REUNIÃO CLÍNICA - BSSP
Novos anticoagulantes
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo
Programa de Hematologia e
TMO - HIAE
Características de um anticoagulante ideal
- Altos índices de eficacia e segurança
- Somente efeitos relacionados com sua capacidade anticoagulante
- Relacão linear entre a dose e a resposta terapêutica
- Não necessite de controle laboratorial
- Rápido inicio da ação anticoagulante, eficaz por via oral
- Disponibilidade de um antídoto especifico e seguro
- Livre de efeitos secundários
- Mínimas interações alimentares ou com outras drogas
- Relacão custo/beneficio adequado
Evolução da terapia anticoagulante
1993
1998
Primeira HBPM
comercialmente disponível
Primeiro IDT
comercialmente disponível
2001
Primeiro inibidor sintético
de Xa comercialmente
disponível
1940s
HNF
comercialmente
disponível
1940
1950
1954
1960
1970
1980
1990
2000
~50 anos
Varfarina
comercialmente
disponível
AC=anticoagulante; IDT=inibidor direto de trombina; FDA=Food and Drug Administration;
HBPM=heparina de baixo peso molecular; HNF=heparina não fracionada
2010
2008 - Dabigatrana
2009 - Xarelto
Aprovados para uso clínico
EMEA e ANVISA
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
• Hemodinâmico
• Vascular
• Plaquetário
• Coagulação
• Fibrinolítico
• Inibidores
SISTEMAS ENVOLVIDOS NA HEMOSTASIA
Hemodinâmico
Hemorragia
Fibrinólise
Fator Vascular
Plaquetário
Equilíbrio
(Hemostasia)
Coagulação
Trombose
Inibidores
Anticoagulantes
Plaqueta
• Célula discóide anuclear (3-5 microns)
• Fragmentos do citoplasma de megacariócitos da medula óssea.
• Maturação 4-5 dias, meia vida 9-10 dias
• Membrana bilaminar que contem várias invaginações com um
sistema canalicular aberto:
– Ligado intracelularmente a um sistema tubular denso,
formando uma rede de interconexão através da célula
(complexo membrânico)
– Facilita a secreção dos grânulos
membrana
microtubulos
Sistema tubular
denso
Sistema canalicular
conectado a superfície
Mitocondria
Grânulos de glicogênio
Grânulos Densos
Grânulos α
Via das Prostaglandinas
Prostaglandinas
Ciclooxigenase
(AAS)
Prostaglandinas
Tromboxane Sintetase
(Clopidogrel) - ADP
Prostaciclina Sintetase
↓ Ca++ ↑
Prostaciclina (PGI2): poderoso antiagregante
plaquetário e vasodilatador
Tromboxane A2: poderoso agregante plaquetário
e vasoconstrictor
Drogas Antiagregantes
interferem nesses
mecanismos
End'othelium
TF
F XI
F XII
F XIIa
PK
HMWK
F Vll
F Vlla
F IX
F Xla
Ca++
PL
Extrinsic X-ase
Complex
F lXa
Intrinsic X-ase Complex
Ca++
PL
F Vlll
Figure 1 Clotting cascade.
Three
macromolecular
complexes (demarcated by
dashed lines) are identified in
the clotting cascade. They
consist of a proteolytic enzyme,
[white circle]; a cofactor, [white
square];
calcium
ions;
phospholipids (PL); and a
substrate SYMBOL. TF, tissue
factor;
PK,
prekallikrein;
HMWK, high-molecular-weight
kininogens.
From: Amitrano: Semin Liver
Dis, Volume 22(1).February
2002.83-96
F VlIla
F Xa
FV
FX
Prothrombin
F Va
Prothrombinase Complex
Ca++
PL
Thrombin
F Xlll
Fibrinogen
F Xllla
Crosslinked
Fibrin
Fibrin polymer
F Vllla
F Va
Prothrombin
Protein S
Protein C
Thrombomodulin
Fibrin
monomer
Heparan Sulfate
FPA
FPB
Fibrinogen
Figure 2 Clotting pathway
inhibitors
and
fibrinolytic
system. SYMBOL, inhibitors;
[white hexagon], activators.
