Fundação Universidade Federal do Rio Grande
Departamento de Ciências Fisiológicas - Farmacologia
Farmacologia do Sangue
Daniela Martí Barros
Sangue
Conceitos Básicos
 Hemostasia
- Adesão e ativação plaquetária
- Formação de Fibrina
 Trombose
- Trombose venosa (estase sanguínea)
- Trombose arterial (aterosclerose)
Estágios da Hemostasia
 Trombogênesis
 Coagulação Sanguínea
 Fibrinólise
Trombogênesis
 Injúria no vaso sanguíneo (vasoespasmo)
 Plaquetas
- