XXIV Congresso Brasileiro de Nefrologia
Hiponatremia
Paulo Novis Rocha ([email protected])
Professor Adjunto do Depto de Medicina
Faculdade de Medicina da Bahia - 200 anos
Curitiba – Paraná, 2008
HIPONATREMIA:
[Na+] sérico < 135 mmol/l

DHE mais comum em pacientes hospitalizados1, inclusive
em UTI 2,3


Hiponatremia aguda severa está associada a morbimortalidade


1.
2.
3.
4.
Estudo em UTI em Liverpool-UK: Na < 125 mmol/l foi
associado a um aumento significativo na mortalidade intrahospitalar (OR 4,4; P < 0,0001) 4
Hiponatremia crônica está associada a maior mortalidade
em algumas condições clínicas (ex. ICC)


Incidência = 15 - 30%
Causa ou marcador (gravidade de doença, qualidade de Rx)?
Correção muito rápida de uma hiponatremia crônica pode
causar déficits neurológicos e morte
Upadhyay A et al: Incidence and prevalance of hyponatremia. Am J Med 119:S30–S35, 2006
Patel GP et al. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther. 2007 Feb;29(2):211-29.
DeVita MV et al.: Incidence and etiology of hyponatremia in an intensive care unit. Clin Nephrol 34:163–166, 1990
Asadolahi K et al. Laboratory risk factors for hospital mortality in acutely admitted patients. QJM. 2007 Aug;100(8):501-7.
HIPONATREMIA:
Alguns conceitos básicos

O sódio sérico é o principal determinante da osmolaridade
plasmática efetiva (2x [Na+] + glicose/18)

A osmolaridade plasmática interfere no volume do LIC

A regulação da osmolaridade plasmática é feita através de
ajustes no metabolismo da água

Hiponatremia é um distúrbio do metabolismo da água e não
do metabolismo do sódio

Apesar do prefixo HIPO, trata-se de um distúrbio de
excesso de água e não de déficit de sódio
“Excess Disorders”

Hyperkalemia: too much potassium

Metabolic alkalosis: too much bicarbonate

Edema: too much salt

Hyponatremia: too much water !
COMMON FACTOR:
impaired renal ability to excrete the retained solute or water
Burton D. Rose, Clinical Physiology of Acid Base & Electrolyte Disorders
HIPONATREMIA = HIPOOSMOLARIDADE
Exceções (pseudo-hiponatremias):

Hiponatremia com hiperosmolaridade




Hiperglicemia
Contraste iodado
Manitol
LEC
Posm
LIC
H2O
Hiponatremia com osmolaridade normal


Hiperlipidemia
Mieloma múltiplo
PLASMA
PLASMA LIPÊMICO
NORMAL
123 mEq/L plasma
[Na+] 143
80%
93% Água
Água
+
[Na
[Na+]] 154mEq/L
154mEq/L H
H2O
O
2
20%
Gorduras ++ Proteínas
Proteínas
7% Gorduras
Fisiologia Renal
Metabolismo da Água
Metabolismo da água
• Déficit H2O   [Na+]   osm   HAD
Secreção de HAD: Estímulo Osmótico
Robertson et al. American Journal of Medicine, 1982; 72:339
Greenberg & Verbalis. Kidney International (2006) 69, 2124–2130.
Ação Celular do ADH
PKA
AVP
Sangue
RV2
AMPc
 Fosf.
AQP2
Água
AQP2
Núcleo
Célula do Ducto Coletor
Lumen
Ducto
Coletor
Peter Agre, M.D.
• Descoberta das
aquaporinas
• Science 1992
• Prêmio Nobel em
Bioquímica, 2003
Metabolismo da água
• Déficit H2O   [Na+]   osm   ADH
–  excreção de água livre pelos rins
– Sede
• Defesas contra hipernatremia / hipertonicidade
• Excesso H2O   [Na+]   osm   ADH
–  excreção de água livre pelos rins
• Defesa contra hiponatremia / hipotonicidade
Geração e excreção renal de água livre
100
285
90
80
400
200
70
800
600
50
1200
Metabolismo da água:
participação da excreção
obrigatória de solutos