FPA, fibrinopeptide A; FPB,
fibrinopeptide B; tPA, tissue
plasminogen activator; PAI-1,
plasminogen activator inhibitor
1; PAI-2, plasminogen activator
inhibitor 2; TAFI, thrombin
activatable fibrinolysis inhibitor.
From: Amitrano: Semin Liver
Dis, Volume 22(1).February
2002.83-96
Antithrombin III
Thrombin
Fibrin polymer
Crosslinked
Fibrin
Fragment
X.Y.D.E
Fragment
X.Y.E
D-Dimer
Plasmin
Urokinase
Alpha-2-antiplasmin
PAI-1
t-PA
PAI-2
Plasminogen
TAFI
Sistema de coagulação
• Fase de iniciação
• Fase de propagação
• Fase de formação da fibrina
V
Va
Fase de
Iniciação
X
VIII/ FvW
II
VIIIa
Vlla
Va
Xa
TF
IIa
Célula que expressa FT
Vlla
TF
IX
VIIIa
plaqueta
II
X
Xa
IIa
XI
Va
IXa
Plaqueta
ativada
Fase de
propagação
Xla
Estratégias anticoagulantes
• Bloqueio da fase de iniciação
• Bloqueio da geração de trombina, através da redução da
fase de propagação
• Redução da formação de fibrina, através da inibição da
trombina
ANTICOAGULANTES
• HEPARINA NÃO FRACIONADA
 Liquemine (retirado do mercado)
 Heparina Hep-Lock
• HBPM
 Enoxaparina Sódica → Clexane


Nadroparina Cálcica → Fraxiparina
Dalteparina
→ Fragmin
• ANTICOAGULANTE ORAL (AVK)



Warfarina
→ Marevan, Coumadin
Fenprocumon → Marcoumar
Fenindiona
→ Dindevan
Limitações dos anticoagulantes atuais
Anticoagulante
HNF
HBPM
Limitações
Modo de administração parenteral
Inconveniente para uso a longo prazo
Efeito anticoagulante irregular
Requer monitorização do TTPA
Risco de HIT
Requer monitorização das plaquetas
Modo de administração parenteral
Inconveniente e caro para uso a longo
prazo
Risco de HIT
AVK
Fondaparinux
consequências
Requer monitorização das plaquetas
Efeito anticoagulante irregular,
difícil acerto da dose
Requer monitorização regular e ajuste
da dose para manter INR entre 2-3
Interação de alimentos e drogas
Risco de efeitos adversos graves
(sangramento)
Modo de administração parenteral
Inconveniente e caro para uso a
longo prazo
Controle Laboratorial dos Anticoagulantes
Testes globais
HNF
Tempo de Coagulação - T C
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado - T T P A
Tempo de Coagulação Ativado - T C A
Tempo de Trombina - T T
Teste específico
HBPM
Obesidade mórbida
Gestação
Insuficiência renal
Atividade anti-fator Xa - anti Xa
Teste específico
Tempo de Protrombina – TP / INR
AVK
Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da
coagulação
Etapas da coagulação
Cascata da coagulação
Iniciação
Tifacogin
FVIIai
Ixolaris
FT/VIIa
X
IX
VIIIa
Propagação
Fondaparinus Idraparinux
DX9065a
Rivaroxaban LY-51,7717
BMS-562247 DU-176b
IIa
Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005
TTP 889
Proteína C Drotecogin sTM
Va
Xa
Fibrinogênio
NAPc2F
Penthalaris
IXa
II
Formação
de fibrina
Drogas
Fibrina
Dabigatran
Argatroban
Bivalirudina
Hirudina
Danaparoide
Etexilato de dabigatrana - Pradaxa®
• Inibidor da trombina por via oral
• Pró-droga convertida em dabigatran
• Meia-vida de 14-17 hs
• Excreção renal
• Aprovado EMEA e ANVISA : prevenção primária
de TEV (cirurgia de joelho e quadril)
1.
