Introdução à Farmacodinâmica
Rodrigo Grazinoli Garrido
Introdução
• A Farmacodinâmica estuda “o que o fármaco faz com o
nosso organismo”.
– Efeitos biológicos e terapêuticos das drogas ;
– Mecanismos de ação;
– Efeitos tóxicos; adversos;
– Tecidos e sistema metabólico atingidos.
Introdução
• Para que os fármacos possam influenciar em
processos biológicos, faz-se necessário que a
molécula interaja com áreas alvos específicas,
os receptores.
Possíveis Efeitos de Drogas
– Estimulação: provocam aumento da atividade das
células atingidas;
– Depressão: provoca diminuição da atividade da
célula atingida pela droga;
– Irritação: atua sobre a nutrição, crescimento e
morfologia dos tecidos vivos;
– Antiinfecção: destruição
organismos patógenos;
ou
neutralização
de
– Reposição: substituição de hormônios naturais ou
sintéticos no tratamento de doenças de insuficiência
Receptor e Biofase
• Receptor: Componente do organismo com o qual o
agente químico deve interagir para produzir seus
efeitos (Proteínas, DNA ...)
• A área próxima ao receptor, onde o fármaco
está disponível para a interação.
• É possível, em certas vias de administração
(p.ex. inalação de um broncodilatador), fazer a
administração do fármaco diretamente na
biofase.
Ligação e Afinidade Droga-Receptor
• A ligação química ocorrente entre droga e receptor pode
ser:
– reversível, não covalente (iônica, ligação de hidrogênio,
hidrofóbica e de van der Waals);
– irreversível, covalente.
A grande maioria das ligações são reversíveis e dinâmicas.
Ligação e Afinidade Droga-Receptor
• A força de ligação é reflexo da afinidade da droga
pelo receptor e é traduzida na potência da
mesma.
• As drogas que se ligam irreversivelmente só
perdem a atividade após uma nova síntese do
receptor.
Local de ação dos fármacos
Carreadores de Transporte e Canais Iônicos
• Há drogas que se ligam a proteínas
carreadoras de membrana ou a canais iônicos,
alterando o transporte através desta ou
CANAIS IÔNICOS
* Ação indireta sobre o canal
ÍONS
ÍONS
G
Operados pelo
Ligante
Envolvendo
Proteína G
CANAIS IÔNICOS
* Ação direta sobre o canal
Bloqueadoras
Moduladoras
PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS
Transporte
normal
ou
Transporte bloqueado
Local de ação dos fármacos
Enzimas
• Algumas drogas ligam-se diretamente a
enzimas celulares alterando a função destes
catalisadores e modificando diretamente uma
via metabólica.
ENZIMAS
Inibição Enzimática
• Enzimas são catalisadores biológicos. É possível determinar
uma Velocidade Máxima da reação catalisada. Bem como
uma constante de Michaelis (Km).
Inibição
• A comparação das curvas cinéticas permite
determinar que tipo de inibição uma enzima
está sofrendo.
– Reversível : causam alterações momentâneas na
enzima.
– Irreversível: causam modificações permanentes;.
Inibição Competitiva
• Esses inibidores podem ser análogos do substrato ou
análogos do estado estacionário.
• Ex: Inibição de Colinesterases por carbamatos (ligado à
hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Competitiva
• Vmáx. Inalterada, Km aumentado.
Inibição Não Competitiva
• Inibidor reage com um grupo importante da enzima, sem
danificar a interação com o substrato. Em geral, são
irreversíveis.
• Ex: Inibição de Colinesterases por organofosforados
(ligado à hidroxila do resíduo de serina)
Inibição Não Competitiva
• Vmáx. reduzida, Km inalterado.
Local de ação dos fármacos
Ligante específicos
• Seus ligantes são hormônios, neurotransmissores
ou autacóides (e drogas que agem como
agonistas ou antagonistas destas substâncias).
São macromoléculas protéicas que interagem
com o ligante. Podem ser receptores de
membrana com sítios efetores no interior da
célula ou receptores intracelulares para
substâncias que acessam livremente a célula.
Local de Ação e Transdução de Sinais
Após ligação ao receptor, a droga produz uma série
de eventos bioquímicos e elétricos na célula. O efeito
é amplificado e resulta em mudanças fisiológicas
(transdução de sinais).
Transdução de Sinais
• Influência direta na permeabilidade celular, permitindo
entrada de certos íons através de canais específicos. Este é
o caso dos resultados obtidos pela ligação da droga a
receptores denominados Ionotrópicos. A atividade é muito
rápida.
– Pode ocorrer a entrada de Na+ e Ca2+ que despolarizam
a membrana e geram potencial de ação ou de Cl- que
hiperpolariza a membrana, inibindo o potencial de
ação.
Famílias de Receptores
* TIPO 1:
para NT rápidos - IONOTRÓPICOS
- receptores localizados na membrana
- acoplados diretamente a um canal iônico
Ex.: Receptor Nicotínico da ACh
Famílias de Receptores
* TIPO 2: LIGADOS À PROTEÍNA G METABOTRÓPICOS
- localizados na membrana
- ligados à proteína G
- efetor: enzima ou canal (acoplados)
- para hormônios e transmissores lentos
- efeito intermediário
Ex.: Receptor Muscarínico da ACh
Receptor
Enzimas
alvo
2ºs
mensageiros
Proteína G
Adenilato
ciclase
AMPc
IP3
Fosfolipase C
DAG
Canais
iônicos
Fosfolipase A2
AA
 [Ca2+]i
Proteínas
PKA
PKC
quinases
Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc
eicosanóides
Transdução de Sinais
• Utilizando segundo mensageiro (cAMP, IP3, DAG, Ca2+),
ativando proteína G. Neste caso, a atividade é um pouco
mais demorada, entretanto mais duradoura, alterando
todo o metabolismo celular. Receptores metabotrópicos.
GTP e GDP = nucleotídeos de guanina
Ligação de guanina a unidade α catalisa a conversão a GTP
SISTEMAS EFETORES LIGADOS À PROTEÍNA G
AGONISTA
* Sistema AC/AMPc
AGONISTA
ADENILATO
ADENILATO
CICLASE
CICLASE