Osm. Ur. 1200mosm/L
8001200 = 670 ml

Osm. Ur. 50mosm/L
80050 = 16 L
ADH
Excreção normal de solutos: 600 – 900 mosm/d
(sais de sódio, potássio e uréia)
Pergunta (do nefrologista)
frente ao paciente
hiponatrêmico:
Porque os rins não conseguem
excretar o excesso de água?
CASO CLÍNICO
Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é
admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao
exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas.
Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais
na admissão:
[Na+]
[K+]
[Cl-]
[HCO3-]
Osm plasma
Osm urina
[Na+] urina
105 meq/L
4,0 meq/L
72 meq/L
21 meq/L
222 mosmol/kg
604 mosmol/kg
78 meq
Diurético
Náus/Vôm/Diar
Creatinina
Uréia
Ácido úrico
TSH
Cortisol
NEGOU
NEGOU
0,6 mg/dL
12 mg/dL
2 mg/dL
2,8 uI/mL
15 ug/dL
Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)
Diagnóstico Diferencial
Guiado Pela Fisiologia Renal
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
90
 TFG
80
400
200
Hipovolemia
70
800
600
50
1200
Hiponatremia por tiazídico

Mecanismo:


Age no segmento diluidor do néfron bloqueando reabsorção
distal de NaCl
Hipocalemia, hipovolemia

Reação idiossincrática

Mais comum em mulheres idosas1


70% mulheres
Idade média 76.4  9.6 anos (90%  65 anos)

Tende a ocorrer dentro de poucos dias a semanas após
introdução

Tende a recorrer com retorno do uso
1Sharabi
Y, et al. J Hum Hypertens. 2002;16:631– 635
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
 ADH
90
 TFG
Hipovolemia
80
400
200
Hipovolemia
70
800
600
50
1200
Secreção de HAD: Estímulo Volêmico
Dunn et al. Journal of Clinical Investigation, 1973; 52:3212
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
 ADH
90
 TFG
Hipovolemia
80
400
200
Hipovolemia
ICC, cirrose
Dor, náuseas
70
800
600
50
1200
Efeito da Náusea sobre a secreção de ADH
Robertson et al, Recent Prog Horm Res 33:333, 1977
Hiponatremia no pós-operatório

Mecanismo:

Secreção fisiológica e não-fisiológica de ADH



Dor + náusea
Opióides, AINES
Administração de fluídos hipotônicos

Níveis elevados de ADH podem persistir por 2
a 3 dias

Evitar fluídos hipotônicos no pós-operatório...
Hyponatremia, convulsions, respiratory arrest, and
permanent brain damage after elective surgery in healthy
women. Arief Al. NEJM 314:1529, 1986.
15 mulheres jovens, hígidas

Na+ sérico: 138 => 108, 48 hs

Na+ ur. = 68 / Osm ur. = 501

Encefalopatia e insuficiência
respiratória requerendo VM

4 mortes

Déficit neurológico definitivo em
todas as demais

Correção < 0,7 mmol/l/h

Ausência de mielinólise
150
Pre-op
Szs.
Vegetative
and
state
coma
Awake
Plasma Na, meq/L

Szs.
and
coma
125
100
75
0
50
100
Time, h
150
2 – 9 years
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
 ADH
90
 TFG
Hipovolemia
ICC, cirrose
80
400
200
Hipovolemia
Dor, náuseas
70
 TSH,  cortisol
800
600
50
1200
Hiponatremias “endócrinas”

Hipotireodismo




Causa não esclarecida
?Redução no débito cardíaco
Apenas em casos graves
Insuficiência adrenal




