SIMPÓSIO TERAPIA ANTIANGIOGÊNICA EM
OFTALMOLOGIA, IMPLICAÇÕES
SOCIOECONÔMICAS E ÉTICAS. O MELHOR
TRATAMENTO PARA TODOS
Centro Cochrane do Brasil
ANÁLISE COMPARATIVA DE TRATAMENTOS PARA
DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À
IDADE
Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah
Chefe do Departamento de Medicina da UNIFESP/EPM
Professor Titular e Chefe da Disciplina de Medicina de Urgência
e Medicina Baseada em Evidências do Departamento de
Medicina da UNIFESP/EPM.
Diretor do Centro Cochrane do Brasil.
Constituição da Republica
Federativa do Brasil
Artigo 196 da Constituição Federal
A saúde é direito de todos e dever do Estado,
garantido mediante políticas sociais e econômicas
que visem à redução do risco de doenças e de
outros agravos e ao acesso universal e igualitário às
ações e serviços para sua promoção, proteção e
recuperação.
•
Evidências de:
EFICÁCIA
EFETIVIDADE
EFICIÊNCIA
SEGURANÇA
Nas decisões em saúde
MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
Níveis de Evidências para Tomadas de
Decisões Clínicas
1. Revisão sistemática
2. Ensaio Clínico Randomizado
(alfa beta )
3. Ensaio Clínico Randomizado
(alfa beta)
4. Prospectivo-Coorte
5. Casos e controles
6. Série de casos
7. Opinião de especialistas
Cook DJ, Sackett Dl. Chest 1992;213(2):123-4.
BEVACIZUMAB(AVASTIN®) EM
OFTALMOLOGIA
Avastin (Bevacizumab) é efetivo e seguro para o tratamento de
doenças oculares que envolvam o aumento dos níveis locais de
VEGF e conseqüente neovascularização da retina e estruturas
afins?
Sumário dos principais tratamentos antiangiogênicos que estão em desenvolvimento para o
tratamento de doenças neovasculares oculares e o fabricante. VEGF = do inglês “vascular
endothelial growth factor (fator de crescimento do endotélio vascular)”; VEGFR = do inglês
“vascular endothelial growth factor receptor” (receptor do fator de crescimento do endotélio
vascular).
Métodos
Revisão Sistemática de ensaios clínicos
controlados e randomizados.
Número de publicações mensais na base de dados PubMed sobre
Avastin para doenças oculares, desde a primeira publicação
(dezembro de 2002), até a data de fevereiro de 2008.
Desfechos de Interesse
Primário
• Acuidade Visual
Secundários
• Eventos adversos
aumento da pressão intra-ocular
Resultados Principais
Um total de 503 olhos foram incluídos em oito
ensaios randomizados.
Relevância
Degeneração
anos
Macular
ocorre
em individuos acima de 40
De 5% a 27% de Beneficiários de Plano de Saúde
Grupos de comparação e dosagens testadas em cada estudo
Ahmadieh et
al., 2008
Bevacizumabe intravítreo (1,25 mg / 0,05 cc) (3  1 dose a cada 6 semanas). (n=41);
Bashshur et al.,
2007
Bevacizumabe intravítreo (2,5mg  média de 2,4 tratamentos por 6 meses) (n=32);
2
Terapia fotodinâmica com verteporfina (6mg/m de área corpórea) (2,3 tratamentos)
(n=30)
Diabetic
Retinopathy
Clinical
Research
Network et al.,
2007b
Fotocoagulação focal no início do estudo (n = 19);
Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas (n =22);
Bevacizumabe (1,25 mg) no início e injeções sham na semana (n=22)
Bevacizumabe (1,25 mg) no início e em 6 semanas + fotocoagulação na semana 3
(n=22)
Bevacizumabe (2,5 mg) no início e em seis semanas (n = 24)
Hahn et al.,
2007
1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=10);
2
2. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmica com verteporfina a 50 J/cm ,
2
600W/cm (n=10)
2
3. Triamcinolona (4,0 mg) + terapia fotodinâmica com verteporfina a 20 J/cm ,
2
300W/cm (n=10)
Lazic, Gabric,
2007b
1. Bevacizumabe (1x1,25 mg) (n=54);
2. Pdt session with verteporfin (single session) (n=55) (drop-outs/withdrawals: 3)
3. Bevacizumabe + pdt (55) (drop-outs/withdrawals: 5)
Paccola et al.,
2008
Triamcinolona acetonida livre de preservativo (4,0 mg/0,1ml) (n=13);
Bevacizumabe (1,5 mg/0,06 ml) (n=13)
Soheilian et al.,
2007
1. Bevacizumabe (1,25 mg) (n=37);
2. Bevacizumabe (1,25 mg) + triamcinolona (n=33)
3. Fotocoagulação macular a laser (n=33)
Tonello et al.,
2008
1. Fotocoagulação panretinal (semanas 1 e 3) + bevacizumabe (1,5 mg) (semana 3)
(n=15)
2. Fotocoagulação panretinal (semanas 1 e 3) (n=15)
Weigert et al,
2008
1. Bevacizumabe (1,0 mg) (n=14);
2
2
2
2. Terapia fotodinâmica (6,0 mg/m , 50 J/cm , 600 mw/cm , aplicação de luz a 83
seconds + 4 mg triamcinolona (n=14)
Triamcinolona (1  2 mg / 0,05 cc) + bevacizumabe (2  1,25 mg / 0,05 cc) (n=37);
Sham: Seringa sem agulha pressionada contra a conjuntiva e esclera (n=37).
