Hipoglicemia
Apresentador: Juliana Maia
Coordenador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
Hipoglicemia
Introdução
Condição clínico-laboratorial caracterizada pela
Tríade de Whipple:
- Glicemia sérica < 45mg/dL
- Presença de sintomas atribuíveis
- Melhora do sintomas após administração de glicose
• Pouco comum
•A presença da tríade é necessária pois:
•
Sintomas não são específicos (histeria, ansiedade, depressão, angina…)
•
Erros laboratoriais e artefatos: policitemia e leucemia (consumo de glicose pelos leucocitos e
eritrócitos)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Controle da Glicemia
Hormônios hiperglicemiantes X hipoglicemiante
INSULINA:
Pré-pró-insulina
Insulina
Pró-insulina
Peptídeo C
Ações:
- Diminui produção hepática de glicose ( glicogenólise e gliconeogênese)
- Aumenta a captação de glicose pelos músculos e tecido adiposo
- Ações antiproteolítica e antilipolítica ( aporte de precursores para a
gliconeogênese)
_______________________________________________________________________________________________________________________
UPTODATE versão 16.1
Hipoglicemia
RESPOSTA FISIOLÓGICA À HIPOGLICEMIA
Glic (mg/dL) Resposta hormonal
< 80
INSULINA:
Estímulo da gliconeogênese, glicogenólise e lipólise.
Inibição do consumo de glicose pelo músculo
< 65 a 70
GLUCAGON (principal CR):
Estímulo da gliconeogênese e glicogenólise hepáticas.
< 65 a 70
ADRENALINA E NORADRENALINA:
Efeitos semelhantes ao glucagon no fígado.
Estímulo da lipólise e inibição da captação muscular de
glicose.
Sintomas de “alerta”
< 60
GH E CORTISOL
Estimulo da lipólise e a gliconeogênese
Estímulo da proteólise (cortisol)
Falha nos mecanismos CR = hipoglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Amiel, AS. Ann. Endocrinol., 2004; 65 (1): 85-87
Hipoglicemia
Manifestações Clínicas
AUTONÔMICAS (Gl < 60 mg/dL)
ADRENÉRGICOS:
- Taquicardia
- Palpitações
- Tremores
- Ansiedade
COLINÉRGICOS:
- Sudorese
- Fome
- Parestesias
NEUROGLICOPÊNICAS (Gl < 50 mg/dL)
Cefaléia
Letargia
Irritabilidade
Distúrbios comportamentais
Dificuldade de concentração e
raciocínio
Tontura
Desorientação
Visão turva
Sonolência
Confusão mental
Coma (Gl < 30 mg/dL)
Convulsões (Gl < 20 mg/dL)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Etiologia
• CLASSIFICAÇÃO
JEJUM (PÓS ABSORTIVA)
X
COM HIPERINSULINISMO
X
APARÊNCIA SAUDÁVEL
X
PÓS PRANDIAL (REATIVA)
SEM HIPERINSULINISMO
APARÊNCIA DOENTE
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Service, FJ. Classification of hypoglycemic disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:501
Hipoglicemia
• Causas mais comuns
- Aparência doente ñ-DM: IR ou IH graves, desnutrição, infecções graves e choque
- Aparência
saudável: insulinoma e uso factício de insulina/hipoglicemiantes orais
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicema Induzida por Drogas
É a causa mais comum de hipoglicemia!
PRINCIPAIS:
INSULINA (o risco é menor com os análogos)
SULFONILURÉIAS, GLINIDAS
ETANOL:
- Inibe a gliconeogênese hepática. Hipoglicemia surge após consumo de
álcool sem ingesta alimentar adequada (depleção hepática de glicogênio).
- Estudo realizado em roedores demonstrou um outro mecanismo:
aumento da secreção de insulina. (Endocrinology, 2008; 149(1): 232-236)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Huang Z. Endocrinology, 2008;149(1): 232-236
Hipoglicemia
Hipoglicema Induzida por Drogas
OUTRAS DROGAS:
PENTAMIDINA:
- Lise de céls β pancreáticas - hiperinsulinismo com hipoglicemia seguido
de hiperglicemia
SALICILATOS(altas doses), β- BLOQ, SULFONAMIDAS, ANTIARRÍTMICOS
(quinidina, disopiramida)
ANTIBIÓTICOS (gatifloxacina, levofloxacina)
O TRATAMENTO É SUSPENDER OU REDUZIR DOSE!
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Huang Z. Endocrinology, 2008;149(1): 232-236
Hipoglicemia
Drug-Induced Hypoglycemia: a Systematic Review
(Murad MH, et al. JCEM, 2009;94(3):741-745)
- 448 estudos hipog induzida por droga
Hipog. com 164 drogas diferentes
- Objetivo: avaliar a qualidade das evidências e a força da associação
- Maioria dos estudos: observacionais (83%)
- Maior parte dos estudos com evidências fracas
- Fatores de confusão: 39% (uso de insulina, sulfoniluréias, IR, sepse, choque)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
Insulinoma
• São tumores de células β- pancreáticas produtores de insulina
• 04 casos/milhão/ano
• Mulheres (59% dos casos). Quarta e sexta décadas de vida
• 99% no pâncreas
• 92% são esporádicos e 8% associados a NEM I
• Tamanho: 85-90% < 02 cm
• Maioria (90%): benignos e únicos
NEM I
40-90% são múltiplos
• Malignidade (presença de meta!!!): 5-10% - Tumores malignos são > 06cm
• Sobrevida: 88% (benigno)
x
29% (maligno) em 10 anos
_______________________________________________________________________________________________________________________
Service FJ, et al. Mayo Clin Proc, 1991;66(7):711-719
Meister LHF, et al. Arqui Bras Endocrinol Metab, 2002;46(5):601-605
Alexakis N, et al. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2008;22:183-205
Hipoglicemia
Insulinoma
• QUADRO CLÍNICO
- Sintomas neuroglicopênicos, habitualmente de JEJUM.
(Podem surgir sintomas no período pós-prandial)
- ↑ ingesta alimentar + efeitos anabólicos da Insulina → ganho de peso
_______________________________________________________________________________________________________________________
Service FJ, et al. Mayo Clin Proc, 1991;66(7):711-719
Meister LHF, et al. Arqui Bras Endocrinol Metab, 2002;46(5):601-605
Alexakis N, et al. Best Pract ResClin Gastroenterol, 2008;22:183-205
Hipoglicemia
Secular Trends in the Presentation and Management of Functioning
Insulinoma at the Mayo Clinic, 1987-2007
(Placzkowisk KA, et al. JCEM, 2009;94(4):1069-1073)
Objetivo: avaliar mudanças na apresentação, no diagnóstico e na avaliação
radiológica de pctes com insulinoma na Mayo Clinic (1987-2007)
Resultados:
- 237 pctes (135 mulheres, 57%), com 17-86 anos (média de 50 anos)
- Malignidade: 4%
- NEM I: 6%
- Sintomas:
Hipoglicemia de jejum
73%
Hipoglicemia pós-prandial
6%
Hipoglicemia de jejum + pós-prandial
21%
Dados avaliados
Período
1987-1992
2003-2007
Pacientes com apenas HPP
2%
10%
Avaliação ambulatorial
34%
83%
Localização pré-op do tumor
74%
100%
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
Insulinoma
• EXAMES DE LOCALIZAÇÃO
PROCEDIMENTOS NÃO-INVASIVOS
- USG transabdominal (S = 13-67%)
- Tomografia (S = 70-80%)
- RNM (S = 85%)
- Cintilografia com octreotide (Octreoscan) (S = 50%)
- PET (18F Fluoro-L-DOPA)
Kauhanen S et al. JCEM, 2007;92(4):1237-1244
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron emission
tomography (18F-FDOPA PET)
-Cada vez mais utilizado na abordagem diagnóstica de
tumores neuroendócrinos. Tem demonstrado ser uma
ferramenta precisa no diagnóstico de hiperinsulinismo
congenito, mas a informação disponível é limitado no
seu valor na doença de adulto.
05 pacientes com insulinoma (01 maligno)
01 paciente com Hiperpl difusa das cél. Β.
Apenas 01 caso foi identificado pelo PET (18F
Fluoro-L-DOPA).
A. Octreoscan
B. PET/CT convencional
C. 18F Fluoro-DOPA PET
D. 18F Fluoro-DOPA PET-CT
_______________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):303-7. Epub 2009 Nov 13.
Hipoglicemia
Insulinomas exibem alta densidade
de receptores para GLP-1.
PET-CT com 111In-DOTA-exendin-4
LESÃO FOI IDENTIFICADA NOS
SEIS PACIENTES DO ESTUDO.
