Fármacos usados no tratamento
de doenças de coração e
hipertensão
1
Hipertensão

Sistólica: Pressão sanguínea > 160 mmHg

Diastólica: Pressão sanguínea > 96 mmHg

Hipertensão não afecta o bem estar do individuo, contudo a longo prazo
provoca problemas vasculares e coronárias.
O uso da terapia anti-
hipertensiva é para prevenir estes problemas e aumentar o tempo de vida.

A sua causa é desconhecida.

Se a redução de peso ou dieta baixa em sal não for suficiente, devem ser
administrados fármacos anti-hipertensivos.
2
Farmacoterapia da hipertensão
arterial pode ser de vários tipos

a1- Bloqueadores

b1-Bloqueadores

Antagonistas do Ca2+
São também utilizados no

ACE inibidores e AT1-
tratamento da Angina de peito
antagonistas

Activadores do canal de K+

Diuréticos
3
Adrenoreceptores- respondem à
adrenalina e noradrenalina
α
β
contracção
-
Útero
-
Relaxa
Músculo bronquial
-
Relaxa (β2)
Batimentos cardíacos
-
Aumenta (β1)
Intestino
-
diminui motilidade
Receptores
majoritários
Sistema vascular
4
a-Bloqueadores = a-Antagonistas

Bloqueiam a acção da adrenalina e da nor-adrenalina nos receptores do
músculo liso dos vasos sanguíneos resultando no relaxamento dos
mesmos e na vasodilatação.

Prozosin foi o primeiro a-antagonista, mas era de curta duração. Surgiram
depois o Daxosin e o Terazosin que eram administrados 1 dose diária.
NH2
MeO
MeO
O
N
N
Prozasin
N
N
Heterociclo
O
Terazosin
O
Doxazosin
O
O
5
Activadores do canal de
K+
célula
K+
ClNa+
6
Cromakalim como anti-hipertensivo
Mecanismo de acção:
Causam activação
Dos canais de K+
Pressão
Arterial
K+ intracelular
Relaxamento
Musculo
liso
Entrada de Ca2+
é inibida
N
NC
Hiperpolarização
Fecho dos
canais de Ca2+
O
OH
O
Me
Me
Cromakalim
7
Desenvolvimento da Cromakalim

1970 - ICI introduz os b-bloqueadores no tratamento da angina de
peito e hipertensão. Surgem o propanolol e o atenolol.
fármacos
têm
um
substituinte
ariloxi
ligado
uma
Estes
cadeia
propanolamina flexível, que pode adoptar muitas conformações.
H H2 H
O
C C C N CH CH
3
H2
OH
CH3
H2NOCH2C
1 2
3
O CH2CH CH2 NH CH(Me)2
OH
Atenolol
Propanolol
8
Síntese da cromakalim

Foi sugerido por Watts a restrição da sua conformação por ciclização
pelo carbono seguinte ao grupo amina, ao anel aromático. Surge
então a cromakalim. Neste composto apenas é mantida a actividade
anti-hipertensiva. Perde-se o efeito b-bloqueador.
NC
o-Ph(Cl)2
O
Me
Me
NBS
DMSOaq
NC
refluxo
O
OH
NC
Br
Me
Me
Me
Me
KOH
Et2O
O
N
NC


O
NaH, DMSO
2-pirrolidinona
O
NC
OH
O
Me
Me
Me
Me
9
Estudos de relação
estrutura-actividade

Actividade anti-hipertensiva dos 4-substituidos benzopiranos-3-ol
Nota: composto é a mistura racémica de cromakalim
10
Estudos de relação
estrutura-actividade

Variação dos substituintes e da posição no anel de benzopirano
11
Estudos de relação
estrutura-actividade

Variação do tamanho do anel de lactama e a sua substituição por
heteroátomos
12
Estudos de relação
estrutura-actividade

4-(aciclico amido)-benzopirano-3-ol
13
Antagonistas do Ca2+
Ao impedir a entrada de Ca2+ na célula causa a
dilatação dos vasos periféricos; reduz a velocidade
de batimentos do coração, mas a força de contracção
é mantida; e tem efeito vasodilatadora das artérias
coronárias.
14
Canais de Ca2+