Estratégia de Busca com Descritores e Sinônimos para a Intervenção
Situação Clínica e Desenho de Estudo de Interesse
Condição Clínica
Intervenção
Tipo de Estudo (PUBMED)
#1.
age related maculopathies
#51. Bevacizumab
#54.
randomized controlled trial [pt]
#2.
age related maculopathy
#52. Avastin
#55.
controlled clinical trial [pt]
#3.
age-related macular degeneration
#53. #51 OR #52
#56.
randomized controlled trials [mh]
#4.
age-related maculopathies
#57.
random allocation [mh]
#5.
age-related maculopathy
#58.
double-blind method [mh]
#6.
angiogenic retinal diseases
#59.
single-blind method [mh]
#7.
angioid streak
#60.
clinical trial [pt]
#8.
angioid streaks
#61.
clinical trials [mh]
#9.
armd
#62.
clinical trial [tw]
#10.
cataract
#63.
#11.
choroidal neovascular membrane
#54 OR #55 OR #56 OR #57 OR #58
OR #59 OR #60 OR #61 OR #62
#12.
choroidal neovascularization
#64.
singl* [tw]
#13.
cnv
#65.
doubl* [tw]
#14.
corneal angiogenesis
#66.
trebl* [tw]
#15.
corneal neovascularization
#67.
tripl* [tw])
#16.
corneal neovascularizations
#17.
enzymatic zonulolyses
#18.
enzymatic zonulolysis
#19.
exsudative ocular diseases
#20.
foveomacular vitelliform dystrophy
#21.
idiopathic perifoveal telangiectasia
#22.
iris disease
#23.
iris diseases
#24.
íris neovascularization
#25.
iris rubeosis
#68. #64 OR #65 OR #66 OR #67
#69.
(mask* [tw]
#70.
blind* [tw]
#71.
placebos [mh]
#72. #69 OR #70
#73. #68 AND #72
#74.
placebo* [tw]random* [tw]
#75.
research design [mh:noexp]
#76.
comparative study [mh]
#77.
evaluation studies [mh]
#78.
follow-up studies [mh]
#23.
iris diseases
#24.
íris neovascularization
#25.
iris rubeosis
#26.
irvine-gass syndrome
#27.
keratitides
#28.
keratitis
#29.
macula lutea
#30.
macular degeneration
#31.
macular degenerations
#32.
macular edema
#33.
macular ischemia
#34.
neovascular glaucoma
#35.
neovascular glaucomas
#36.
pathological myopia
#37.
phakectomies
#38.
phakectomy
#39.
retinal angiomatous proliferation
#40.
retinal disease
#41.
retinal diseases
#42.
retinal neovascularization
#43.
retinal neovascularizations
#76.
comparative study [mh]
#77.
evaluation studies [mh]
#78.
follow-up studies [mh]
#79.
prospective studies [mh]
#80.
control* [tw]
#81.
prospectiv* [tw]
#82.
volunteer* [tw]
#83.
animals [mh]
#84.
humans [mh]
#85. #74 OR #75 OR #76 OR #77 OR #78 OR
#79 OR #80 OR #81 OR #82 OR #83
OR #84
#86.
#63 OR #73 OR #85
Cruzamento entre Situação Clínica, Intervenção e tipo de estudo: #50
AND #53 AND #86
Legenda:
95% CI: intervalo de confiança a 95%;
Diferença antes/pós-tratamento: média das diferenças individuais entre os resultados de base (no início) e ao final
do estudo (endpoint);
2
I >50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade entre os efeitos estimados dos estudos primários.
A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significa
ausência de diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de comparação.
Os retângulos verdes ilustram os efeitos estimados (diferença entre as médias dos grupos de comparação). O
losango ilustra a metanálise.
Legenda:
IC a 95%: intervalo de confiança a 95%;
2
I >50%: teste de inconsistência ou heterogeneidade mostrando heterogeneidade estatisticamente significativa
(substancial) entre os efeitos estimados dos estudos incluídos.
A intersecção entre as linhas horizontais (intervalos de confiança) e a linha vertical (hipótese nula) significa
ausência de significância estatística entre os grupos de comparação.
Os retângulos azuis ilustram os efeitos estimados (diferenças entre médias dos grupos de comparação). Os
losangos ilustram as metanálises.