A. 20 min
B. 04h
C. 3d
D. 04h
D. 3d
_______________________________________________________________________________________________________________________
J Clin Endocrinol Metab. 2009 Nov;94(11):4398-405. Epub 2009 Oct 9.
Hipoglicemia
Insulinoma
• EXAMES DE LOCALIZAÇÃO
PROCEDIMENTOS INVASIVOS
- USG endoscópica pré-operatória (S = 90%)
- USG transoperatória
mais sensível e específico
Associada à palpação do pâncreas pelo cirurgião consegue detectar até 98% dos insulinomas.
- Cateterismo trans-hepático da veia porta (S = 67%)
↑ da insulina na área de drenagem pancreática correspondente à localização do insulinoma.
- Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Guettier JM et al. JCEM, 2009;94(4): 1074-1080
Hipoglicemia
Radiology. 1991 Jan;178(1):237-41.
Insulinomas: localization with selective intraarterial injection of calcium.
Doppman JL, Miller DL, Chang R, Shawker TH, Gorden P, Norton JA.
Source Diagnostic Radiology Department, Warren G. Magnuson Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892.
RESUMO
- Para facilitar a localização não invasiva pré-operatória de tumores neuroendócrinos
menos de 15 mm de diâmetro, os autores examinaram o uso de cálcio como um
secretagogo de insulina.
- Em 4 pacientes com hipoglicemia episódica, foi injetado gluconato de cálcio
diretamente nos ramos do plexo celíaco e da artéria mesentérica superior.
- Em todos os pacientes, o nível séricos de insulina aumentou abruptamente em
amostras de sangue colhidas da veia hepática direita após a infusão de cálcio na
artéria que irriga o tumor (na artéria que não irriga o tumor não houve aumento
semelhante).
- Com base nesses resultados, os autores acreditam injeção arterial pancreática
seletiva de cálcio é um procedimento que pode substituir a amostragem venosa portal
invasivo como o método mais eficaz para a localização de insulinomas ocultos.
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
1995 American College of Physicians
Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intra-arterial
Stimulation with Calcium
John L. Doppman, MD; Richard Chang, MD; Douglas L. Fraker, MD; Jeffrey A. Norton, MD; H. Richard Alexander,
MD; Donald L. Miller, MD; Elaine Collier, MD; Monica C. Skarulis, MD; and Phillip Gorden, MD
• Para estimular a liberação de insulina, 25 pacientes com insulinomas
cirurgicamente comprovada (diâmetro médio de 15 mm) teve gluconato de cálcio
injetado antes da cirurgia nas artérias gastroduodenal e artérias mesentéricas sup e
artéria esplénica.
• Medições: níveis de insulina foram medidos em amostras colhidas a partir das
veias hepáticas direita e esquerda após a injecção de cálcio.
• Um aumento de 2x no nível de insulina localizava o insulinoma.
• Comparou a localização feita através da estimulação de cálcio com a localização
usando USG transcutânea (n = 22), TC (n = 23), RNM (n = 21), a arteriografia (n =
25), e amostragem venosa portal (n = 9).
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
1995 American College of Physicians
Localization of Insulinomas to Regions of the Pancreas by Intra-arterial
Stimulation with Calcium
John L. Doppman, MD; Richard Chang, MD; Douglas L. Fraker, MD; Jeffrey A. Norton, MD; H. Richard Alexander,
MD; Donald L. Miller, MD; Elaine Collier, MD; Monica C. Skarulis, MD; and Phillip Gorden, MD
• Resultados: estimulação de cálcio localizou 22 de 25 insulinomas (sensibilidade,
88% [IC 95%, 68% a 97%]) para a região correta do pâncreas.
Sensibilidade outros métodos:
9% USG (Cl, 1% a 23%),
17% TC (Cl, 5% a 39%),
43% RNM (Cl, 22% a 66 %),
36% arteriografia (Cl, 18% a 57%),
67% amostragem venosa portal (Cl, 30% a 93%).
Estimulação de cálcio adicionou apenas alguns minutos para o tempo necessário
para arteriografia pancreática e não aumentou morbidade.
• Conclusão: a estimulação intra-arterial de cálcio com a amostragem da veia
hepática direita para gradientes de insulina é o teste pré-operatório mais sensível
para localização de insulinomas.
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
Insulinoma
Injeção arterial pancreática seletiva de cálcio
- muito caro, invasivo e pouco disponível
- cálcio estimula secreção de insulina pelo insulinoma, mas não pelas células beta
normais, logo dosagem de ↑ insulina localizará o tumor
- Infusão sequencial de gluc. de ca (0,25mEq de calcio/kg) nas aa. gastroduodenal,
mesentérica sup. e esplênica,
- Dosagens de insulina na v. hepática dir. (basal e pós cada infusão – 30/30 seg
até 120 seg)
- Elevação da insulina > 2x o valor basal indica a localização do tumor:

Útil quando as imagens são negativas!
≠ anomalias focais (insulinoma) X difusas (hiperplasia de ilhota pancreática)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Guettier JM et al. JCEM, 2009;94(4): 1074-1080
Hipoglicemia
cabeça do pâncreas (gastroduodenal)
 processo uncinado (mesentérica superior)
 corpo ou cauda do pâncreas (esplênica)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
Insulinoma
TRATAMENTO
CIRURGIA (cura em 77-100%)
- Enucleação do tumor
- Pancreatectomia progressiva distal (pp nas suspeitas de malignidade, qd
tumor está no corpo ou cauda do pâncreas e casos de NEM-1)
MEDICAMENTOSO
Indicações: Recusa / Contra-indicação à cirurgia / Pré-operatório
TU não curado pela cirurgia ou Insulinomas metastáticos
Diazóxido:
- Agente de escolha.
- Inibe liberação de insulina via estímulo de receptores α-adrenérgicos nas cels βpancreáticas e ↑ glicogenólise. 300-1200mg/d
- EC: edema, hipercalemia, hirsutismo
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Insulinoma
TRATAMENTO
MEDICAMENTOSO
HCTZ:
- ↓ edema e hipercalemia provocados pelo diazóxido, e potencializa seus efeitos
hiperglicemiantes (12,5 a 50 mg/d)
Octreotide:
- Inibe secreção de insulina (50-150µg SC2x/d)
- tu octreoscan +
Verapamil:
- 80 mg 3x/d (inibe secreção de insulina)
Insulinomas malignos: ressecção do tumor + metástases qd possível, e/ou QT
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Tumores de células não-β
•
Causa rara de hipoglicemia de jejum!
TUMORES MESENQUIMAIS (maioria): De grande volume
Fibrossarcoma, mesotelioma, leiomiossarcoma.
TUMORES EPITELIAIS, NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
•
MECANISMOS:
- Produção de IGFII ou pró-IGF II - ↑ da utilização da glicose e inibição da secreção do GH.
Produção de IGF I (relato)
- Utilização excessiva de glicose pelo tumor
- Comprometimento da produção hepática de glicose (metástases)
•
Pró-IGFII / IGFII ↑
Como vai haver supressão do GH → ↓IGFI → IGFII / IGFI ↑
_______________________________________________________________________________________________________________________
Naudk, et al. JCEM, 2007;92(5):1600-1605
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Lawson EA, et al. JCEM, 2009;94(7):2226-2231
Hipoglicemia
Tumores de células não-β
•
A secreção endógena de insulina está suprimida!
•
TRATAMENTO: Tratamento do TU (cirurgia, radioterapia, quimioterapia)
Glicocorticóides
GH
Octreotide
_______________________________________________________________________________________________________________________
Naudk, et al. JCEM, 2007;92(5):1600-1605
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Lawson EA, et al. JCEM, 2009;94(7):2226-2231
Hipoglicemia
Auto-Imune
ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata)
ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE INSULINA
_______________________________________________________________________________________________________________________
Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North Am, 1999; 28(3):603-618
Halsall DJ et al. JCEM 2007;92(3):2013-2016
Hipoglicemia
Auto-Imune
ANTICORPOS ANTI-INSULINA (Dça de Hirata)
- Desordem rara. 99% japoneses e coreanos
- Associação com dças auto-imunes (Graves, LES, AR), medicamentos
(metimazol, captopril, hidralazina, interferon), discrasias plasmocitárias.
- Hipoglicemia PÓS-PRANDIAL (após 3 a 4h) – liberação tardia da insulina.
- Níveis de insulina > 100 μU/Ml
- Tratamento: Maioria dos casos resolve espontaneamente
Casos prolongados e severos: dietoterapia + corticóides
ANTICORPOS ANTI-RECEPTOR DE INSULINA
- Predomina em mulheres. Associada a dças auto-imunes (LES, tireoidite de
Hashimoto, PTI) e neoplasias (Dça de Hodgkin).
- Hipoglicemia de JEJUM ou PÓS-PRANDIAL
- Efeito PARADOXAL: resistência insulínica, acantose nigricans, hiperglicemia
- Tratamento: altas doses de corticóides
_______________________________________________________________________________________________________________________
Redmon JB, et al. Endocrinol Metabol Clin North Am, 1999; 28(3):603-618
Halsall DJ et al. JCEM 2007;92(3):2013-2016
Hipoglicemia no adulto não diabético
Hipoglicemia pós-prandial
•Hipoglicemia alimentar:
- pós cirurgia que aceleram trânsito intestinal, pp gastrectomia
- hipoglicemia 2-3h pós refeição
- Rápida absorção de glic.→ Hiperglicemia precoce→ hiperinsulinemia
- TTO: refeições pequenas e frequentes, ricas em fibras e proteínas e
pobre em carboidratos simples
___________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia no adulto não diabético
Hipoglicemia pós-prandial
• Diabetes oculto:
hiperglicemia 2-3h pós alimentação
hipoglicemia, 4-5h pós alimentação
(por déficit de secreção de insulina precoce)
(por hiperinsulinemia de rebote)
- Pte obesos e hist familiar de DM
- Rara. O diagnóstico é confirmada ao surgir DM no futuro
- TTO: redução do peso, refeições pequenas e frequentes, ricas em fibras e
proteínas e pobre em carboidratos simples
___________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia no adulto não diabético
Hipoglicemia pós-prandial
• Hipoglicemia
pancreatógena não-insulinoma:
- Muito rara.
- 0,5-7% dos casos de hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena
- Predominante em homens.
• MECANISMO:
- hiperinsulinemia + hiperplasia de ilhotas pancreáticas
- Chamada de nesidioblastose ou hiperplasia difusa das ilhotas ou sd do
hiperinsulinismo pancreatógeno não insulinoma
___________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia no adulto não diabético
Hipoglicemia pós-prandial
• Hipoglicemia
pancreatógena não-insulinoma:
• DIAGNOSTICO:
- Teste do jejum é negativo.
- Testes pós alimentares = hipoglicemia grave com hiperinsulinismo
- Laboratorialmente semelhante ao insulinoma
- Localização radiográfica negativa.
- Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é útil no diagnóstico e para
guiar extensão da pancreatectomia.
• TRATAMENTO:
Pancreatectomia parcial
Medicações: diazóxido, octreotide
___________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia pós-prandial
Hipoglicemia pós-gastroplastia
•
•
Pp após gastroplastia em Y de Roux (6m a 8a após a cirurgia)
Hipoglicemia hiperinsulinêmica (2-3h pós-refeição)
•
MECANISMOS (hipóteses):
1) ↑ níveis de peptídeos tróficos das células beta, como GLP-1, pode contribuir
para hipertrofia dessas células
NESIDIOBLASTOSE
2) Redução do tamanho e da atividade das cels β desproporcional à redução do
IMC
_______________________________________________________________________________________________________________________
Service GJ et al. NEJM, 2005; 353:249-54
Golfine AB et al. JCEM, 2007;92(12):4678-4685
Hipoglicemia
Hipoglicemia pós-prandial
Hipoglicemia pós-gastroplastia
•
•
•
•
DIAGNÓSTICO
Teste do jejum é negativo.
Testes pós alimentares = hipoglicemia com hiperinsulinismo
Teste com injeção arterial seletiva de cálcio é útil no diagnóstico.
•
•
TRATAMENTO:
Tentar dieta ou medicações que retardem absorção de nutrientes (inibidor
αglucosidase) → resultados limitados
Medicações: diazóxido, octreotide
Pancreatectomia parcial
•
•
_______________________________________________________________________________________________________________________
Service GJ et al. NEJM, 2005; 353:249-54
Golfine AB et al. JCEM, 2007;92(12):4678-4685
Hipoglicemia no adulto não diabético
Hipoglicemia associada a baixa produção hepática de glicose
•
DEFICIÊNCIA DE CORTISOL OU GH
Mais comum em crianças
Tratamento: reposição
•
DOENÇAS GRAVES
Insuficiência cardíaca, renal ou hepática
Sepse, choque, inanição
Malária
- Mecanismos:
Diminuição da produção hepática de glicose
Aumento da utilização periférica de glicose
___________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia
CINCO GRUPOS
Hipoglicemia Neonatal e na
Infância
1) Hipoglicemia Neonatal Transitória
2) Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente
3) Erros Inatos do Metabolismo
4) Hipoglicemia Cetótica da Infância
5) Outras causas
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
• HIPOGLICEMIA NEONATAL TRANSITÓRIA
Principais causas:
Prematuridade
PIG
Asfixia
Diabetes Materno
Outras causas:
Eritroblastose fetal
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hussain K et al. JCEM, 2005;90(7):4376-4382
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE
•
•
•
ou hiperinsulinismo congênito
Causa mais comum de hipoglicemia persistente na infância. 1:50.000 NV
Surgimento dos sintomas: do nascimento até 18m.
Pode ser familiar ou esporádica
Síndrome da Dismaturidade das Ilhotas Pancreáticas
•
Hiperplasia FOCAL ou DIFUSA das ilhotas (NESIDIOBLASTOSE)
- Diagnóstico focal x difusa:
Teste com injeção arterial seletiva de cálcio
PET (18F Fluoro-L-DOPA)-TC
- TRATAMENTO:
Diazóxido ou octreotide (baixa resposta)
Pancreatectomia parcial (FORMA FOCAL) ou quase-total (DIFUSA)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Barthlen W et al. JCEM, 2008;93(3):869-875
Hipoglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Barthlen W et al. JCEM, 2008;93(3):869-875
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
• HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA PERSISTENTE
Hipoglicemia Hiperinsulinêmica Persistente FAMILIAR
- FORMA RECESSIVA (mutações no SUR1 ou Kir6.2)
Despolarização permanente da cél β → Hiperinsulinismo
GIG + Hipoglicemia grave
- FORMA DOMINANTE (causa genética desconhecida)
Mais rara e menos grave
- TRATAMENTO:
Pancreatectomia subtotal (FORMA RECESSIVA)
Diazóxido (FORMA DOMINANTE)
* SUR1 = gene do receptor da sulfoniureia. Uma subunidade do canal de K+ dependente de ATP que regula a exocitose dos grânulos de insulina
* Kir6.2 = outra subunidade do canal de K+ dependente de ATP
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
• ERROS INATOS DO METABOLISMO
1) GLICOGENOSES : dças do armazenamento do glicogênio (seis tipos)
Tipo 1: é o mais comum
1A : def. da glicose 6-fosfatase
1B, 1C e 1D: def. do transporte de glicose 6-fosfato no hepatócito
Déficit na glicogenólise e na gliconeogênese
Hipoglicemia grave se inicia na fase neonatal
TTO: Infusão contínua de glicose por SNG, refeições a cada 2-3h, amido de milho cru 4/4h
TRANSPLANTE HEPÁTICO é o tratamento definitivo!
Tipo 3 e 6:
Def. de amilo-1,6-glicosidase e fosforilase hepática.
Déficit apenas da glicogenólise
Hipoglicemia mais leve
Tto: refeições frequentes ricas em proteínas
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
• ERROS INATOS DO METABOLISMO
2) GALACTOSEMIA
Def. da galactose-1-fosfato uridil transferase
Acúmulo de galactose-1-fosfato
Inibição da glicogenólise
Hipoglicemia desde a primeira ingestão de leite
TTO: Exclusão da lactose da dieta
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
• ERROS INATOS DO METABOLISMO
3) INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE
Def. da frutose-1-fosfatoaldolase
Acúmulo da frutose-1-fosfato
Inibição da glicogenólise e da gliconeogênese
Hipoglicemia surge após introdução de sucos e frutas
TTO: Evitar a ingestão de frutose
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
• HIPOGLICEMIA CETÓTICA DA INFÂNCIA
- Principal causa de hipoglicemia entre 18m e 03 anos
- PATOGÊNESE: Deficiência da produção hepática de glicose durante jejum
Fornecimento deficiente de aminoácidos para a gliconeogênese
- Deflagrada por restrição calórica ou infecções
- Cetonúria/cetonemia associada a hipoglicemia (cetonúria precede a hipoglicemia)
- Resolução espontânea antes da adolescência
- TRATAMENTO:
Evitar jejum prolongado
Monitorar cetonúria durante doenças intercorrentes
_______________________________________________________________________________________________________________________
Marcus C et al. JCEM, 2007;92(11):4080-4084
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Hipoglicemia neonatal e na infância
•
OUTRAS CAUSAS
1) Deficiência de cortisol ou GH
Mais comum em crianças:
Deficiências combinadas ou isoladas de GH ou ACTH
Insuficiência adrenal primária (HAC)
Hipoplasia adrenal
Falência poliglandular auto-imune
- Tratamento: reposição
2) Doenças graves
Insuficiência hepática, cardíaca, tumores de células não-beta, etc
