3 MÉTODOS
3.1 Delineamento da pesquisa
• Analítico transversal.
3.2 Participantes do estudo
• 46 pacientes- SM, com o diagnóstico clínico de
acordo com os critérios da “Nosologia de Ghent”,
realizado pela disciplina de Genética - UNIFESP;
• Grupo multidisciplinar de Síndrome de MarfanEPM/UNIFESP;
• Período de fevereiro de 2006 a fevereiro de 2008.
De Paepe et al., Am J Med Genet. 1996;62(4):417-26.
3 MÉTODOS
3.3 Critérios de inclusão
Ter diagnóstico clínico de SM;
Ter idade entre 10 e 40 anos;
Apresentar ausência ou
dilatação da raiz aórtica e
insuficiência mitral no máximo
discreta à moderada;
Ter ou não apresentado
correção cirúrgica cardíaca e
ou ortopédica;
Fazer ou não uso de
betabloqueador;
Apresentar ecocardiograma
dos últimos seis meses;
Ter assinado declaração de
consentimento para a
3.4 Critérios de exclusão
• Estar em período
gestacional;
• Ter alterações cognitivas ou
intelectuais que não
permitissem a realização da
espirometria;
• Apresentar dilatação da raiz
aórtica grave;
• Apresentar insuficiência
mitral severa;
• Apresentar pneumotórax;
• Apresentar glaucoma ou
3 MÉTODOS
Avaliação Clínica
• Entrevista- Questionário
padronizado;
• Exame físico - Inspeção do
tórax;
•
Variáveis:FC, PAS,PAD e
SpO2
3 MÉTODOS
Antropometria
• Peso: Balança mecânica tipo plataforma
convencional. (Filizola®, São Paulo, SP, Brasil);
• Altura: Estadiômetro.
(Modelo E120P, Tonelli,
Sideropólis, SC, Brasil);
• Envergadura: Fita métrica
(Fibra de vidro, com
extensão de 200 cm).
 Avaliação de obesidade visceral: Fita
métrica: Relação cintura- quadril com uma
fita;
 Cirtometria torácica: Fita métrica :
Medidas na região axilar e na região do
3 MÉTODOS
Ecocardiograma
• Exame
ecocardiográfico:
Últimos seis meses,
realizados neste
serviço;
• Exames: Realizados
e laudados pelo
médico
responsável;
3 MÉTODOS
Radiograma de coluna
• Radiografias de
coluna: Foram
realizadas nas
posições perfil, PA
panorâmicas,
incluindo de T1 ao
sacro.
• Mensuração da
angulação da curva
escoliótica: Método
de Cobb.
Adam CJ et al. Spine. 2005;30(14):1664-69.
•
3 MÉTODOS
Radiograma de Tórax e
esterno
Radiografia de tórax:
Incidências PA e perfil,
laudadas pelo médico da
Disciplina de Diagnóstico
por Imagens da
UNIFESP/EPM.
• Caixa torácica anterior:
Radiografia de perfil do
esterno:
- Ausência de
deformidade torácica
- Pectus carinatum
- Pectus excavatum
Adam CJ et al. Spine. 2005;30(14):1664-69.
Haje AS. Rev Bras Ortop.1995;30(1):75-79.
3 MÉTODOS
Eletrocardiografia dinâmica
• Sistema Holter (Modelo XR300;
Datrix, Escondido, CA, USA).
 Registro em dois canais
 5 derivações
• Protocolo:
 15 minutos antes do teste para
calibração e ajuste análise- 5
minutos antes e após a
espirometria.
 Registros avaliados com a
utilização do programa de analise
de ECG. (Cardiology 4300, Cardios
Sistemas, São Paulo, SP, Brasil)
 Interpretados de Modo Cego-
3 MÉTODOS
Teste de Função Pulmonar
• Espirometria: De acordo com os
critérios sugeridos pela SBPT e
ATS;
• 3 manobras aceitáveis e 2
reprodutíveis;
• Equipamento: Espirômetro
eletrônico de fluxo por turbina.
(Modelo microQuark (Cosmed, Pavona di
Albano, Roma, Itália)
• Técnica: Sistema fechado;
SBPT. J Bras Pneumol. 2002;28(3):1-82.
ATS. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(3):1107-36.
Knudson et al. Am Rev Respir Dis. 1983;127(6):725-34.