Acuidade Visual Melhor Corrigida
Bevacizumab
Grupo de comparação
Mean Difference
Study or Subgroup
Mean
SD Total
Mean
SD
Total Weight
IV, Fixed, 95% CI
1.2.1 Bevacizumab + triancinolona versus Bevacizumab isolado
Ahmadieh 2007
Soheilian 2007
Subtotal (95% CI)
-0.21
-0.13
0.19
0.31
37
33
70
-0.18
-0.22
0.26
0.23
41 62.3%
37 37.7%
78 100.0%
-0.03
0.24
37 100.0% -0.18 [-0.28, -0.08]
37 100.0% -0.18 [-0.28, -0.08]
-0.03
0.24
37 100.0% -0.15 [-0.26, -0.04]
37 100.0% -0.15 [-0.26, -0.04]
Mean Difference
IV, Fixed, 95% CI
-0.03 [-0.13, 0.07]
0.09 [-0.04, 0.22]
0.02 [-0.06, 0.09]
Heterogeneity: Chi² = 2.07, df = 1 (P = 0.15); I² = 52%
Test for overall effect: Z = 0.38 (P = 0.71)
1.2.2 Bevacizumab + triancinolona versus sham
Ahmadieh 2007
Subtotal (95% CI)
-0.21
0.19
37
37
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 3.58 (P = 0.0003)
1.2.3 Bevacizumab isolado versus sham
Ahmadieh 2007
Subtotal (95% CI)
-0.18
0.26
41
41
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 2.65 (P = 0.008)
-0.2
-0.1
0
0.1
0.2
Bevacizumab Grupo de Comparação
A figura demonstra diferenças ente médias (change from baseline) dos grupos de comparação, que favorecem
bevacizumab isolado, quando comparado ao bevacizumab associado à triancinolona [DMP de –0.02 (IC a 95% de –0.06
a 0.09, p=0.71)] ou sham [DMP de –0.18 (IC a 95% de –0.28 a – 0.08, p=0.0003)]. No primeiro tipo de comparação, onde
houve metanálise, houve heterogeneidade estatística ou substancial entre os estudos (I2=52%). A comparação entre
Bevacizumab associado à triancinolona versus sham também demonstrou diferença estatisticamente significativa em
favor do primeiro, com DMP de –0.15 (IC a 95% de –0.26 a –0.04, p=0.008).
Implicações Para a Prática
A evidência disponível demonstra que Avastin (bevacizumab) é efetivo e
seguro, isolado ou combinado a outras opções, somente em períodos de
tratamento de até 24 semanas, para pacientes com doenças oculares com
mecanismos fisiológicos envolvendo a neovascularização.
Apesar de ser cogitada a existência de um grande número de eventos
adversos potencialmente associados ao uso de bevacizumab, as
evidências disponíveis a partir de ensaios randomizados demonstram
ausência de diferenças significativas entre os grupos de comparação, para
todos os eventos adversos já detectados.
Implicações Para a Prática
É imprescindível que os especialistas da área concentrem esforços para
definirem medidas de desfechos relevantes. Foi decidido pela escolha da
acuidade visual como variável primária nesta revisão, pois acredita-se não
ser uma variável sub-rogada (substituta), significando que é uma variável
que avalia um aspecto realmente relevante para o paciente.
É nítida a ausência de definição sobre qual unidade de medida e qual
nível (ou faixa) de melhora da acuidade visual são clinicamente
significativos.
Por fim, ensaios clínicos testando os mais diversos tipos de comparações
e co-intervenções, como terapia fotodinâmica, fotocoagulação a laser,
triancinolona e vitrectomia, também devem ser realizados.
ILAÇÕES PARA O IMPACTO ORÇAMENTARIO
NO CUSTO DO MEDICAMENTO:
•
Assumindo-se:
•
•
•
População 4.000.000
Prevalência 5%
Número de Casos estimados: 4.000.000 X 5
•
= 200.000 X 4 Doses para Terapia Fotodinâmica = 200.000 X R$20.000 = R$
4.000.000.000
CUSTO COM MEDICAMENTO
REDUZIDOS DE R$4.000.000.000
= VINTE E SEIS MILHÕES
Ou seja para qualquer demanda o custo
cairá 150 vezes.
Expandindo –se brutalmente a possibilidade
de acesso para toda população brasileira
James Lind;1753
Ensaio Clínico
Controlado para
o Tratamento do
Escorbuto
Gravura: Lendas das
Aventuras de Alexandre
TUDO QUE FOR MAIS EFETIVO E SEGURO DEVE
SER PAGO.
(Archie Cochrane, 1979)
CENTRO COCHRANE DO BRASIL
Auxiliar, Realizar e Divulgar Revisões Sistemáticas
de Terapêutica em Saúde
http://www.centrocochranedobrasil.org
http://www.bireme.br/cochrane