ADH é co-secretado com CRF em resposta a hipovolemia
e hipoglicemia
Cortisol exerce feedback negativo sobre ACTH e ADH
Pode haver hipovolemia associada
Além de hiponatremia: hipercalemia, acidose metabólica
hiperclorêmica, tendência a hipoglicemia, tendência a
hipotensão, eosinofilia
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
 ADH
90
 TFG
Hipovolemia
80
400
200
Hipovolemia
ICC, cirrose
Dor, náuseas
70
 TSH,  cortisol
800
SIHAD
600
50
1200
SIHAD

Em um estudo, 60% dos casos de hiponatremia foram
atribuídos à SIHAD (Anderson & Schrier, AIM 1985)

Defeito na excreção de água com excreção normal de sal

Liberação não-fisiológica de HAD



Ausência de hiperosmolaridade (Posm baixa)
Ausência de hipovolemia ou hipervolemia
Ausência de edema, função cardíaca, hepática e renal
relativamente normais



Uosm > 100, geralmente > 300, fixa
Na+U geralmente > 40 mEq/L
Função adrenal e tireoidiana normais, ausência de
diuréticos
Grupos de Causas de SIHAD

Neoplasias

Patologias pulmonares

Drogas


Antidiabéticos, anticonvulsivantes, analgésicos,
antipsicóticos, antidepressivos (inibidores da recaptação
de serotonina), quimioterápicos
Distúrbios do SNC

Diagnóstico diferencial com Sínd. Perdedora Sal Cerebral
Cerebral Salt Wasting Versus SIADH:
What difference?
SIADH
CSWS
Serum Na
Low
Low
Urine Na
High
High
Serum AVP
High
High
Serum ANP
High
High
Supressed
Supressed
Low
Low
Normal / High
Low
3% saline
3% saline
RAAS
Uric acid
ECBV
Treatment
Sterns RH & Silver SM. Cerebral Salt Wasting Versus SIADH: What difference? JASN 19: 194–196, 2008
Hiponatremia em pacientes
neurológicos: CSWS ou SIADH?
Controle  [Na+]
(n= 20) (N = 20)
[Na+]
sérico
139  2
127  3
Volume
hemácias
(ml/kg)
17  5
18  4
Volume
plasmático
(ml/kg)
37  6
37  6
Volume
sanguíneo
(ml/kg)
54  9
54  8
Brimioulle S et al. Hyponatremia in neurological patients: cerebral salt wasting versus
inappropriate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med (2008) 34:125–131
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
 ADH
90
 TFG
Hipovolemia
80
400
200
Hipovolemia
ICC, cirrose
Dor, náuseas
70
 TSH,  cortisol
800
SIHAD
600
Mutação do RV2
50
1200
Nephrogenic Syndrome of Inappropriate
Antidiuresis
Brian J. Feldman, M.D., Ph.D., Stephen M. Rosenthal, M.D., Gabriel A. Vargas, M.D.,
Ph.D., Raymond G. Fenwick, Ph.D., Eric A. Huang, M.D., Mina Matsuda-Abedini,
M.D., Robert H. Lustig, M.D., Robert S. Mathias, M.D., Anthony A. Portale, M.D.,
Walter L. Miller, M.D. and Stephen E. Gitelman, M.D.
“This article describes two infants with a clinical picture of SIADH
but with undetectable levels of arginine vasopressin”
N Engl J Med
Volume 352;18:1884-1890
May 5, 2005
Each had a gain-offunction mutation in the
V2 vasopressin receptor
that changed arginine to
cysteine or leucine in
codon 137, causing
constitutive activation of
the receptor
Nucleotide Sequence of the WildType and Two Mutant AVPR2
Genes in the Affected Region (A)
and Diagram of V2R (B)
Feldman, B. et al. N Engl J Med
2005;352:1884-1890
Geração e excreção renal de água livre
100
Tiazídico
285
 ADH
90
 TFG
Hipovolemia
80
400
200
Hipovolemia
ICC, cirrose
Dor, náuseas
70
 TSH,  cortisol
800
SIHAD
600
Mutação do RV2
EXCEÇÕES
50
1200
Hiponatremia com urina diluída

