em DPOC
com VEF1 < 40%
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
O que fazer para prevenir exacerbação?
 Medicamentos usuais LABA – LAMA – Anticolinérgicos – CI
 Vacinas Antiinfluenza Antipneumocócica * conjugada
 Cessação do tabagismo
 Reabilitação pulmonar
 Prevenção medicamentosa
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA
Tobramicina inalada
 Macrolídeos
 Roflumilaste
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
ANTIBIÓTICOS
Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica por P aeruginosa?
Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized
with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchial inflammation
Dal Negro R. Adv Th 2008
N :13 Ptes GOLD III-IV
Pacientes colonizados por P aeruginosa multirresistente DPOC grave
Marcadores inflamatórios na secreção brônquica(antes e após 2 sem.)
Dosagem: Prot eosinofílica catiônica; IL 1 beta; IL 8; TNF alfa;
contagem celular
Nebulização com Tobra 300 mg 2 X ao dia
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
ANTIBIÓTICOS
Tobramicina inalada é efetiva em infecção crônica porP aeruginosa?
Tobramycin Nebulizer Solution in severe COPD patients colonized
with Pseudomonas aeruginosa: effects on bronchialinflammation
Dal Negro R. Adv Th 2008
Redução significativa:
IL 1 beta p < 0,03
IL8
p < 0,02
PEC
p < 0,01
Após 6 meses Red da densidade P aeruginosa
Redução em 42% de EADPOC
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA
Tobramicina inalada
 Macrolídeos
 Roflumilaste
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
AÇÃO IMUNOMODULADORA DOS MACROLÍDEOS
Corrales-Medina, JID 2011
 Diminui a produção de:citocinas inflamatórias, leucotrienos B4
e metaloprotases
O QUE LEVA A
 Diminuição do influxo e atividade de neutrófilos na via aérea e
pulmões
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
The NEW ENGLAND
JOURNAL of MEDICINE
Azithromicin for Prevention of Exacerbations of COPD
Albert,RK Aug,25 2011
N:1577 ptes
570
572
Azithromicina 250 mg/d
Placebo 1 x ao dia
1 ano
1 ano
1ª. Exacerbação:azitro ( 266 dias) plavebo (174 dias)
Frequência de exacerbações
azitro:
1,48 exac por paciente/ano
Placebo: 1,83 exac por paciente/ano
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Macrolide effects on the prevention of COPD exacerbations.
Yamaya, M et al Eur Resp J mar 2012
Macrolídeos
 Previne a EA DPOC
 Melhora a qualidade de vida e sintomas em especial nos
exacerbadores frequentes
Função Fisiológica
 Antiinflamatória
 Efeito antiviral
 Dim a produção de secreção
 Inibe a formação do filme biológico
 Inibe a produção de fator de virulência bacteriana
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
Macrolide therapy for the prevention of acute exacerbations in
chronic obstructive pulmonary disease
Mammen,MJ Pol Arch Med Wewn – 2012
 Exacerbação aumenta gastos e mortalidade
 Piora a qualidade de vida e sobrevida
 Maiores causadores : bactérias e virus ( vacinas)
 macrolídeos : Efeito imunomodulador
antiinflamatório
bactericida
 Albert NEJM 2011
 Patógenos macrolídeos resistentes
 Qual o tempo ótimo de uso e a melhor dosagem continuam incertos
PREVENÇÃO DA EXACERBAÇÃO AGUDA NA DPOC
CONCEITOS ATUAIS
PREVENÇÃO MEDICAMENTOSA
Tobramicina inalada
 Macrolídeos
 Roflumilaste
PDE4 desempenha papel importante na
DPOC
Níveis elevados de AMPc intracelular reduzem a inflamação
3´-5´ AMPc
Inflamação
Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503
Slide 32
PDE4 desempenha papel importante na
DPOC
PDE4 degrada o AMPc, causando aumento da atividade inflamatória celular
3´-5´ AMPc
PDE4
AMP
Inflamação
Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503
Slide 33
PDE4 desempenha papel importante na
DPOC
Reduzir a atividade da PDE4 mantém níveis elevados de AMPc e
reduz a atividade inflamatória
3´-5´ AMPc
Inibidor de
PDE4
PDE4
AMP
Inflamação
Vignola. Respir Med . 2004;98:495-503
Slide 34
Fosfodiesterase 4 (PDE4)
 A enzima Fosfodiesterase 4 (PDE4) está presente em diversas
células inflamatórias e estruturais.
 A PDE4 desempenha papel importante nas células inflamatórias
envolvidas na DPOC
 Inibires da PDE4 ( ex Roflumilast) eleva os níveis intracelulares de
AMPc e reduz a atividade inflamatória de neutrófilos, linfócitos
CD8+, e macrófagos.
 Os inibidores da PDE4 são uma nova alternativa terapêutica para o
tratamento da DPOC
Slide 35
ASMA E DPOC EM CURITIBA NOSSA
PRÓXIMA META