• Calibração antes dos testes;
3 MÉTODOS
Grupo Controle
• 29 indivíduos;
• Submetidos à avaliação pelos critérios de “Ghent”,
para descartar o possível diagnóstico clínico de SM;
• Recrutado por meio de cartazes em uma escola do
ensino médio e universidades;
• Pareados por sexo, altura, idade e peso: Tabela
randômica;
• Pacientes foram submetidos ao mesmo protocolo
de avaliação dos pacientes com SM.
Fluxograma do estudo
75 pacientes SM
EXCLUÍDOS:
5 -Sem ecocardiograma nos últimos 6 meses;
9 - Idade < 10 anos;
15 - Dilatação grave da raiz aórtica.
INCLUÍDOS:
46 pacientes
29 controles
PROTOCOLO DE AVALIAÇÃO
1o- Avaliação clínica e entrevista;
2o- Exame físico;
3o- Avaliação antropométrica;
4o- Avaliação dos exames complementares;
5o-Instalação da monitorização eletrocardiográfica- Holter;
6o- Espirometria;
7o- Retirada da monitorização eletrocardiográfica- Holter.
4
RESULTADO
S
Tabela 1 - Características demográficas e antropométricas dos pacientes com
Síndrome de Marfan e Grupo Controle submetidos à espirometria
Características
Idade (anos)
Peso (Kg)
Altura (m)
Todos Sujeitos IMC (Kg/m2)
Envergadura
(m)
RC/Q (cm)
Subgrupo
≤ 18 anos
Gênero
Idade (anos)
Peso (Kg)
Altura (m)
IMC (Kg/m2)
Envergadura
(m)
RC/Q (cm)
Médi
±
DP
a
SM (n=46)
20
±
8
± 18,11
62,84
1,76
±
0,12
±
20,1
5,03
±
Média
DP
Valor de p
Controle (n=29)
19
±
5,35
±
62,62
10,25
1,75
±
0,09
±
20,31
2,69
0,81
0,95
0,78
0,83
1,84
±
0,15
1,79
±
0,1
0,14
0,81
±
0,11
0,79
±
0,06
0,35
Controle (n=17)
15,76
±
1,25
±
58,41
7,34
1,74
±
0,09
±
19,13
2,05
0,05
0,06
0,68
0,05
SM (n=25)
13,44
±
2,41
± 12,07
52,12
1,73
±
0,12
±
17,16
2,86
1,8
±
0,16
1,78
±
0,09
0,73
0,78
±
0,12
0,79
±
0,04
0,71
No
(%)
No
(%)
Masculino
17
37,0
14
48,3
Feminino
29
63,0
15
51,7
0,33
Legenda: SM=Síndrome de Marfan; IMC= Índice de massa corpórea e RC/Q= Relação cintura/ quadril. Dados paramétricos contínuos representados em Média
± Desvio padrão; Teste t não pareado para homogeneidade da amostra p≤0,20. Dados categóricos representados em Número (N o) de pacientes (% do total),
Etnia com SM,Caucasiano
36 do78,3
25categóricas
86,2com teste de qui -quadrado.
frequência em 46 pacientes
e frequência em 29 indivíduos
grupo controle. Variáveis
Tabela 2 - Características clínicas dos pacientes com Síndrome de Marfan
SM (n=46)
Características Clínicas
No
%
30
65,2
História Familiar de SM
Fatores de Risco
7
15,2
Tabagismo
1
2,2
Hipertensão Arterial
Doença Pulmonar Prévia
0
0,0
Pneumotórax
11
23,9
Pneumonia
0
0,0
Fibrose
0
0,0
Asma
Escala de Dispneia
3
6,5
Grau 0
24
52,2
Grau 1
2
4,3
Grau 2
1
2,2
Grau 3
0
0,0
Grau 4
Procedimento Cirúrgico
Prévio
1
2,2
Aneurisma de Aorta
1
2,2
Ortopédica de Coluna
Ortopédica de Ombro
1
2,2
1
2,2
Ortopédica de Tornozelo
Medicações em uso
29
63,0
β-bloqueador
1
2,2
Broncodilatador
1
2,2
Anticoagulante
Legenda: SM= Síndrome de Marfan; ECA= Enzima conversora da angiotensina.
1
2,2
Inibidor da ECA
Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total), frequência de 46 pacientes com SM.
5 DISCUSSÃO
• No presente estudo - Pneumonia prévia= 23%,
• Wood et al., Avaliaram 100 radiografias de tórax
 11-Pneumotórax , 8- Pneumonia , 5- Enfisema ,4-Fibrose e
2-Aspergiloma e bronquiectasia
• Fuleihan et al., Série de casos- Não identificaram
alterações pulmonares nas radiografias.