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação Diagnóstica
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
PRIMEIRO PASSO
CONFIRMAR A TRÍADE DE WHIPPLE
•
ANAMNESE E EXAME FÍSICO
- Exposição a medicações (factícia?) ou álcool
- Doenças crônicas
- Deficiências hormonais
- Tumores de células não-β
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
Pte com hipoglicemia associada a doença de base evidente, não necessitam
geralmente de avaliação laboratorial minuciosa
Às vezes precisa de exames específicos:
- dosagem de IGF-2 (↑ nos tumores não pancreáticos)
- cortisol (↓ na insuficiência adrenal)
- glicemia pós-glucagon (baixa resposta glicêmica na sepse, ICC, IH e
qualquer doença associada à depleção de glicogênio hepático)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
•
EXAMES
- Glicemia, insulina, peptídeo-C, proinsulina, β-hidroxibutirato e sulfoniluréias
DURANTE HIPOGLICEMIA ESPONTÂNEA
ou
TESTE DO JEJUM PROLONGADO (72h)
Diagnóstico diferencial: Hiperinsulinismo (endo ou exógeno) x outras causas
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
Teste jejum prolongado
• Duração clássica = 72h.
•Hirshberg et al = análise retrospectiva que uma duração de 48 horas mantém a
mesma sensibilidade para o diag de insulinoma.
• Service et al = série de 205 pcts, relataram que 14% dos pctes com insulinoma não
desenvolveram a tríade de Whipple antes de 48h de jejum.
• Frajans e Vinik - avaliando pacientes com hiperinsulinismo endógeno por
desordens de celulas-b pancreaticas, coletaram amostras apos jejum de 12h
durante a noite por varios dias, tendo encontrado glicose plasmatica < 50 mg/dL
em 76% e glicose plasmatica < 60 mg/ dL em 86% dos casos. (=minijejum)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hirshberg et al . J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3222-3226.
Service et al J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3973-3974.
Frajans SS, Vinik AI. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989;18(1):45-74.
Hipoglicemia
-24 pctes com hipoglicemia por
hiperinsulinismo endógeno.
- 19 por insulinoma (6 com NEM-I), 3 por
nesidioblastose, e 2 com
histopatologia não conhecida (não submetidos
a cirurgia).
O estudo mostrou que, após a realização
do teste de jejum de 12h (minijejum) em
três dias diferentes, todos os pacientes
preencheram os critérios diagnósticos de
hipoglicemia por hiperinsulinismo
endógeno.
_______________________________________________________________________________________________________________________
Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56/2
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
Teste jejum prolongado
• Para evitar erros de diagnósticos, recomenda-se realizar teste padrão de 72h
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
INSULINA
> 6µu/Ml (RIE) ou >3µu/Ml (QM) + Gl <45 mg/dL: HIPERINSULINISMO
(endógeno ou exógeno)
Insulinomas: < 100
Hipoglicemia factícia: > 100
Hipoglicemia auto-imune: >100, muitas vezes > 1000
PEPTÍDEO C e PRÓ-INSULINA
Elevados (≥ 0,2 nmol/L e ≥ 5 pmol/L)
HIPERINSULINISMO ENDÓGENO:
Insulinomas X Nesidioblastose X Sulfoniluréias
Suprimidos
HIPERINSULINISMO EXÓGENO (uso de insulina)
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
β-HIDROXIBUTIRATO
Diminuído (≤ 2,7 nmol/L):
HIPERINSULINISMO (endo ou exógeno)
HIPOGL. POR IGF-2 (insulina-símile)
β hidroxibutirato ↓ na hipoglicemia
mediada por insulina ou fatores
insulina-like devido a ação
anticetogênica da insulina
Durante um jejum prolongado, nível > 2,7 nmol/L exclui insulinoma.
SULFONILURÉIAS
Diagnóstico diferencial entre hipoglicemia FACTÍCIA e INSULINOMAS.