Polidipsia psicogênica

Ingesta acidental de excesso de água


Natação, afogamento em piscina
Irrigação com soluções livres de eletrólitos

Histeroscopia, laparoscopia, RTUP

Múltiplos enemas com água potável

Beer drinker’s potomania (tea and toast
disease)
Beer drinker’s potomania

Cerveja contém quantidades muito baixas de
sal, potássio e proteína

Os carboidratos presentes na cerveja inibem o
catabolismo protéico, minimizando a excreção
de uréia

Portanto, a excreção diária de soluto pode
chegar a apenas 250 mosm/d

Como resultado, o volume urinário máximo cai
para cerca de 5 litros (250  50)
Divisão das hiponatremias de acordo com a volemia
HIPOVOLÊMICA
EXTRA-RENAL
Diarréia
Vômitos
Hemorragia
Sudorese
Obst. Intestinal
Peritonite
Pancreatite
Trauma muscular
Queimaduras
RENAL
Diuréticos
Diurese osmótica
Nefrop. Perd. de sal
Insuficiência adrenal
Bicarbonatúria
Cetonúria
EUVOLÊMICA
Hipotireoidismo
Insuficiência adrenal
Diuréticos tiazídicos
SIHAD
Polidipsia psicog.
Potomania
HIPERVOLÊMICA
ICC
Cirrose
Síndrome Nefrótica
IRA
DRC
Manifestações Clínicas
Quadro Neurológico
Effects of Hyponatremia on the Brain and Adaptive Responses
Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589
Velocidade de Correção

Varia com a apresentação clínica




Pacientes assintomáticos:  0,5 mEq/L/h



Velocidade de instalação
Sintomatologia
Severidade
< 10 mEq/L em 24 horas
< 18 mEq/L em 48 horas
Pacientes sintomáticos: 1,5-2,0 mEq/L/h nas 4
primeiras horas. Reduzir infusão para não
ultrapassar 8 a 10 mEq/L em 24 horas
Fórmulas para correção do Na+ sérico
Déficit de Na: A.C.T x (140 – Na+ encontrado)
1.
•
2.
Sugestão: em vez de 140, utilizar o Na+ desejado
Cálculo do aumento no Na+ sérico por litro de
solução infundida:
(Na++ K+ solução - Na+ sérico) ÷ (A.C.T. + 1)
Adrogué HJ, Madias NE. Aiding fluid prescription for the dysnatremias. Intensive Care Med 1997;23:309-16.
Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342(21):1581-89
Hyponatremia: Accuracy of formulas for
calculating initial infusion rates

Exemplo hipotético:







Homem jovem de 70 Kg
Água corporal total = 42 litros
Na sérico = 110 mmol/l
Na desejado = 120 mml/l
Tempo de correção = 10 horas
Solução a ser infundida: NaCl 3% (513 meq Na/l)
Especulações:




Volume urinário = 1 litro
Na urinário = 80 mmol/l
K urinário = 40 mmol/l
Qual a velocidade de infusão de NaCl 3% (ml/hr)?
Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072
Formulas for Calculating Initial Saline Infusion Rates
Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072
Minha opinião sobre as fórmulas

Não consideram o diagnóstico

Não ajudam a decidir que tipo de solução utilizar

Consideram paciente como “sistema fechado”

Não consideram perdas continuadas de água ou eletrólitos

Inconsistência entre as fórmulas

Devem ser usadas apenas como guias grosseiros

Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o
resultado esperado
Método de Correção
Depende do diagnóstico...
Método de Correção: I. Hipovolemia
Soro fisiológico 0,9% (154 mEq Na+/L)



Concentração de sódio > plasma
Remove o estímulo para secreção de ADH

Quantidade a ser administrada depende da severidade
da hipovolemia

Geralmente a hiponatremia é leve e não há necessidade
do uso de fórmulas para cálculo do “déficit de sódio”

Fórmulas não são acuradas pois não levam em
consideração a auto-correção da hiponatremia que
ocorre à medida que cessa o estímulo volêmico para
secreção de ADH
Método de Correção: II. Hipervolemia

Tratamento da doença de base

Administração de sódio não é indicada!

Medidas:



Restrição de água livre
Diuréticos de alça
Diálise na insuficiência renal
Método de Correção: III. Normovolemia
Homem de 60 anos com história de câncer de pulmão tipo “oat cell” é
admitido com história de letargia progressiva há 2 semanas. Ao
exame, peso = 70 kg, TA normal, sem alterações ortostáticas.
Restante do exame normal exceto pela letargia. Exames laboratoriais
na admissão:
[Na+]
[K+]
[Cl-]
[HCO3-]
Osm plasma
Osm urina
[Na+] urina
105 meq/L
4,0 meq/L
72 meq/L
21 meq/L
222 mosmol/kg
604 mosmol/kg
78 meq
Diurético
Náus/Vôm/Diar
Creatinina
Uréia
Ácido úrico
TSH
Cortisol
NEGOU
NEGOU
0,6 mg/dL
12 mg/dL
2 mg/dL
2,8 uI/mL
15 ug/dL
Adrogue H and Madias N. N Engl J Med 2000;342:1581-1589 (MODIFICADO)
SF 0,9% em pacientes com SIHAD

Efeito de 1 L de SF 0,9% neste paciente
com SIHAD:
Osmolaridade SF 0,9%  300 mosm
Osmolaridade urina  600mosm/L
Todo o sódio será excretado em apenas
0,5 L de urina.
 RESULTADO: retenção de 0,5 L de
água livre de eletrólitos =  Na+ sérico!

CONCEITO BÁSICO
No tratamento da SIHAD,
A OSMOLARIDADE DA
SOLUÇÃO ADMINISTRADA TEM
QUE SER MAIOR QUE A
OSMOLARIDADE DA URINA!
Porque a hiponatremia de pacientes
hipovolêmicos não piora com SF 0,9%?
Osmolaridade urinária após SF 0,9%
Hipovolemia
SIHAD
1200
600
300
50
600
600
600
600
Soro 3% em pacientes com SIHAD

Efeito de 1 L de soro 3% neste paciente
com SIHAD:
Osmolaridade soro 3%  1000 mosm
Osmolaridade urina  600mosm/L
Todo o sódio será excretado em 1,7 L
de urina.
 RESULTADO: excreção de 0,7 L de
água livre de eletrólitos =  Na+ sérico!

