José Salomão Schwartzman Bases neurobiológicas do comportamento e da aprendizagem José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman Universidade Presbiteriana Mackenzie Universiwww.schwartzman.com.br [email protected] José Salomão Schwartzman hemisfério cerebral tálamo telencéfalo ventrículo lateral prosencéfalo III ventrículo diencéfalo mesencéfalo rombencéfalo medula espinhal mesencéfalo metencéfalo IV ventrículo mielencéfalo canal central medula espinhal desenvolvimento do Schwartzman sistema nervoso central José Salomão telencéfalo diencéfalo mesencéfalo metencéfalo mielencéfalo medula espinhal José Salomão Schwartzman 100 dias 40 dias hemisfério cerebral 28 dias mesencéfalo mesencéfalo metencéfalo ponte mesencéfalo rombencéfalo prosencéfalo cerebelo medula oblonga mielencéfalo medula espinhal diencéfalo telencéfalo prosencéfalo 9 meses sulco central 6 meses sulco central ínsula sulco lateral ponte cerebelo cerebelo medula oblonga medula espinhal José Salomão Schwartzman ponte medula oblonga medula espinhal Células do sistema nervoso neurônios e células gliais contém cerca de 1011 (100 bilhões) de neurônios o número de sinapses por neurônio é de, aproximadamente, 1000 boa parte das sinapses de um determinado neurônio se faz dentro de uma área de 1-2mm, ou seja, são predominantemente locais José Salomão Schwartzman córtex sensitivo camada molecular córtex motor I camada granular externa II camada piramidal externa III camada granular interna IV camada piramidal interna V VI substância branca camada fusiforme córtex associação aferentes específicos de outras partes do córtex fibras associação para outras partes do córtex estrutura em camadas do córtex cerebral José Salomão Schwartzman fibras motoras camada molecular I camada granular externa II camada piramidal externa III camada granular interna IV camada piramidal interna V camada fusiforme VI colorações distintas: A- corpo celular e prolongamentos B- corpo celular C- mielina José Salomão Schwartzman A B C neurônios do cérebro humano José Salomão Schwartzman neurônios do cerebelo humano José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman espinhas dendríticas de um neurônio José Salomão Schwartzman terminal axônico núcleo celular axônio bainha mielina dendritos estrutura básica do neurônio José Salomão Schwartzman terminal axônico núcleo celular axônio bainha mielina dendritos estrutura básica do neurônio José Salomão Schwartzman terminal axônico núcleo celular axônio bainha mielina dendritos estrutura básica do neurônio José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman oligodentrócito bainha de mielina soma axônios mielinizados célula de axônios não Schwann mielinizados José Salomão Schwartzman exterior da célula membrana celular interior da célula potencial de membrana em repouso (polarizada) José Salomão Schwartzman condução do estímulo José Salomão Schwartzman soma mielina nodo de Ranvier condução saltatória José Salomão Schwartzman botõesJosé terminais vistos à microscopia eletrônica Salomão Schwartzman junção mioneural (músculo esquelético) José Salomão Schwartzman junção mioneural (músculo esquelético) José Salomão Schwartzman dendrito-dendrito axônio-dendrito axônio-axônio axônio-soma axônio-dendrito José Salomão Schwartzman neurônio pré-sináptico vesículas sinápticas neurotransmissor receptores pós-sinápticos neurônio pós-sináptico estrutura de uma sinapse genérica José Salomão Schwartzman direção da propagação do impulso mitocôndria botão pré-sináptico vesículas sinápticas fenda sináptica receptores membrana pós-sináptica esquema de uma sinapse química interneuronal José Salomão Schwartzman neurônio pós-sináptico neurotransmissores Na+ receptores de neurotransmissores Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ José Salomão Schwartzman neurônio pós-sináptico K+ Na+ axônio de neurônio excitatório C l- K+ K+ Na+ Na+ axônio de neurônio inibitório direção da propagação do impulso José Salomão Schwartzman célula da glia 3 neurônio pré-sináptico 2 4 José Salomão Schwartzman 1 neurônio pós-sináptico sinapse neuro-muscular José Salomão Schwartzman sinapse: somação José Salomão Schwartzman Células Gliais José Salomão Schwartzman Células da glia temos 10 vezes mais células gliais do que neurônios tipos de células gliais: oligodendrócitos: formam a bainha de mielina astrócitos: colaboram na constituição da barreira hematoencefálica; ajudam na recuperação do tecido lesado e na formação de cicatrizes células ependimais: revestem os ventrículos cerebrais e o canal central da medula microglia: (macrófagos cerebrais) fagocitam microorganismos invasores e retiram restos celulares José Salomão Schwartzman células gliais José Salomão Schwartzman Neurotransmissores & neuromoduladores José Salomão Schwartzman Neurotransmissores e neuromoduladores neurotransmissores: ação rápida alterando o potencial da membrana pós-sináptica através do controle químico de canais de íons; seus efeitos se dissipam de forma, também, muito rápida neuromoduladores: ação bem mais lenta, vários milisegundos após sua liberação; sua ação persiste por mais tempo; podem alterar o potencial da membrana mas atuam através de vários outros mecanismos José Salomão Schwartzman Neurotransmissores 1- acetilcolina 2- aminoácidos: glutamato aspartato GABA glicina José Salomão Schwartzman Neuromoduladores 3- monoaminas: a- catecolaminas dopamina norepinefrina b- indolaminas serotonina José Salomão Schwartzman estruturas e vias serotoninérgicas, noradrenérgicas e dopaminérgicas José Salomão Schwartzman Neuromoduladores 4- peptídeos: a- hipotalâmicos hormônio liberador de tireotropina somastatina hormônio liberador de hormônio luteinizante b- hipofisários vasopressina ACTH (hormônio adrenocorticotrópico) sistema digestivo colecistoquinina (CCK) peptídeo intestinal vasoativo (VIP) substância P outras encefalinas José Salomão Schwartzman Acetilcolina foi o primeiro neurotransmissor identificado funciona tanto como neurotransmissor (excitatório) quanto como neuromodulador presente no SNC e SNP, com poucos receptores SNC presente nas sinapses neuro-musculares da musculatura estriada (voluntária) inativada pela enzima acetil-colinesterase José Salomão Schwartzman Glutamato é o neurotransmissor mais comum no encéfalo ação excitatória seus receptores estão concentrados no córtex cerebral (hipocampo, corpo amigdalóide e núcleos da base) e são particularmente vulneráveis à excitotoxicidade do ácido glutâmico José Salomão Schwartzman Aspartato localizado, primariamente, na medula espinhal neurotransmissor excitatório juntamente com a glicina, forma um par excitatório/inibitório na medula José Salomão Schwartzman Glicina aminoácido encontrado principalmente na medula espinhal neurotransmissor inibitório através da hiperpolarização da membrana póssináptica a estricnina é um antagonista da glicina José Salomão Schwartzman Ácido amino-gama-butírico (GABA) presente em grande quantidade no encéfalo a concentração cerebral de GABA é cerca de 200 - 1000 vezes maior do que a das monoaminas e acetilcolina concentrado na substância negra, núcleo pálido e substância cinzenta peri-ventricular neurotransmissor inibitório José Salomão Schwartzman Monoaminas: dopamina substância de ação inibitória facilita a vigília presente no núcleo caudado influenciando a postura presente no núcleo accumbens associada com a velocidade do animal e sensação de prazer José Salomão Schwartzman Monoaminas: dopamina presente na substância negra envolvida no controle motor levado a efeito pelo striatum (núcleo caudado e putâmen) que parece depender de equilíbrio entre neurônios dopaminérgicos inibitórios e neurônios colinérgicos excitatórios José Salomão Schwartzman substância negra e outros núcleos dopaminérgicos sistema de projeção da dopamina José Salomão Schwartzman Monoaminas: norepinefrina/noradrenalina sintetizada a partir da dopamina concentração elevada no locus ceruleus da ponte; estimulação elétrica desta região determina estado de hiper-alerta este sistema é importante no mecanismo da atenção concentrada o locus ceruleus foi identificado como um centro do prazer e parece contribuir para a ansiedade José Salomão Schwartzman locus coeruleus núcleos adrenérgicos do tronco cerebral sistema de projeção da noradrenalina José Salomão Schwartzman locus coeruleus José Salomão Schwartzman Indolaminas: serotonina neurotransmissor e neuromodulador do SNC a maior concentração é encontrada na glândula pineal neurônios serotoninérgicos podem ser encontrados nos núcleos da rafe