• Turner et al, Sugerem que a presença de enfisema pode
facilitar a ocorrência de pneumotórax.
Wood JR et al. Thorax. 1984;39(10):780-84.
Turner JA, Stanley NN. Thorax.1976;31(6):771-5.
Fuleihan FJ et al. Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:320-9.
4 Resultados
Tabela 3 - Comparação do comportamento eletrocardiográfico, durante a espirometria,
monitorado por eletrocardiografia (Holter) no grupo SM vs Controle (Grupo A)
e no grupo SM Com β-bloqueador vs Sem β-bloqueador (Grupo B)a
Grupo A
Comportamento
eletrocardiográfico
Classificação descritiva
Taquicardia Sinusal
Bradicardia Sinusal
Arritmia supraventricular
Arritmia ventricular isolada
Mudança no segmento ST e onda
T
SM
(n=33)
No (%)
2 6,06
5 15,15
12 36,36
2 6,06
0
0,00
Total de Pacientes sem arritmia
12 36,36
Total de Pacientes com arritmia
21 63,64
Controle
(n=18)
Grupo B
p
No (%)
3 16,67
1 5,56
0,12
Com
βbloqueador
(n=23)
Sem
β-bloqueador
(n=10)
No
1
5
(%)
4,35
21,74
No
1
0
(%)
10
0
8
2
34,78
8,70
3
0
30
0
2
2
11,11
11,11
0
0,00
0
0,00
0
0
10 55,56
7
30,43
6
60
16
69,57
4
40
8 44,44 0,18
Legenda: SM= Síndrome de Marfan e β-Bloq= β- bloqueador. aDados categóricos representados em No, número de paciente (% do total).
Variáveis categóricas com teste de qui- quadrado. p≤0,05.
p
0,51
0,11
5 DISCUSSÃO
45 SM vs 45 GC .
 SM maior número de arritmias supraventriculares e ventriculares
 Alterações no miocárdio: Relacionadas às alterações na rede de fibrilina
gerando alteração no potencial de condução elétrico do tecido
cardíaco. (Savolainen et al., J Intern Med. 1997;241(3):221-6 45)
Montenegro et al., 150 pacientes com DPOC
 Evidenciaram arritmias durante a espirometria, sendo relacionadas pela
hipoxemia e alteração do débito cardíaco.
 Sem alterações clinicas importantes.( Chest. 1978; 73(2):133-139)
 Espirometria é um teste seguro para a população, incluindo os
pacientes com doença cardíaca ou pulmonar. (Chest. 1993;103:1006-09)
 Pode tendenciar o aparecimento de arritmias simples e rápidas, sendo
portanto um exame seguro. (Prim Care Respir J. 2009;18(3):185-88)
5 DISCUSSÃO
No presente estudo: SM com β-bloqueador e sem βbloqueador
• Maior frequência de arritmias no primeiro grupo (69%)
Yetman et al.,
• 70 pacientes com diagnóstico de SM;
• Vigência de terapêutica medicamentosa;
• 21% dos pacientes com arritmias ventriculares;
• Atribuídas ao aumento do ventrículo esquerdo, prolapso da
valva mitral e anormalidades de repolarização.
J Am Coll Cardiol. 2003;41(2):329-32.
Tabela 4 - Comparação dos parâmetros cardiovasculares durante a espirometria no
grupo SM vs Controle (grupo A) e no grupo SM Com β-Bloqueador vs Sem
β-Bloqueador (grupo B)
Grupo A
Parâmetros
Cardiovasculares
FC min (bpm)
FC média (bpm)
FC máxima (bpm)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
SpO2 (%)
SM (n=33)
Média ± DP
55 ± 8
69 ± 11
96 ± 17
108 ± 12
73 ± 10
97 ± 1
Grupo B
Controle
(n=18)
Média ± DP
65 ± 8
85 ± 14
113 ± 14
112 ± 13
75 ± 11
Com βbloqueador(n=2 Sem β-bloqueador(n=10)
3)
**
**
**
Média ± DP
53 ± 7
67 ± 11
91 ± 17
107 ± 12
72 ± 8
Média ±
60 ±
74 ±
106 ±
109 ±
74 ±
DP
8
*
10
12 *
13
12
97 ± 1
Legenda: SM= Síndrome de Marfan e β-Bloq= β- bloqueador; FC= Frequência cardíaca; PAS= Pressão arterial sistólica, PAD= Pressão arterial diastólica e
SpO2= Saturação periférica de oxigênio. Dados paramétricos contínuos representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado.* p≤0,05; ** p≤0,01.
