Reposição de Albumina em pacientes com
sepse grave ou choque séptico
Albumin Replacement in Patients
with Severe Sepsis or Septic Shock
Reposição de Albumina em pacientes com sepse grave
ou choque séptico
“ALBIOS”
Pietro Caironi, M.D., Gianni Tognoni, M.D., Serge Masson, Ph.D. et al
for the ALBIOS Study Investigators*
The New England Journal o f Medicine
This article was published on March 18,
2014, at NEJM.org.
Artigo Apresentado na UTI Pediátrica do HRAS/HMIB, pelo Dr. Joaquim
Bezerra (R3) sob Coordenação do Dr. Alexandre serafim
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 9 de abril de 2014
ARTIGO INTEGRAL; CONSULTE AQUI E AGORA!
Albumin Replacement in Patients with Severe Sepsis or Septic Shock.
Caironi P, Tognoni G, Masson S, Fumagalli R, Pesenti A, Romero M, Fanizza C, Caspani L,
Faenza S, Grasselli G, Iapichino G, Antonelli M, Parrini V, Fiore G, Latini R, Gattinoni L;
the ALBIOS Study Investigators.
N Engl J Med. 2014 Mar 18. [Epub ahead of print]
PMID:
24635772
[PubMed - as supplied by publisher]
Free Article
Introdução
• Durante décadas a albumina humana tem sido
administrada a pacientes para melhorar a pressão
oncótica e o volume intravascular.
• Em 1998 , no entanto, um relatório da Cochrane de
revisores do grupo da Albumina indicou que a
administração de albumina pode ser potencialmente
prejudicial em pacientes criticamente doentes, em
comparação com o administração de soluções
cristalóides. Subsequentes metanálises mostraram
achados contraditórios.
Introdução
• Para esclarecer esta questão, um grande estudo duplo- cego,
randomizado (estudo Saline em comparação ao estudo Avaliação da
Albumina [ SAFE] ) foi realizado , no qual solução de albumina a
4% foi comparada com solução salina normal para a reposição de
líquidos em paciente em estado crítico, com resultados que
indicaram que a administração de albumina era segura .
• Uma análise de um subgrupo pré-definido mostrou que os
pacientes com sepse grave recebendo albumina estavam em um
menor, embora não significativamente menor, risco de morte
do que aqueles que receberam soro fisiológico.
• Além disso, um estudo posterior apontou um benefício potencial de
manter a taxa de albumina sérica a um nível de mais de 30 gramas
por litro em pacientes criticamente doentes.
Introdução
• Há uma justificativa convincente para as potenciais vantagens de
administração de albumina durante sepse grave.
• A albumina é a principal proteína responsável para manter a
pressão coloidosmótica no plasma; ela atua como um carreador para
vários compostos endógenos e exógenos, com propriedades
antioxidantes e anti-inflamatórias, e como um eliminador de
oxigênio reativo e espécies de nitrogênio e funciona como uma
molécula base para o equilíbrio ácido-base.
• Nós, portanto, conduzimos um ensaio controlado, randomizado
para investigar os efeitos da administração de albumina e
cristalóides, em comparação com o uso apenas de cristalóides, tendo
como alvo um nível de albumina sérica de 30 g por litro ou mais em
uma população de pacientes com sepse grave.
Métodos- desenho do estudo
• Conduzimos o estudo Albumin Italian Outcome Sepsis
(ALBIOS) – iniciado pelo investigador, multicêntrico, aberto,
randomizado e controlado - em 100 unidades de terapia
intensiva (UTI) na Itália.
• Os membros do Comitê de direção desenvolveram o estudo,
foram responsáveis pela sua execução e pela análise dos
dados, tomaram a decisão de enviar o manuscrito para
publicação, e assumiram responsabilidade pela fidelidade do
estudo para o protocolo.
Métodos- desenho do estudo
• O estudo foi financiado pela Agência de Medicamentos
Italiana, que não teve nenhum papel na condução do estudo,
a albumina usada era a fornecida pelo hospital participante,
houve uso de consentimento informado.
• A randomização foi feita centralmente, por computador. A
randomização foi estratificada de acordo com a UTI
participante e o intervalo entre o momento em que o paciente
preencheu os critérios clínicos para sepse grave e fez a
randomização.