2.
3.
4.
Eriksson BI et al. J Thromb Haemost. 2004;2:1573–1580.
Eriksson BI et al; for BISTRO II Study Group. J Thromb Haemost. 2005;3:103–111.
Wallentin L et al; PETRO Investigators. Eur Heart J. 2005;26(Suppl):482.
Stassen JM et al. 28th Congress of the International Society on Thrombosis
and Haemostasis; July 6-12, 2001; Paris, France.
5. Hauel NH et al. J Med Chem. 2002;45:1757-1766.
Visão geral do programa de Estudos clínicos do
etexilato de dabigatrana (n total previsto = 38.000 pacientes)
Prevenção primária de TEV
Concluído
Tratamento de TEV
Prevenção secundária
de TEV
Prevenção
de AVC
em pacientes
com FA
Prevenção
secundária de
eventos cardíacos em
pacientes com SCA
Realizando
N=2600
N=2600
N=2000
N=1800
SCA=síndrome coronária aguda; FA=fibrilação atrial;TEV=tromboembolismo venoso
N=18,000
N=1800
Estudo RE-LY :
avaliação randomizada da terapia
anticoagulante em longo prazo
Dabigatrana em comparação a varfarina em 18.113
pacientes com fibrilação atrial e em risco de AVC
•Realizado entre Dezembro/2005 e Março/2009
•Seguimento mediano: 2,0 anos
Desenho do RE-LY
Fibrilação atrial
≥1 fator de risco
Ausência de contra-indicações
951 centros - 44 países
PROBE=Prospectivo Randomizado
Aberto, com Confirmação Cega
dos Eventos.
Aberto
Varfarina
(INR 2,0-3,0)
N=6000
R
Etexilato de
dabigatrana
110 mg 2x/d
N=6000
Etexilato de
dabigatrana
150 mg 2x/d
N=6000
10 parâmetro de eficácia = AVC ou embolia sistêmica
10 parâmetro de segurança = sangramento maior
Margem de não-inferioridade: 1,46
Características Resumidas do Estudo
Característica
Dabigatrana 110
mg
Dabigatrana 150
mg
Varfarina
Randomizados
6015
6076
6022
Média idade (anos)
71,4
71,5
71,6
Masculinos (%)
64,3
63,2
63,3
Pontuação CHADS2
(média)
0-1 (%)
2
(%)
3+ (%)
2,1
32,6
34,7
32,7
2,2
32,2
35,2
32,6
2,1
30,9
37,0
32,1
AVC/TIA prévio (%)
19,9
20,3
19,8
IM prévio (%)
16,8
16,9
16,1
ICC (%)
32,2
31,8
31,9
40,0 – 21,1
38,7 – 19,6
40,6 – 20,8
49,9
49,8
51,4
Uso de AAS (%)
“baseline” - periodo de tratamento
Sem tratamento
prévio - varfarina(%)
0.3
Nº em risco
D110 6015
D150 6076
W
6022
Ano 0.5
5336
5329
5563
1.0
5026
5015
5269
1.5
3950
3955
4158
0.2
Decisão do Paciente +
“Outcome event”
Evento adverso grave
Sintomas TGI
Sangramento TGI
2.0
2491
2528
2561
2.5
1176
1172
1187
Dabigatrana150 – (21%)
Dabigatrana110 – (21%)
0.1
Varfarina – (17%)
0.0
Taxas de cessação
0.4
Descontinuação permanente do estudo
0
0.5
1.0
1.5
Anos de seguimento
2.0
2.5
Parâmetro Primário (para não inferioridade)
D 110mg vs.
varfarina
D 150mg vs.
varfarina
D 110mg
D 150mg
Varfarina
Número
Taxa/ano
Número
Taxa/ano
Número
Taxa/ano
RR
95% CI
p
RR
95% CI
p
AVC ou
embolia
sistêmica
182
1.5 %/a.