Temos dois tipos:
1- Canal voltaico: é activado por alterações de potencial eléctrico através da
membrana. A abertura destes canais permite que o Ca2+ entre e impede a
libertação das vesículas com neurotransmissor;
2- Canal controlado por ligandos: está associado a receptores, como os
receptores adrenergicos. Uma vez activados pela nor-adrenalina por
exemplo causa o influxo do cálcio liga-se à proteína calmodulina conduzindo
À contracção do músculo.
Os fármacos que falamos a seguir estão ligados aos canais voltaicos:
1-Nifedipine
2-Diltiazam
3-Verapamil
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Nifedipine, Diltiazam e Verapamil
OCH3
O
NO2
EtO2C
CO2Et
N
H
Nifedipine
Cl
O
MeO
S H
OEt
N
H
H
O
N
O
NH2
O
N
Diltiazem
Amlodipine
NC
N
OMe
OMe
Verapamil
•Nifedipine pertence à classe das dihidropiridines
•Amlodipine é a segunda geração de fármacos de dihidropiridinas; tem a
vantagem de ter um tempo de duração;
•Diltiazem resultou da pesquisa de benzotiazepinas como
antidepressivos em que se verificou ter uma actividade vasodilatadora.
• Verapamil é 1º bloqueador do canal Ca2+ comercializado USA
16
ACE inibidores e AT1antagonistas
ACE = Enzima Conversora da angiotensina I
em angiotensina II
AT1 = é um tipo de receptor para a
angiotensina II
17
Sistema renina-angiotensina
18
Angiotensina II

É uma hormona importante e que causa vasoconstrição.

É sintetisada apartir da angiotensina I por acção da enzima ACE.

Inibidores da ACE são antihipertensores uma vez que impedem a
síntese de angiotensina II. Ex: Captopril; Enalapril, Cilazapril
CO2Et
CH3
HS
N
O
Captopril
Ph
CH3
CO2H
RO
O
N
H
N
H
O
N
O
N
N
CO2H
CO2H
Cilazapril
R = Et (Enalaprilato)
R = H (Enalapril)
19
Antagonista AT1

Losartan (Artigo)
20
b1-Bloqueadores
São antagonistas do sistema
adrenergico
21
Evolução dos b-bloqueadores
Primeiros compostos a serem sintetizados:

1.
Isoprenalina: era agonista
2.
Dicloroisoprenalina (DCI): é agonista parcial; ao ligar-se ao
receptor impede a ligação do neurotransmissor diminuindo
assim a actividade adrenergica.
3.
Pronetalol: foi o 1º b-bloqueador a ser utilizado clinicamente
contra a angina, arritmia e pressão arterial elevada. Tinha
algum efeito agonista
HO
H OH H
N
Cl
H OH H
N
H OH H
N
Cl
HO
Isoprenalina
DCI
Pronetalol
22
Extensão da cadeia de modo a
aumentar a selectividade
• É mais activo 10-20x
que o pronetalol
• É antagonista puro
•Estruturalmente é
ariloxypropanolamina
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Relação estrutura - actividade
• Grupos N-alquil volumosos e ramificados são importantes para a
actividade b-antagonista;
• Variação dos sistema aromático e podem ser introduzidos anéis
heteroaromáticos (ex: timolol e pindolol)
• Substituição
na
cadeia
hidrocarbonada
aumenta
a
estabilidade
metabólica mas diminui a actividade;
• O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para a actividade;
24
2ª Geração de b-bloqueadores

Propanolol não selectivo entre os receptores b1 e b2. Em caso de
doente asmático dado que é antagonista b2 pode causar contracção
dos músculos dos brônquios

Practolol é o 1º antagonista selectivo para os receptores b1. Veio a
ser retirado do mercado devido a efeitos secundários (problemas de
olhos, peritonite, etc)
H
O
OH
N
H
NHCOCH3
Practolol
Substituição do acetaminofeno por outros grupos
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3ª Geração de b-bloqueadores
Grupos envolvidos na ligação de H adicional
• Os grupos N-alquil da 1ª e 2ª geração de b-bloqueadores são
normalmente grupos isopropil ou terc-butil;
• Na 3ª Geração surgiram grupos arilalquil como substituintes no N,
usando então uma adicional ligação de hidrogénio ao receptor
26
FIM
27