1. Cálculo do déficit de Na+:
ACT x (Na+ desejado – Na+ do paciente)
• 70 x 0,6 x (115 – 105)
• 42 x 10
• 420 meq
2. Como administrar?
•
•
•
•
1 litro de salina 3% tem 510 meq de Na+
Regra de 3 simples... 1 litro tem 510, “x” litros tem 420!
X= 0,823 litros ou  820 ml para correr em 24 horas
Velocidade de infusão: 34 ml hora
3. Fórmula de Madias
•
•
•
Delta Nasérico: [(510 + 0) – 105] ÷ (42 + 1)
Delta Nasérico: 9,42 meq por cada litro de solução infundida
Correr 1 litro de salina 3% nas 24 horas = 42 ml hora
SIHAD
Tratamento Crônico
• Princípios gerais
– Diminuir a ingesta de água
– Aumentar a excreção renal de água
Efeito da ingesta de solutos sobre a
excreção renal obrigatória de água
Excreção
de solutos
Osm.
urinária
Volume
urinário
600 mosm
600 mosm/L
1L
900 mosm
600 mosm/L
1,5 L
1200 mosm
600 mosm/L
2L
Em geral,
• Restrição hídrica e dieta hiper-sódica
e hiper-protéica são suficientes
• Outras medidas são essenciais quando
Osm. U > 600
– Diurético de alça
Antagonistas do ADH
• Carbamato de lítio
– Tóxico
• Demeclociclina
– 300 a 600 mg, vo, 2x ao dia
– Interfere com desenvolvimento
ósseo em crianças
Membrane Topology of the Vasopressin Receptor
Holtzman et al., Molecular Nephrology 1995
Modelo Tridimensional do Receptor V2
Vasopressin Receptor Antagonists
In December 2005, conivaptan was approved by the FDA for the treatment of
euvolemic hyponatremia, and in February 2007 this indication was extended
by the FDA to include hypervolemic hyponatremia.
Ellison D, Berl T. N Engl J Med 2007;356:2064-2072
Long-term treatment of a patient
with SIADH with Conivaptan
Decaux G, 2001. Am J Med 110: 582–584.
SALT trial
• Combinação de 2 estudos idênticos: SALT-1 e SALT-2
• Eficácia e segurança do Tolvaptan (15-30 mg, VO, 1x/dia) em
pacientes com hiponatremia por ICC, cirrose, SIHAD.
[Na] basal
N = 448
(mmol/l)
[Na] D#4
(mmol/l)
[Na] D#30
(mmol/l)
Tolvaptan
225
128.5 4.5 133.9  4.8 135.7  5.0
Placebo
223
128.7  4.1 129.7  4.9 131.0  6.2
Efeitos adversos: boca seca, sede, poliúria
Schrier RW et al (SALT Investigators): Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor
antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 355: 2099–2112, 2006
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA
ATIVAÇÃO NEURO-HORMONAL
 RAAS
 Catecolaminas
 Vasopressina
I-ECA
BRA
Espironolactona
β-bloqueadores
Antagonistas RV2
?
 SOBREVIDA
• Avaliar o efeito a curto prazo de Tolvaptan quando adicionado
à terapia convencional para ICC
• Prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado
• Tolvaptan 30 mg/d (n=2072) ou placebo (n=2061) dentro de
48 horas da admissão
• Desfecho primário (composite):
– Estado clínico global (impressão do paciente) +
– Peso no D#7 ou alta
• Melhora modesta em desfechos secundários como dispnéia e
edema, sem efeitos colaterais significativos.
Gheorghiade M et al. JAMA. 2007;297:1332-1343
Konstam MA et al. JAMA. 2007;297:1319-1331
Aplicação Clínica dos A-RV2
• Embora ajam em 1-2 horas, não há recomendação para
uso em hiponatremia aguda, com risco de morte
• Ideal para tratamento de hiponatremia crônica, de
longa duração
– Em média, aumentam 6-9 mmol/l nas primeiras 48 horas.
– Curta ação, pode parar se o Na subir rápido demais
– Não há casos de mielinólise descritos com estes agentes
• Indicações: Hiponatremia euvolêmica (SIHAD) e
hipervolêmica (ICC), ? DRPC do adulto
Conclusões
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Hiponatremia é muito comum em pacientes hospitalizados

Maioria se deve a dificuldade na excreção de água devido a
presença de ADH

Morbi-mortalidade associada à hiponatremia

Morbi-mortalidade associada ao tratamento inadequado de
hiponatremia

Tipo de tratamento depende da etiologia

Fórmulas são guias grosseiros

Mais importante: checar se o tratamento está produzindo o
resultado esperado

Antagonistas de RV2 excelente opção para hiponatremia crônica
Obrigado.
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SUGESTÃO DE LEITURA:
Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel
Recommendations. Verbalis JG et al. The American Journal of
Medicine (2007) Vol 120 (11A), S1–S21.