GLUCAGON (01 mg EV após o jejum)
HIPERINSULINISMO:
aumento ≥ 25mg/dL na glicemia pós 20-30min
A insulina é anti-glicogênica
elevando os níveis de glicogênio no
fígado que serão liberados após
estímulo com glucagon
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
NPHS = noninsulinoma pancreatogenous
hypoglicemia syndrome
PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Hipoglicemia
NPHS = noninsulinoma pancreatogenous
hypoglicemia syndrome
PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Hipoglicemia
NPHS = noninsulinoma pancreatogenous
hypoglicemia syndrome
PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Hipoglicemia
NPHS = noninsulinoma pancreatogenous
hypoglicemia syndrome
PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Hipoglicemia
NPHS = noninsulinoma pancreatogenous
hypoglicemia syndrome
PGBH = póst gastric bypass hyopglicemia
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
Hipoglicemias pós-prandiais:
- Pctes com hipoglicemia pós-prandial, paciente deve fazer um teste de jejum
prolongado, já que não há padronização das dosagens pós-prandiais e os
insulinomas também podem se manisfestar com sintomas pós-prandiais.
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia. Bandeira F. Endocrinologia Básica e Diabetes. 2nd Ed. 2009. 919-928
Hipoglicemia
Avaliação diagnóstica
Teste da Refeição Mista
• Não há padronização para interpretação do teste → utiliza-se os valores dos testes de jejum
• PROTOCOLO:
• Após uma noite de jejum, usar uma refeição mista semelhante à que o pcte relata ter
causado sintomas (ou usar uma fórmula comercial mista).
• Colher amostras para a glicose, insulina, péptido-C, e pró-insulina antes da ingestão e cada
30 min até 300 min após a refeição.
• Teste + qdo ocorrerem sintomas na vigência de ↓ glicemia plasmática.
• TTOG não deve ser utilizado como teste diagnóstico para Hipoglicemia.
( pelo menos 10% das pessoas normais têm glicemias = 50 mg/dL nas fases tardias).
_______________________________________________________________________________________________________________________
Clinical Practice Guideline. JCEM, 2009; 94(3): 709-728
Hipoglicemia
Avaliação Diagnóstica
• OUTROS EXAMES
TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C
- INDICAÇÕES:
Rastreamento (baixa suspeição)
Teste de jejum prolongado inconclusivo
- Administra-se 0,125 U/Kg de IR EV
- Dosa-se o peptídeo C basal e 60 min após.
- Insulinoma: não suprime como nas pessoas normais
- Supressão depende da idade e do IMC
- Vantagem: Exame rápido e sem internamento
Desvantagem: Não se sabe sensibilidade e especificidade.
*Pcte com glicemia < 60 não deve fazer o teste
_______________________________________________________________________________________________________________________
Bandeira F, et al. Endocrinologia e Diabetes, 2009; cap 87: 919-928
Hipoglicemia
Avaliação Diagnóstica
TESTE DE SUPRESSÃO DO PEPTÍDEO C
_______________________________________________________________________________________________________________________
Service at al J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:204-210.
Hipoglicemia
Insulinoma
Relato de caso 1:
JWS, 20 anos, masculino
- 9 meses quadro de síncopes e crise convulsivas associados a hipoglicemia.
- Negava DM ou dças endócrinas.
- Exame físico sem alterações, IMC = 26.9Kg/m².
Exames laboratoriais:
- GJ: 40mg/dL;
- insulina sérica: 18.5uUI/mL;
- peptídeo C: 4.68ng/mL;
Exames para localização
-TAC de abdome não localizou
- Cateterismo do tronco celíaco para dosagem de insulina pós-estímulo com cálcio
→ resultado positivo em artéria esplênica proximal e distal → sugerindo insulinoma
em cauda de pâncreas.
- TTO = Pancreatectomia distal → histopatológico confirmou insulinoma
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
Insulinoma
Relato de caso 2:
SJC, 60anos, feminina
- 7 meses quadro de desorientação, visão turva, lipotímia associada a hipoglicemia.
- HAS, sem outras comorbidades.
- Exame físico sem achados anormais. IMC: 27.2 kg/m².
Exames laboratoriais:
- Glicose de jejum: 42 mg/dL;
- insulina sérica: 34,1micro UI/mL;
- peptídio C: 6.4ng/mL;
Exames para localização
- Os exames de imagem (USG e CT de abdome) não mostraram tumores.
- Cateterismo do tronco celíaco para teste de estímulo do cálcio e dosagem de
insulina → resultado positivo em artéria esplênica distal → sugerindo a localização
do tumor na cauda do pâncreas
- TTO = Pancreatectomia distal (com localização intra-op do tu. em cauda).
_______________________________________________________________________________________________________________________
Hipoglicemia
OBRIGADA!
_______________________________________________________________________________________________________________________