• A condução do estudo foi supervisionada pelo conselho de
monitoramento de dados e segurança, que realizou uma
análise após a inscrição de 700 pacientes .
Métodos- Pacientes
• Pacientes de 18 anos de idade ou mais velhos, que
preencheram os critérios clínicos para sepse grave nas
primeiras 24 horas, a qualquer momento durante a sua
permanência na UTI, foram incluídos no estudo após serem
selecionados para critérios de elegibilidade. Os detalhes dos
critérios de inclusão e exclusão são fornecidos no Apêndice
Suplementar *
Métodos - Tratamentos do estudo
• Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber
albumina 20% e solução cristalóide (grupo albumina) ou solução
cristalóide apenas (grupo cristalóide ) desde a randomização até o
dia 28o dia ou até a alta/saída da UTI , o que ocorresse primeiro.
Durante a fase inicial da reposição volêmica , os fluidos foram
administrados em ambos os grupos de acordo com o alvo
terapêutico.
• Após a aleatorização, os pacientes no grupo de albumina receberam
300 ml de solução de albumina a 20 %. A partir do dia 1 até ao dia
28 ou até a saída da UTI (aquele que chegasse primeiro), albumina a
20% foi administrada numa base diária, para manter um nível
sérico de albumina de 30 g por litro ou mais . Em ambos os grupos,
os cristalóides foram administrados sempre que eram clinicamente
indicados pelo médico assistente . A administração de colóides
sintéticos não era permitida. Todos os outros tratamentos estavam
na descrição do médico assistente.
Métodos - Resultados
• O primeiro desfecho mensurado foi morte por qualquer causa
em 28 dias após a randomização. O segundo principal
resultado mensurado foi morte até 90 dias após a
randomização. Desfechos secundários adicionais foram o
número de pacientes com algum grau de disfunção orgânica e
a intensidade da disfunção, do tempo de permanência na UTI
e no hospital.
• A gravidade da doença sistêmica foi avaliada com o uso da
Escala Simplificada Acute Physiology , com escores variando
de 0 a 163 e escores mais altos indicando doença mais grave.
Métodos - Resultados
• Disfunção orgânica foi avaliada diariamente com o uso da
pontuação da escala de Avaliação orgânica sequencial (
SOFA), que varia de 0 a 4 para cada um dos cinco
componentes (respiratório, coagulação, fígado, cardiovascular
e componentes renais), com escores mais altos indicando
disfunção orgânica mais grave.
• Novas falhas de órgãos foram definidos como uma mudança
na pontuação do componente durante o estudo a partir de
uma pontuação de linha de base de 0 , 1 ou 2 para uma
pontuação de 3 ou 4. Resultados terciários, que foram
avaliados em análises posteriores, incluiu o uso de terapia de
substituição renal , incidência de lesão renal aguda, a duração
do uso de ventilação mecânica e o tempo necessário para a
suspensão da administração de vasopressores ou inotrópicos.
Métodos – análise estatística
• Todas as análises foram realizadas com base na intenção de tratar o paciente.
• Resultados binários foram comparados com o uso do teste do qui -quadrado, e os
resultados contínuos com o uso do teste de soma Wilcoxon.
• Comparações dos volumes de líquido e de dados fisiológicas ao longo do tempo foram
realizados com a utilização de uma análise de variância de dois fatores para medidas
repetidas.
• Calculamos estimativas de sobrevivência de acordo com o método de Kaplan- Meier e as
comparamos com um teste usando log. Foi realizada uma análise ajustada por meio de
regressão de Poisson para resultados binários .
• Em uma análise post hoc , o primeiro e o principal desfecho secundário foram avaliados em
pacientes que tiveram choque séptico e aqueles que não tiveram choque séptico, no
momento da inscrição. A heterogeneidade dos efeitos do tratamento entre os subgrupos foi
avaliada com a utilização do teste de um risco relativo comum. Software SAS versão 9.2 (
SAS Institute ) , foi utilizado para todas as análises .
Resultados – estudo da população
• De agosto de 2008 a fevereiro de 2012, um total de 1.818 pacientes
com sepse grave foram através de randomização designados para
receber albumina a 20% e solução de cristalóides (910 doentes) ou
solução cristalóide apenas (908) para a reposição de fluidos .
• Por protocolo, a inscrição do paciente foi estratificada de acordo
com o intervalo entre o momento em que o paciente preencheu os
critérios clínicos para sepse grave e a sua randomização: 6 horas ou
menos (579 pacientes [ 31,8% ]) contra mais de 6 horas (1239 [
68,2% ] ) .
• Um total de oito doentes foram excluídos da análise (2 pacientes no
grupo albumina devido a retirada do consentimento, e 5 no grupo
albumina e 1 no grupo cristalóide devido a um erro de
randomização) (Fig. S1 no Apêndice Suplementar) .
Resultados – estudo da população
• Depois do seguimento, os dados sobre a morte em até 90 dias
estavam disponíveis para 888 de 903 pacientes (98,3 %) no
grupo da albumina e para 893 de 907 ( 98,5% ) no grupo do
cristalóide.
• As características basais foram semelhantes entre os dois
grupos de estudo, com exceção de um ligeiro desequilíbrio no
número de pacientes com disfunção de órgãos e nos valores
de saturação de oxigênio venoso central. O principal local de
infecção, o tipo de microorganismo identificado, e a
proporção de pacientes que receberam antibióticos foram
semelhantes nos dois grupos.
Resultados- Fluidoterapia e efeitos do
tratamento
• Durante os primeiros 7 dias, o grupo da albumina, quando
comparado com o grupo do cristalóide, recebeu um volume
significativamente maior de solução de albumina a 20% (P
<0,001) e menos solução cristalóide (P <0,001).
• No grupo de albumina, a administração da solução de
albumina a 20% foi responsável por uma média diária de
4,3% (intervalo interquartil, 2,9-5,8) do total de fluidos
administrados. A quantidade diária total de fluidos
administrados nos primeiros 7 dias não diferiram
significativamente entre o grupo albumina e o grupo
cristalóide (3.738 ml [intervalo interquartil, 3174-4437] e
3825 ml [intervalo interquartil, 3205-4533], respectivamente
, P = 0,10).
Resultados- Fluidoterapia e efeitos do
tratamento
• O nível de albumina do soro era significativamente mais
elevada no grupo de albumina do que no grupo de cristalóide
do dia 1 ao dia 28 ( P < 0,001 ).
• Durante os primeiros 7 dias , os pacientes do grupo da
albumina tinham uma taxa significativamente menor de
frequência cardíaca do que os do grupo de cristalóide (P =
0,002), bem como uma média significativamente maior de
pressão arterial (P = 0,03) .
• Os balanços hídricos diários foram mais baixos no grupo da
albumina do que no grupo do cristalóide (P < 0,001).
• A média dos balanços hídricos também foi significativamente
menor no grupo albumina do que no grupo cristalóide (347 ml
[ intervalo interquartil , -3.266-4.042 ] vs 1220 ml [ intervalo
interquartil , -2.767-5.034 ] , P = 0,004).
Resultados
• Aos 28 dias após a randomização, 285 de 895 pacientes (31,8%) no
grupo da albumina e 288 de 900 ( 32,0% ) no grupo do cristalóide
tinham morrido (risco relativo no grupo albumina , 1,00 , intervalo
de confiança de 95% [IC ] , 0,87-1,14, P = 0,94).
• Aos 90 dias de acompanhamento, 365 dos 888 pacientes (41,1%) no
grupo albumina e 389 de 893 (43,6%) no grupo cristalóide tinham
morrido ( risco relativo , 0,94 , 95% CI , 0,85-1,05 , P = 0,29).
• Não foi observada diferença significativa na probabilidade de
sobrevivência entre o grupo de albumina e o grupo cristalóide
durante os 90 dias após a randomização (P = 0,39).
Resultados
• Não foi observada diferença significativa entre os dois grupos
de estudo no que diz respeito a falência de novos órgãos e a
média do score SOFA.
• A análise do escore SOFA para cada órgão ou sistema do
corpo revelou que em comparação com o grupo cristalóide, o
grupo da albumina teve uma pontuação cardiovascular
menor (P = 0,03), uma maior pontuação de coagulação (P =
0,04) , e uma pontuação mais elevada no fígado (P = 0,02 ).