134
1.1 %/a.
199
1.7 %/a.
0.91
0.74-1.11
0.34
0.66
0.53-0.82
<0.001
AVC
171
1.4 %/a.
122
1.0 %/a.
185
1.6 %/a.
0.92
0.74-1.13
0.41
0.64
0.51-0.81
<0.001
Embolia
sistêmica
14
0.1 %/a.
13
0.1 %/a.
19
0.2 %/a.
0.73
0.37-1.46
0.38
0.67
0.33-1.36
0.27
No. em risco
Varf
6022
5862
D110 6015
5862
5718
5710
D150 6076
5939
5779
4593
2890
1322
4593
2945
1385
4682
3044
1429
2.0
2.5
0.03
0.02
Dabigatrana110
Varfarina
0.01
Dabigatrana 150
0.0
Taxas cumulativas de risco
0.04
0.05
AVC ou embolia sistêmica
0
0.5
1.0
Anos
1.5
Parâmetro Primário
Não-inferiorid. Superioridade
Valor de p
Valor de p
Dabigatrana 110 vs. varfarina
<0.001
0.34
Dabigatrana 150 vs. varfarina
<0.001
<0.001
Margem = 1.46
0.50
0.75
1.00
1.25
HR (95% CI)
1.50
Classificação do AVC
D 110 mg vs.
varfarina
D 150 mg vs.
varfarina
D 110mg
D 150mg
varfarina
Número
Taxa/ano
Número
Taxa/ano
Número
Taxa/ano
RR
95% CI
p
RR
95% CI
p
Isquêmico
152
1.29 %/a.
103
0.9 %/a.
133
1.1 %/a.
1.14
0.90-1.43
0.28
0.76
0.59-0.98
0.03
Hemorrágico
14
0.1 %/a.
12
0.1 %/a.
45
0.4 %/a.
0.31
0.17-0.56
<0.001
0.26
0.14-0.49
<0.001
Isquêmico/
Não
especificado
159
1.3 %/a.
111
0.9 %/a.
142
1.2 %/a.
1.11
0.89-1.40
0.32
0.76
0.60-0.98
0.03
Nº em risco
Ano 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
6015
5901
5775
4669
3010
1423
D150
6076
5963
5827
4743
3088
1457
W
6022
5899
5772
4652
2952
1351
0.02
0.03
D110
0.01
Varfarina
Dabigatrana110
0.0
Taxas cumulativas de risco
0.04
AVC hemorrágico
Dabigatrana150
0
0.5
1.0
1.5
Anos
2.0
2.5
Sangramento maior
1.0
1.5
2.0
2.5
D110
6015
5835
5640
4510
2872
1349
D150
6076
5839
5638
4557
2928
1366
W
6022
5801
5600
4474
2797
1269
Varfarina
0.08
0.10
Ano 0.5
0.06
Dabigatrana150
0.02
0.04
Dabigatrana110
0.0
Taxas cumulativas de risco
0.12
Nº em risco
0
0.5
1.0
1.5
Anos
2.0
2.5
Sangramento e benefício clínico
D
110mg
D
150mg
varfarina
D 110mg vs.
varfarina
D 150mg vs.