5 DISCUSSÃO
Nossos dados
• Redução das freqüências cardíacas mínima, média e
máxima, durante a manobra, quando comparada com o
GC;
• O β- bloqueador apresentou um efeito negativo para o
inotropismo e cronotropismo cardíaco.
Frydman M.Isr Med Assoc J. 2008;10(3):175-8.
• Resposta protetora no sistema cardiovascular
durante a
manobra espirométrica.
Tabela 5- Principais características ecocardiográficas dos pacientes com SM
*Características
Ecocardiográficas †
(n=46)
Diâmetro de Aorta (mm)
Diâmetro de Átrio Esquerdo (mm)
Diâmetro Diastólico de VE (mm)
Fração de Ejeção (%)
Dilatação de AE
Dilatação de VE
Prolapso Valva Mitral
Refluxo da Valva Mitral
Refluxo da Valva Tricúspide
Refluxo da Valva Aórtica
Refluxo da Valva Pulmonar
Média
±
DP
CV (%)
34,61
29,59
47,05
0,66
±
±
±
±
5,98
4,79
6,89
0,05
17,28
16,19
14,65
7,90
Mínimo
Leve
o
o
N
(%) N
(%)
2
4,35
7
15,22
20
43,48
20 43,48
7 15,22
4 8,70
3 6,52
Moderado
No
(%)
-
Grave
No
(%)
-
6
6
4
4
13,04
13,04
8,70
8,70
3
1
1
6,52
2,17
2,17
-
34,78
2
4,35
-
Ectasia de Aorta ascendente
Dilatação Ao Abdominal
3
1
6,52 16
2,17
Ecocardiograma Normal
3
6,52
Legenda: SM= Síndrome de Marfan; AE= Átrio esquerdo; VE= ventrículo esquerdo; Ao=Aorta. Dados paramétricos contínuos representados em
média ± Desvio padrão; Dados categóricos representados em No, número de pacientes (% do total). † Alguns pacientes apresentaram mais do
que uma alteração ecocardiográfica.
5 DISCUSSÃO
Prolapso da Valva Mitral= Prevalência de 43%
• 50 a 80% dos pacientes com SM x População geral 12% a
13%.
Ectasia aórtica= Freqüência de 45%.
• Incidência de 60-80%;
• Envolvimento do tecido conjuntivo.
Keane MG, Pyeritz RE. Circulation. 2008;117(21):2802-13.
Taub CC,et al. Echocardiography. 2009;26(4)357-64.
Beroukhim RS et al. Pediatr Cardiol. 2006;27:755–758.
Tabela 6- Comparação das características da Função Pulmonar nos grupos: Controle, SM e
Subgrupos de pacientes com Síndrome de Marfan
Legenda: CVF= Capacidade vital forçada, VEF1= Volume expiratório forçado no primeiro segundo e VEF1/CVF= Relação do volume expiratório forçado no
primeiro segundo pela capacidade vital forçada. Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total). Dados paramétricos contínuos
representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado. p≤0,05.
* SM vs Grupo controle; ** Valores observados de SM vs valores previstos *** Subgrupos de SM vs Grupo controle.
5 DISCUSSÃO
No presente estudo: CVF e VEF1 : SM reduzidos comparados com o GC e com os
previstos.
Streeten et al., FP de 79 pacientes
 Redução da CVF e a CPT quando comparadas com o controle. (Chest. 1987;91(3):408-12)
Fuleihan et al., FP de 7 pacientes
 3 apresentaram valores inferiores aos previstos.
(Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:320-9)
Giske et al., FP de 17 pacientes
 Redução na CVF e na relação VEF1 /CVF quando comparado ao previsto (J Rehabil
Med. 2003;35(5):221-8)
Justificativas
 Alteração de caixa torácica anterior e coluna vertebral;
 Ausência de adequado valor previsto baseado no real comprimento torácico;
 Provável alteração estrutural do parênquima pulmonar.
Tabela 6- Comparação das características da Função Pulmonar nos grupos: Controle, SM e
Subgrupos de pacientes com Síndrome de Marfan
Legenda: CVF= Capacidade vital forçada, VEF1= Volume expiratório forçado no primeiro segundo e VEF1/CVF= Relação do volume expiratório forçado no
primeiro segundo pela capacidade vital forçada. Dados categóricos representados em Número (No) de pacientes (% do total). Dados paramétricos contínuos
representados em Média ± Desvio padrão; Teste t não pareado. p≤0,05.