sintetizada a partir do aminoácido triptofano José Salomão Schwartzman Indolaminas: serotonina parece contribuir para a ansiedade e impulsividade indivíduos com níveis baixos de serotonina foram identificados entre suicidas tem sido responsabilizada por várias desordens mentais, particularmente, depressão José Salomão Schwartzman núcleos da rafe e outros serotoninérgicos sistema de Schwartzman projeção da serotonina José Salomão córtex diencéfalo cerebelo mesencéfalo ponte tronco cerebral bulbo divisões do encéfalo José Salomão Schwartzman lobo frontal lobo parietal lobo temporal lobos do cérebro José Salomão Schwartzman lobo occipital corpo do núcleo caudado núcleo lentiforme (putâmen) cabeça do núcleo caudado cauda do núcleo caudado corpo amigdalóide comissura anterior núcleos da base José Salomão Schwartzman núcleo caudado putâmen globo pálido globo pálido (segmento interno) núcleo subtalâmico substância negra núcleo rubro cauda núcleo caudado núcleo accumbens mesencéfalo corpo amigdalóide comissura anterior núcleos da base José Salomão Schwartzman fórnix corpo caloso núcleos talâmicos giro do cíngulo trato mamilotalâmico região septal região pré-óptica corpo mamilar bulbo olfatório hipocampo trato olfatório hipotálamo corpo amigdalóide componentes do sistema límbico José Salomão Schwartzman núcleo basal de Meynert núcleo anterior do tálamo área septal núcleo dorsomedial do tálamo córtex do cíngulo núcleo accumbens corpo caloso fórnix istmo corpo mamilar hipocampo córtex órbito-frontal giro para-hipocampal corpo amigdalóide José Salomão Schwartzman giro do cíngulo núcleos mediais núcleo accumbens área septal núcleo basal de Meynert núcleo anterior corpo mamilar hipocampo córtex órbito-frontal corpo amigdalóide giro para-hipocampal áreas límbicas: emoções e memória José Salomão Schwartzman Corpo amigdalóide José Salomão Schwartzman córtex sensorial tálamo sensorial hipotálamo, mesencéfalo, ponte e bulbo núcleo central núcleo lateral núcleo basolateral núcleo medial estriado ventral núcleo dorsomedial do tálamo formação hipocampal núcleo basal matéria cinzenta periaquedutal bulbo olfativo principal e acessório prosencéfalo mediobasal e hipotálamo diagrama simplificado das principais divisões e conexões do corpo amigdalóide José Salomão Schwartzman giro do cíngulo estria terminal área septal mesencéfalo giro para-hipocampal hipocampo via amigdalofugal ventral corpo amigdalóide José Salomão Schwartzman bulbo corpo do núcleo caudado estria terminal tálamo fibras hipotalâmicomesencefálicas subst. cinzenta peri-aquedutal mesencéfalo “límbico” mesencéfalo região do septo comissura anterior fibras autonômicas descendentes bulbo uncus tracto óptico pré-óptico núcleos medial hipotalâmicos lateral núcleos parassimpáticos estria olfatória corpo lateral amigdalóide vias amigdalofugais ventrais para o tálamo para o hipotálamo conexões do corpo amigdalóide José Salomão Schwartzman Corpo amigdalóide disfunções que têm sido descritas em indivíduos com lesões do corpo amigdalóide: prejuízos no reconhecimento de determinadas expressões emocionais faciais, particularmente o medo prejuízos na memória para reconhecer faces dificuldades na identificação da direção do olhar José Salomão Schwartzman Corpo amigdalóide evidências adicionais da participação do corpo amigdalóide no processamento de informações faciais: estudos com ressonância magnética funcional em indivíduos normais mostrando ativação do corpo amigdalóide em resposta à exposição a expressões faciais amedrontadoras José Salomão Schwartzman tálamo visual córtex visual corpo amigdalóide freqüência cardíaca pressão arterial músculo reação de medo José Salomão Schwartzman SULCO TEMPORAL SUPERIOR aspectos variáveis das facespercepção da direção do olhar, expressão e movimentos labiais SULCO INTRAPARIETAL atenção espaço-dirigida CÓRTEX AUDITIVO percepção pré-léxica da fala GIRO OCCIPITAL INFERIOR percepção inicial das características faciais AMÍGDALA, ÍNSULA, SISTEMA LÍMBICO processamento emocional, resposta emocional GIRO FUSIFORME LATERAL aspectos invariáveis das facespercepção de identidade única SISTEMA CENTRAL: ANÁLISE VISUAL MODELO DE SISTEMA NEURAL PARA A ANÁLISE VISUAL DE FACES (HAXBY ET AL., 2000) José Salomão Schwartzman TEMPORAL ANTERIOR identidade pessoal, nome, informações biográficas SISTEMA ADICIONAL: PROCESSAMENTO ADICIONAL EM CONJUNTO COM OUTROS SISTEMAS NEURAIS D E giro fusiforme (FG) e giro temporal inferior José Salomão Schwartzman Autismo e corpo amigdalóide as primeiras sugestões de que o corpo amigdalóide esteja implicado no AI foram feitas há mais de 20 anos por Damasio e Maurer mais recentemente estudos têm demonstrado a importância do corpo amigdalóide na mediação da percepção social e no controle da emoção José Salomão Schwartzman área motora primária área somestésica primária área de associação parieto-têmporo-occipital área pré-motora área de associação pré-frontal área visual secundária área auditiva primária área visual primária área auditiva secundária área de associação límbica José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman E D José Salomão Schwartzman Dizem que as mulheres: são mais empáticas, cooperativas, e julgam melhor o comportamento das pessoas desenvolvem suas habilidades de linguagem mais rapidamente, sendo mais eficazes em decifrar e compreender certas nuances de significado são melhores na combinação de elementos diversos são mais hábeis na geração de idéias, especialmente por meio de palavras são mais rápidas na comparação de objetos semelhantes são melhores em cálculos matemáticos são mais hábeis em trabalhos manuais delicados José Salomão Schwartzman Dizem que os homens: se sobressaem em raciocínio matemático, apesar de não serem tão eficientes em cálculos aritméticos são mais hábeis em tarefas espaciais diferenciam melhor figura/fundo têm maior habilidade em tarefas de rotação mental atingem alvos com maior precisão distinguem melhor formas embutidas em padrões complexos são melhores em habilidades mecânicas José Salomão Schwartzman The Essencial Difference Baron-Cohen 2003 cérebro feminino: Empathizing (E) propensão a identificar emoções de outras pessoas e pensamentos e a responder a elas com as emoções apropriadas o cérebro masculino: Systemizing (S) propensão a analisar, explorar e construir sistemas José Salomão Schwartzman esquerdo direito assimetrias hemisféricas torção no sentido anti-horário José Salomão Schwartzman assimetrias hemisféricas José Salomão Schwartzman planum temporale José Salomão Schwartzman planum temporale José Salomão Schwartzman D E planum José Salomãotemporale Schwartzman assimétrico e d assimetria (habitual) do planum temporale e d planum temporale simétrico José Salomão Schwartzman arranjo espacial / locais área para-hipocampal faces área fusiforme forma visual das palavras? análise de formas? diagrama mostrando os locais corticais aproximados de alguns dos componentes funcionais do reconhecimento visual José Salomão Schwartzman ativo início saída tarefa de navegação José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman algumas áreas foram ativadas de forma diversa: área fronto-temporal direita nas mulheres e hipocampo esquerdo nos homens sugerindo áreas gênero-específicas ativadas frente a uma tarefa de navegação Plasticidade cerebral José Salomão Schwartzman Fatores neurotróficos José Salomão Schwartzman Fatores neurotróficos são polipeptídicos que através de receptores específicos agem no: desenvolvimento sobrevivência manutenção de neurônios são essenciais para a sobrevivência do sistema nervoso central e do periférico em desenvolvimento José Salomão Schwartzman Fatores neurotróficos substâncias com propriedades neurotrópicas e neurotróficas: induzem a diferenciação de células precursoras em neurônios definem o fenótipo morfológico e químico dos neurônios especificam o papel funcional dos neurônios definem a localização espacial dos neurônios guiam o axônio dos neurônios até o alvo apropriado mantêm a conectividade e organização funcional dos neurônios durante toda a vida do indivíduo José Salomão Schwartzman Famílias de fatores neurotróficos neurotrofinas neuropoietinas (neuroquinas) fatores transformadores de crescimento fatores de crescimento dos fibroblastos neurogulinas fatores de crescimento insulina-like fator de crescimento derivados das plaquetas fator de crescimento do hepatócito neurotransmissores e neuroreguladores outros fatores José Salomão Schwartzman Fatores neurotróficos a classe de fatores neurotróficos mais conhecida é a das neurotrofinas quatro principais neurotrofinas foram isoladas de mamíferos: o NGF (nerve growth factor) o BDNF (brain-derived neurotrophic factor) a neurotrofina 3 (NT-3) a neurotrofina 4/5 (N 4,5) Copray et al., 2000 José Salomão Schwartzman controle glutamato glutamato + NGF NGF aspartato aspartato + NGF efeito de substâncias excitatórias e fatores neurotróficos sobre a maturação de células de Purkinje José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman crescimento celular no córtex cerebral (0 a 2 anos) José Salomão Schwartzman sinapses / mm3 sinapses total densidade sináptica e número de sinapses na área 17 em função da idade José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman 3 a 6 anos 7 a 15 anos crescimento e poda neuronal José Salomão Schwartzman 16 a 20 anos comprimento dos dendritos (microns) 250 200 150 100 50 0 50 70 José Salomão Schwartzman 70 com Alzheimer 90 plasticidade do sistema nervoso mecanismos: brotamento regenerativo em casos de lesão axonal: degeneração anterógrada degeneração retrógrada (?) pode haver brotamento este fenômeno já foi observado no cérebro; porém, não se sabe se estas conexões são funcionais este processo é dificultado pela presença de tecido cicatricial este processo é facilitado pela injeção de uma proteína promotora de crescimento nervoso nas áreas vizinhas José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso mecanismos: brotamento regenerativo José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso mecanismos: brotamento colateral brotamento colateral de axônios íntegros para áreas comprometidas já foi observado em várias regiões do cérebro invade locais lesados e forma novos terminais estas novas conexões parecem ser funcionais José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso mecanismos: brotamento colateral José Salomão Schwartzman plasticidade cerebral efeitos do “enriquecimento ambiental”, Diamond, 1988 resultados de experimentos realizados na década de 60 indicaram que o córtex occipital mostrava espessuras significativamente maiores em animais criados em “ambientes enriquecidos” por 80 dias, quando comparados com animais criados em “ambientes empobrecidos” José Salomão Schwartzman condições experimentais básicas (Diamond, 1988) José Salomão Schwartzman plasticidade cerebral efeitos do “enriquecimento ambiental”. Diamond, 1988 os estudos iniciais demonstraram claramente que havia diferenças estruturais entre os cérebros de animais criados em “ambientes enriquecidos” por 80 dias (do dia 25 ao 105) e de animais-controle os “ratos enriquecidos” apresentavam córtices mais espessos, com um distanciamento maior entre as células, principalmente nas camadas externas José Salomão Schwartzman plasticidade cerebral efeitos do “enriquecimento ambiental”. Diamond, 1988 os ratos Long-Evans chegam a viver, no laboratório da autora, 904 dias foram estudados grupos de ratos ( “enriquecidos x não enriquecidos”) com 444 e 630 dias de idade nos dois grupos, os córtices mostraram-se mais espessos nos grupos “enriquecidos” José Salomão Schwartzman neurogênese evidências recentes demonstram que certas áreas cerebrais retêm a possibilidade de gerar novos neurônios (em roedores, primatas não humanos e humanos adultos) a proliferação celular no giro denteado do hipocampo de ratos adultos é mais significativa nos animais que são criados em ambientes enriquecidos no camundongo adulto, atividade física (corrida) aumenta esta proliferação celular (van Praag, Kempermann e Gage, 1999) José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman neurogênese o número de neurônios gerados no giro denteado (hipocampo) de ratos adultos duplica em resposta a treinos em tarefas de aprendizagem associativa (que requerem a participação do hipocampo) estes resultados indicam que estes neurônios recémgerados são afetados e potencialmente envolvidos na formação de memórias associativas José Salomão Schwartzman neurogênese foi demonstrada neurogênese no hipocampo de homens com idade média de 64,4+2,9 estes indivíduos haviam recebido injeção de bromodeoxiuridina, com finalidades diagnósticas neurônios com o DNA marcado por esta substância foram identificados em espécimes cerebrais destes pacientes José Salomão Schwartzman microfotografia de tecido hipocampal de adulto que faleceu de câncer: a célula corada de verde revela que seus cromossomos contém bromodeoxiuridina José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso neurogênese Mezey et al., 2003 estudadas quatro pacientes do sexo feminino que receberam transplante de medula óssea de doadores do sexo masculino: paciente 1: transplantada aos nove meses de idade, faleceu dez meses depois paciente 2: transplantada aos 34 anos de idade, faleceu nos dois meses subseqüentes paciente 3: transplantada aos dez anos de idade, faleceu nos dois meses subseqüentes paciente 4: transplantada aos 20 anos de idade, faleceu nos dois meses subseqüentes José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso neurogênese Mezey et al., 2003 foram estudadas amostras do neo-cortex, striatum, hipocampo,estruturas temporais mesiais e cerebelo nas quatro pacientes foram observadas células contendo cromossomos Y em várias regiões a maior parte destas células não eram neurais: células endoteliais e células da substância branca neurônios marcados foram identificados, especialmente no córtex cerebral e no hipocampo a paciente mais nova e que sobreviveu por mais tempo ao transplante apresentava o maior número de neurônios marcados José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso transplante de tecido cortical fetal Bhattacharya et al., 2002 estudados 12 pacientes com moléstia de Parkinson com idade variando de 45 a 75 anos transplante de um grama de tecido cerebral (área frontal) extraído de feto com menos de 20 semanas de idade gestacional e retirado dentro de um minuto após a histerectomia para a região axilar não houve nenhum tratamento imunossupressor José Salomão Schwartzman plasticidade do sistema nervoso transplante de tecido cortical fetal Bhattacharya et al., 2002 uma parte do tecido transplantado foi removido após 1-2 meses: não foram observados sinais de rejeição nem de processos inflamatórios estavam presentes sinais de crescimento do tecido: neurogênese, gliogênese, neo-vascularizaçao e angiogênese avaliação dos pacientes após um mês: discreta melhora (até 33%) em 41,6% dos casos melhora moderada (até 66,6%) em outros 41,6% dos casos em 16,8% dos casos, nos quais não houve melhoras objetivas, os pacientes referiram melhoras gerais sendo que foi possível uma redução das doses de L-Dopa em 75% dos casos José Salomão Schwartzman condicionamento físico reduz perda neural em idosos. Colcombe et al.; 2003 entre as idades de 30 e 90 anos há perda de 15% do córtex cerebral e de 25% da substância branca as perdas mais significativas ocorrem nos córtices frontais, parietais e temporais vários estudos demonstram que melhoras no condicionamento físico podem exercer efeitos benéficos em habilidades cognitivas na espécie humana José Salomão Schwartzman condicionamento físico reduz perda neural em idosos. Colcombe et al.; 2003 foram estudados 55 indivíduos, destros, com mais de 55 anos de idade de acordo com estudos anteriores, estes indivíduos apresentavam deterioração na substância cinzenta e branca que eram mais evidentes nas regiões préfrontais, parietais superiores e temporais médias e inferiores os autores estudaram a relação entre condicionamento físico e grau de comprometimento neural José Salomão Schwartzman José Salomão Schwartzman risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade hipertensão arterial não tratada 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade níveis elevados de colesterol 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade níveis elevados de homocisteína associados a níveis reduzidos de B12 e folatos 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade múltiplos traumatismos cranianos associados ao coma 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade níveis elevados de estresse e depressão 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade programa regular de exercícios 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade hábito de ler e de aprender 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x risco de comprometimento da memória e declínio cognitivo com a idade atividades de lazer e sociais 1/2 2x José Salomão Schwartzman 4x José Salomão Schwartzman
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