varfarina
Taxa
anual
Taxa
anual
Taxa
anual
RR
95% CI
p
RR
95% CI
p
Sangramento
maior
2.7 %
3.1 %
3.4 %
0.80
0.63-0.92
0.003
0.93
0.81-1.07
0.31
Maior c/ risco
de morte
1.2 %
1.5 %
1.8 %
0.68
0.55-0.83
<0.001
0.81
0.66-0.99
0.04
Sangramento
menor
13.2 %
14.8 %
18.2 %
0.78
0.74-0.84
<0.001
0.91
0.85-0.97
0.004
Benefício
clínico real*
7.1 %
6.9 %
7.6 %
0.92
0.84-1.02
0.10
0.91
0.82-1.00
0.04
* AVC, embolia sistêmica, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, óbito, sangramento maior
Nº em risco
Ano 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
6015
5900
5771
4666
3006
1420
D150
6076
5958
5817
4735
3080
1451
W
6022
5887
5759
4632
2933
1343
0.02
0.03
D110
0.01
varfarina
Dabigatrana150
Dabigatrana110
0.0
Taxas cumulativas de risco
0.04
Todos sangramentos intracranianos
0
0.5
1.0
1.5
Anos
2.0
2.5
Locais importantes sangramento maior
D 110mg vs.
varfarina
D 150mg vs.
varfarina
Dabigatran
a 110mg
Dabigatrana
Taxa
Anual
Taxa
anual
Taxa
anual
RR
95% CI
p
RR
95% CI
p
1.1 %
1.5 %
1.0 %
1.10
0.86-1.41
0.43
1.50
1.19-1.89
<0.001
Intracraniano
(ICH)
0.2 %
0.3 %
0.7 %
0.31
0.20-0.47
<0.001
0.40
0.27-0.60
<0.001
Sgt. Maior
(não-GI,
não-HIC)
1.5 %
1.5 %
1.8 %
0.85
0.70-1.04
0.11
0.87
0.71-1.06
0.16
Gastrointestinal
150mg
varfarina
(TGI)
IM, Hospitalização e Morte
D 110mg vs.
varfarina
D 150mg vs.
varfarina
D 110mg
D 150mg
varfarina
Taxa
anual
Taxa
anual
Taxa
anual
RR
95% CI
p
RR
95% CI
p
0.7%
0.7 %
0.5 %
1.35
0.98-1.87
0.07
1.38
1.00-1.91
0.048
Hospitalização
19.4 %
20.2%
20.8 %
0.92
0.87-0.97
0.003
0.97
0.92-1.03
0.34
Morte
3.8 %
3.6 %
4.1 %
0.91
0.80-1.03
0.13
0.88
0.77-1.00
0.051
Infarto
miocárdio
Dabigatrana 150 mg vs. 110 mg
Dabigatrana
110mg
Dabigatrana
150mg
Número
Taxa/ano
Número
Taxa/ano
Risco relativo
95% CI
p
AVC e embolia
sistêmica
1.53 %
1.11 %
0.73
0.58-0.91
0.005
AVC isquêmico/não
especificado
1.34 %
0.92 %
0.69
0.54-0.88
0.002
AVC hemorrágico
0.12 %
0.10 %
0.85
0.39-1.83
0.67
Hemorragia maior
2.67 %
3.11 %
1.17
1.01-1.36
0.05
Hemorragia maior TGI
1.12 %
1.51 %
1.36
1.09-1.70
0.007
Benefício clínico Real
7.09 %
6.91 %
0.98
0.89-1.08
0.66
D 150mg vs. D 110 mg
Nº em risco
D110 6015
D150 6076
W
6022
Ano 0.5
5860
5925
5858
1.0
5692
5759
5708
1.5
4601
4675
4592
2.0
2950
3034
2906
2.5
1394
1427
1331
0.02
varfarina
Dabigatrana110
0.01
Dabigatrana150
0.0
Risco acumulado
0.03
0.04
ALT ou AST >3x LSN
0
0.5
1.0
1.5
Anos
2.0
2.5
Eventos adversos mais comuns
Dispepsia *
Dispnéia
Tonturas
Edema periférico
Fadiga
Tosse
Dor torácica
Artralgia
Dor lombar
Nasofaringite
Diarréia
Fibrilação atrial
Infecção do trato urinário
Infecção respiratória alta
Dabigatrana
Dabigatrana
110 mg
%
11.8
9.3
8.1
7.9
6.6
5.7
5.2
4.5
5.3
5.6
6.3
5.5
4.5
4.8
150 mg
%
11.3
9.5
8.3
7.9
6.6
5.7
6.2
5.5
5.2
5.4
6.5
5.9
4.8
4.7
*Ocorreu mais comumente com dabigatrana p<0.001
varfarina
%
5.8
9.7
9.4
7.8
6.2
6.0
5.9
5.7
5.6
5.6
5.7
5.8
5.6
5.2
Conclusões
• Dabigatrana 110 mg teve taxas de AVC similares às da
varfarina, com importante redução de sangramento
maior
• Dabigatrana 150 mg reduziu significantemente a
ocorrência de AVC em comparação a varfarina, com risco
similar de sangramento maior
• Ambas as doses reduziram significantemente as
hemorragias intracranianas
• Ambas as doses são isentas de toxicidade hepática e
outras toxicidades importantes, embora aumentem a
dispepsia e o sangramento GI
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
Table 1 . Characteristics of the Patients and Treatments.
2
Figure 1 . Cumulative Risk of Recurrent Venous
Thromboembolism or Related Death during 6 Months of
Treatment among Patients Randomly Assigned to
Dabigatran or Warfarin.
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
3
Figure 2 . Cumulative Risks of a First Event of Major
Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly
Assigned to Dabigatran or Warfarin.The hazard ratio with
dabigatran for major bleeding at 6 months was 0.82 (95%
CI, 0.45 to 1.48; P=0.38), and the hazard ratio with
dabigatran for any bleeding at 6 months was 0.71 (95%
CI, 0.59 to 0.85; P&#60;0.001).
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
5
Table 3 . Adverse Events during the Double-Dummy Phase and
during the Total Period of Treatment.
New England Journal of Medicine. 361(24):2342-2352, December 10, 2009.
XIMELAGATRAN
Retirado devido a reações adversas hepáticas
Reino Unido. AstraZeneca decidiu retirar o anticoagulante melagatran/ ximelagatran (Exanta) do
mercado. Isto é baseado em novos dados de segurança ao paciente de danos hepáticos graves em um
estudo (estudo estendido) que examinava o uso do produto em profilaxia de tromboembolismo venoso
estendido (VTE) em cirurgia ortopédica (OS) com pós-operatório superior a 35 dias. Os estudos clínicos
em andamento serão interrompidos e os pacientes irão trocar a terapia. O Laboratório AstraZeneca
estima que, atualmente, se prescreve o medicamento para aproximadamente 400 pacientes para
prevenção em curto prazo de VTE seguida de OS. A companhia adverte que é importante que os
pacientes não interrompam o tratamento com melagatran/ ximelagatran (Exanta) sem consultar o seu
médico. Arquivos regulatórios sobre OS e outras indicações aprovadas nos Estados Unidos, Europa e
outros lugares serão agora retirados.
A nova notificação de paciente indica um risco potencial de dano hepático grave, com uma
observação de inicio rápido dos sinais e sintomas nas semanas seguintes do
final dos 35 dias de tratamento.
A AstraZeneca alerta que nenhum paciente deve ser iniciado no tratamento com
melagatran/ximelagatran (Exanta), e que os médicos devem considerar a troca da terapia
anticoagulante
dos pacientes em uso corrente do medicamento, enquanto levam em conta as condições dos
pacientes e
garantem a anticoagulação ininterrupta.
Referência:
AstraZeneca Press Release, 14 February 2006 (www.astrazeneca.com).
Drogas anticoagulantes e seus locais de atuação nas etapas da
coagulação
Etapas da coagulação
Cascata da coagulação
Iniciação
Tifacogin
FVIIai
Ixolaris
FT/VIIa
X
IX
VIIIa
Propagação
Fondaparinus Idraparinux
DX9065a
Rivaroxaban LY-51,7717
BMS-562247 DU-176b
IIa
Modif. de Weitz JI et al; JTH, 3:1843; 2005
TTP 889
Proteína C Drotecogin sTM
Va
Xa
Fibrinogênio
NAPc2F
Penthalaris
IXa
II
Formação
de fibrina
Drogas
Fibrina
Dabigatran
Argatroban
Bivalirudina
Hirudina
Danaparoide
RIVAROXABANA (BAY 59-7039) – XARELTO
 Inibidor direto do FXa – uso oral
 Inibe FXa livre, atividade da protrobinase e FXa associado ao
cóagulo
 Meia vida: 5 - 9 hs (11 – 13 hs em idosos)
 Pico de concentração plasmática: 2,5 – 4 hs
 Biodisponibilidade: 60 – 80 %
 Modo de excreção: biliar / fecal (28%), renal (66%)
•Eriksson et al., N Engl J Med 2008; 358:2765–2775; Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39;
Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785
Programa de Desenvolvimento Clínico da Rivaroxabana
Publicações do programa RECORD
> 12.000 pacientes
Eriksson BI et al.
N Engl J Med 2008;
358:2765–75.
Kakkar AK et al.
Lancet 2008;
372:31–9.
Lassen MR et al.
N Engl J Med 2008;
358:2776–86.
Turpie AGG et al.
Lancet 2009;
373:1673–80.
ROCKET AF: desenho do estudo
dos seguintes
fatores de risco:
Mês
12–32
Rivaroxabana 20 mg 1x/dia
N = 14.000
R
ClCr 30–49 mL/min:
Rivaroxabana 15 mg 1x/dia
Varfarina INR 2.5 (INR entre 2–3)
Insuf. cardíaca
Hipertensão
Idade ≥ 75 anos
Diabetes mellitus
*Após 10% de inclusão
com 2 fatores de risco,
aumenta para 3 fatores
Mês
13–33
Desfecho primário de eficácia
Composto por AVC e embolismo sistêmico não-SNC
Desfecho primário de segurança
Sangramento importante e sangramento não-importante
clinicamente relevante
Acompanhamento
ou pelo menos 2*
Mês 0
Fim do estudo
FA não-valvular
FA maishistória
de AVC, AIT,
embolia;
Inibidores diretos do Fxa de uso oral em desenvolvimento
Droga
Fabricante
Indicações e Estágio
Rivaroxabana
Bayer HealthCare AG s Sócios, Inc
Fase III para prevenção de TEV após cirurgia
ortopédica
prevenção do AVC em pacientes com FA
e tratamento da TVP aguda. Fase II para SCA.
LY517717
Lilly
Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
YM150
Astellas
Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
DU-176b
Daiichi Sankyo
Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
Estudos fase llb planejados para prevenção de TEV
e do AVC em pacientes com FA
Apixabana
Bristol-Myers Squibb
Fase II para prevenção do TEV após cirurgia
ortopédica, tratamento da
TVP aguda, prevenção do TEV em pacientes com
angina instável
ou infarto e prevenção de eventos tromboembólicos em
pacientes
com câncer metastático avançado
813893
GlaxoSmithKline
Fase I
PRTO54021
Portola
Fase II para prevenção do TEV após cirurgia ortopédica
MAS ..... alguém terá que pagar a conta.
 Clexane 40 mg – 1 amp.
R$ 34,78
 Pradaxa 75 / 110 mg – 1cp
R$ 13,42
 Xarelto 10 mg – 1 cp
R$ 23,00
 Aristra (Fondaparinux) – 1 amp.
R$ 18,88
 Marevan 5 mg – 1 cp
R$ 0,43
 Coumadin 5 mg – 1 cp
R$ 0,81
•Fonte (20/05/2005): www.consultaremedios.com.br
OBRIGADO
DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA
Departamento de Patologia Clínica-HIAE
Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP
[email protected]
Programa de Hematologia e
TMO - HIAE
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52 • Novos Anticoagulantes - CHSP - Centro de hematologia de São