* SM vs Grupo controle; ** Valores observados de SM vs valores previstos *** Subgrupos de SM vs Grupo controle.
5 DISCUSSÃO
Subgrupo: SEM ALTERAÇÕES DE CAIXA TORÁCICA
apresentou um padrão ventilatório inferior do que o GC.
 Possível disfunção pulmonar prévia;
Chisholm et al., J Lab Clin Med. 1968;71(1):25–8)
 Analise da altura a partir da posição ortostática pode
superestimar os valores previstos;
Fuleihan et al., Bull Johns Hopkins Hosp. 1963;113:320-9.
 Envolvimento do parênquima pulmonar;
Giske et al., J Rehabil Med. 2003;35(5):221-8)
5 DISCUSSÃO
Subgrupo pectus e escoliose
• Reduções significativas na função ventilatória dos pacientes em
relação ao grupo controle e ao previsto.
Streeten et al., Chest. 1987;91(3):408-12
• A presença de pectus e escoliose demonstraram redução na função
pulmonar independente da medida da altura para os valores previstos.
 A associação das duas alterações esqueléticas contribuir para redução
da função pulmonar
• Comprometimento da anatomia e a mecânica da caixa torácica.
Bergofsky EH.,Am Rev Respir Dis. 1979;119(4):643-69
.
Tabela 7 – Correlação da história clínica, comportamento cardiovascular
e a função pulmonar dos pacientes com SM
História Clínica
FE
(%)
Comportamento Cardiovascular
IMVE
Vol/massa
Ao
2
(g/m )
(mL/g)
(mm)
Rel. enverg/altura (m)
-0,5
0,44
Rel. cirt axilar/xifoide (cm)
0,11
Ângulo de Cobb (O)
0,14
a,b
-0,10
0,42
-0,3
-0,06
-0,15
-0,02
Função Pulmonar
CVF (%) VEF1 VEF1/ CVF
(%)
(%)
a,b
0,24
0,24
0,16
-0,31
0,22
0,3
0,53
-0,20
0,00
-0,04
0,14
a,b
Legenda: SM= Síndrome de Marfan; Rel=Relação; FE= Fração de ejeção; IMVE= Índice de massa do ventrículo esquerdo; Vol/Massa= Relação do
volume/ massa do ventrículo esquerdo; Ao= Diâmetro da Aorta; CVF= Capacidade vital forçada, VEF1= Volume expiratório forçado no primeiro segundo e
VEF1/CVF= Relação do volume expiratório forçado no primeiro segundo pela capacidade vital forçada. a Correlação linear de Person para associação da
história clinica, comportamento cardiovascular e a função pulmonar, onde se admitiu para valores de concordância: > 0,75 excelente, < 0,40 pobre e
entre 0,40 e 0,75, moderada. b p ≤ 0,05 .
5 DISCUSSÃO
• Associação da relação envergadura/altura x Índice de massa do
ventrículo esquerdo(IMVE) =
 Variável clínica para o diagnóstico da síndrome.
 Valores da massa do ventrículo esquerdo/ superfície corporal
 Altura x Peso- Elevada estatura = aumento do IMVE.
• Associação da relação envergadura/altura x Diâmetro da Ao
 Variável clínica para o diagnóstico da síndrome
 Dilatação da Ao uma característica relevante na SM
• Associação da relação Cirtometria axilar/cirt. xifoide x VEF1/CVF
 Alteração de caixa torácica
 Associação com a alteração da função pulmonar
Paepe A et al. Am J Med Genet. 1996;62(4):417-26.
Levy D et al. Ann Intern Med.1988;108(1):7-13.
Pearson GD.Circulation. 2008;118(7) 785-91.
LIMITAÇÕES
• Avaliação da função pulmonar realizada somente pela
espirometria;
• Ausência de utilização de broncodilatador;
• Deficiente analise da medida da altura a partir da
posição sentada;
• Ausência de um subgrupo somente de pacientes com
escoliose;
• População mais jovem pode ter limitado a frequência
de sinais mais severos da SM.
6 CONCLUSÕES
1. As variáveis espirométricas demonstraram redução na SM
quando comparadas com indivíduos saudáveis.
2. A ausência de deformidade torácica e a presença de pectus
associado à escoliose evidenciaram redução da função
ventilatória.
3. Alguns
aspectos
da
história
clínica,
comportamento
cardiovascular e função pulmonar dos pacientes com a SM
apresentam associações de acordo com o fenótipo da
doença.