• Nenhuma diferença significativa foi observada em outros
desfechos secundários e terciários , com exceção do tempo de
suspensão da administração de vasopressor ou inotrópicos,
que foi menor no grupo da albumina do que no grupo do
cristalóide (P = 0,007).
Resultados
• Nas análises de subgrupos, nenhuma diferença significativa
foi observada nos subgrupos pré-especificados que foram
estratificados de acordo com o intervalo entre o tempo em que
o paciente atingiu o critério clínico para sepse grave e a
randomização.
• Por outro lado, uma diferença significativa foi observada em
uma análise de subgrupo post hoc, que incluiu 1.121 pacientes
com choque séptico, em comparação com 660 que não
estavam em choque, no momento da inscrição (risco relativo
com choque séptico , 0,87 , 95 % CI , 0,77-0,99 ; risco relativo
sem choque séptico , 1,13 , 95% CI , 0,92-1,39 , P = 0,03 para
heterogeneidade ). Ajustes para covariáveis não modificaram
significativamente estes resultados.
Discussão
• Os principais resultados deste estudo em grande escala
fornecem evidências tanto em relação a eficácia e a segurança
do uso de albumina humana durante a sepse grave - uma
estratégia de intervenção que tem sido muito debatida.
• A adição de albumina aos cristalóides durante a primeiros 28
dias de tratamento, para manter um nível sérico de albumina
de 30 g por litro ou mais, é seguro, mas não fornece uma
vantagem de sobrevivência sobre o uso apenas de cristalóides,
ao longo de um período de seguimento de 90 dias.
• Resultados semelhantes foram observados no subgrupo
estratificado para o intervalo entre o momento em que o
paciente preencheu os critérios clínicos para sepse grave e a
aplicação dos tratamentos.
Discussão
• Os resultados do nosso estudo podem aparecer para
contradizer os da análise de subgrupo pré-definido a partir do
estudo SAFE, o que sugere uma vantagem de sobrevivência
com uma estratégia baseada em albumina durante a sepse
grave.
• A plausibilidade dessa hipótese foi suportada pelas vantagens
hemodinâmicas significativas observadas e por outras
investigações que mostraram que a correção da
hipoalbuminemia reduziu a severidade da disfunção de
órgãos, efeitos benéficos semelhantes também foram
sugeridos por uma grande meta- análise , que concluiu que o
uso de soluções contendo albumina pode ser associado a uma
menor taxa de mortalidade do que a observada com outros
tratamentos.
Discussão
• Nossos resultados confirmam que a administração de
albumina produz vantagens pequenas, mas significativas da
parte hemodinâmica.
• Uma proporção significativamente maior de doentes no grupo
da albumina do que no grupo do cristalóide atingiu a pressão
arterial média alvo dentro de 6 horas após a randomização.
• Durante os primeiros 7 dias, a média da pressão arterial foi
maior, enquanto que a frequência cardíaca e o balanço hídrico
foram menores no grupo da albumina do que no grupo do
cristalóide .
Discussão
• Além disso , o subescore cardiovascular médio SOFA, ao longo do
período de estudo, foi menor no grupo albumina, e o tempo para a
suspensão de agentes inotrópicos ou vasopressores, foi mais curto ,
resultando em uma diminuição do uso de vasoconstritores. Estes
efeitos foram obtidos com quantidades semelhantes de fluidos
administrados em dois grupos de estudo.
• Estes resultados confirmam uma vantagem fisiológica de
administração de albumina durante a sepse grave incluindo uma
maior distribuição do fluido no interior do compartimento
intravascular e, além disso, os possíveis efeitos de albumina como
um eliminador de óxido nítrico, mediador de vasodilatação
periférica durante sepse.
Discussão
• Os desfechos secundários também forneceram um perfil da
segurança de administração de albumina durante a sepse grave. A
incidência de novas falhas de órgãos durante o estudo foi
semelhante nos dois grupos .
• Observou-se o SOFA um pouco maior do que o subescore para o
fígado e coagulação no grupo albumina, indicando uma bilirrubina
superior e contagem de plaquetas menor, respectivamente , que
foram observados no grupo de cristalóide.
• No entanto , o excesso na concentração de bilirrubina sérica no
grupo albumina e foi, provavelmente, relacionada com os métodos
utilizados para preparar soluções de albumina , que podem ser
ineficientes em na retirada de bilirrubina do plasma .
• A ligeira redução do número de plaquetas no grupo da albumina
pode ser mais um marcador de uma maior expansão do
compartimento intravascular neste grupo do que no grupo de
cristalóide, com uma consequente diluição do teor de hemoglobina.
Discussão
• Uma análise post hoc univariada e multivariada dos dados dos 1.121
pacientes com choque séptico apresentaram mortalidade significativamente
menor aos 90 dias no grupo albumina do que no grupo cristalóide .
• Por outro lado, no subgrupo de pacientes com sepse grave sem choque, a
mortalidade parece ser maior entre os que foram tratados com albumina do
que entre aqueles tratados com cristalóide isolado, embora a diferença
estava longe de ser significativa.
• Esta análise não foi pré-especificada, e , portanto, pode ser caracterizada
por polarizações bem conhecidas. No entanto, um estado de choque
associado com sepse grave representa uma entidade clínica bem definida.
Além disso, se as propriedades da albumina de manter a pressão oncótica,
de ação antiinflamatória, e de eliminação do óxido nítrico tiver relevância
clínica, estas podem ser exploradas ao máximo nas condições que são as
mais graves, como a disfunção cardiovascular
Discussão
• Limitações:
- Incluir a utilização de soluções de albumina com uma maior
concentração do que as utilizadas no estudo SAFE (20%x4%).
Consequentemente, o volume de solução de albumina , que foi
administrada foi marcadamente menor do que a administrada
no estudo SAFE , uma vez que nosso objetivo era corrigir a
hipoalbuminemia e não para substituir diretamente o volume
intravascular .
- Em segundo lugar, a mortalidade observada em 28 dias foi
menor do que o inicialmente esperado, assim aumentando a
probabilidade de que o estudo foi inapropriado .
- Finalmente, apenas cerca de um terço dos pacientes foram
incluídos durante a fase precoce de sepse grave.
Discussão
• Concluindo, o uso de albumina, além de cristalóides para
corrigir hipoalbuminemia, em comparação com o uso de
apenas cristalóides, em pacientes com sepse grave
durante a sua permanência na UTI não forneceu um
benefício de sobrevivência aos 28 ou 90 dias, apesar das
melhorias na variáveis hemodinâmicas.
• O benefício clínico de albumina que foi visto na análise
post hoc do subgrupo de pacientes com choque séptico
garante mais uma confirmação .
Na Terapia Intensiva Neonatal....
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto. Consultem também!
Ensaio randomizado de solução salina versus solução de albumina 5% para o tratamento da hipotensão neonatal
Autor(es): Oca MJ, Nelson M, Donn SM. Realizado por Paulo R. Margotto
• Neste estudo randomizado, a solução salina foi tão efetiva quanto a albumina no
tratamento da hipotensão aguda no RN. Não foram detectadas diferenças
significativas entre as 2 soluções para o aumento e manutenção da PAM por 30
minutos pós infusão.
• O grupo da albumina teve alta percentagem de mortes (19%) versus 5% no grupo da
solução salina, mas não houve significância estatística (o número de casos neste
ensaio foi muito pequeno para inferir conclusões sobre morbimortalidade associado
ao tratamento).
• Limitações deste estudo incluem: não cego, exclusão de 9 pacientes seguindo a
randomização e tratamento e a falta de seguimento a longo prazo.
• As soluções cristalinas são menos caras de que as soluções coloidais (20ml de
solução salina custa 1,5 dólares e 20ml de solução de albumina custa 33,4
dólares). A solução coloidal acarreta risco de transmissão de infecção devido ser um
produto biológico derivado de um pool de doadores.
• Concluindo, os resultados deste ensaio evidenciou que a solução salina foi tão efetiva
quanto a solução de albumina no tratamento da hipotensão em RN criticamente
doentes. Pela sua segurança, eficácia e baixo custo, a solução salina deveria ser a
primeira opção no tratamento destes pacientes.