R
GS
GDP
GTP

GTP

ATP
GTP
GDP
AMPc
(+)
PROTEÍNA
FOSFORILAÇÃO
PKA
OBS: Proteína G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase
cAMPC – catalisa fosforilização de serina – a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou
* Sistema PLC/IP3
AGONISTA
AGONISTA

R
GS
GTP
GDP
FOSFOLIPASE C
FOSFOLIPASE C

GTP
DAG
PKC
IP3

GTP
(+)
GDP
PKC
IP3
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
DAG = diacetilglicerol
desfosforilização
Ca2+
X
Ca2+
IP3 = inositol trifosfato
Ca2+
Inativação por
Sistemas efetores acoplados a proteína G
Regulação de canais iônicos : controlando canais de K+ e
Ca2+, afetando a excitabilidade da membrana
ÍONS
G
Famílias de Receptores
* TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato
ciclase
- localizados na membrana
- para insulina e fatores de crescimento
- efeito lento
Ex.: Fator de crescimento epidermal
Famílias de Receptores
* TIPO 4: regulam transcrição de DNA
- citosólicos solúveis ou proteínas intranucleares
- para hormônios esteróides, tiroideano
- efeito muito lento
Ex.:Receptor para Glicocorticóides
Famílias de Receptores
QUE REGULAM A
TRANSCRIÇÃO DE GENES

medeiam as ações de hormômios esteróides,
tireóideos, vit. D, ácido retinóico

os receptores
monoméricas

são
proteínas
intracelulares
ligantes lipofílicos

atuam através da induzem ou inibição da
transcrição de genes resultando em aumento ou
diminuição da síntese de proteínas
Receptores que regulam a transcrição de genes
MEMBRANA NUCLEAR
R
R
R
Núcleo
Síntese
NÚCLEO
mRNA
Síntese de proteínas
Regulação dos receptores
1- Dessensibilização (taquifilaxia, refratariedade)
• Alteração nos receptores: doença
• Perda de receptores: por exposição prolongada a
agonistas. Ex: agonistas -adrenérgicos como
broncodilatadores no tratamento da asma.
2- Super-sensibilização : aumento da sensibilidade a
agonistas do receptor após redução de um nível crônico de
estimulação. Ex : propranolol.
Classificação da atividade celular das drogas
• Agonistas: droga que provoca atividade celular máxima
(atividade intrínseca = 1). Isto é, a atividade mimetiza
completamente a atividade de um ligante endógeno,
inibindo ou ativando um processo biológico;
• Antagonista Competitivo: droga com atividade intrínseca
= 0. Geralmente tem afinidade pelo receptor maior do
que a do ligante endógeno. Ao competir com o ligante
pela interação, ganha e produz efeito pelo bloqueio da
ação. No caso competitivo, o bloqueio da ação pode ser
revertido pelo aumento do ligante endógeno na biofase;
Classificação da atividade celular das drogas
• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do
ligante endógeno.
– Antagonista funcional: age em um sistema receptor
diferente do agonista, produzindo efeito contrário ao
deste;
– Antagonista metafinóide: mudam a conformação do sítio
de ligação do agonista, impedindo a ação deste;
Classificação da atividade celular das drogas
• Antagonista Não-competitivo: atua anulando a ação do
ligante endógeno.
• Antagonista químico (sem receptor): forma ligação química
com o agonista, diminuindo a ligação do agonista como
receptor;
• Antagonista farmacocinético (sem receptor): aumentam a
eliminação do agonista, diminuindo sua concentração na
biofase.
• Dualista (Agonista parcial): não é um agonista, nem um
antagonista competitivo. Possui atividade intrínseca entre 0 e
1, agindo como agonista parcial. Isto é, administrado sozinho
pode ter ação agônica. Entretanto, frente a um agonista, pode
atrapalhar a ação e funcionar com antagonista.
Para Pensar....
Exercícios:
1.Como ocorrem e quais as possíveis formas de interação
droga receptor?
2.Cite e explique sucintamente os três principais tipos de
receptores de droga:
3.Faça uma relação entre afinidade e potência de uma droga:
4.O que se entende por transdução de sinais?
5.Diferencie receptores ionotrópicos dos metabotrópicos:
6. Explique o que é uma droga agonista, antagonista
competitivo e dualista:
7.Diferencie os 4 tipos de antagonismo não competitivo: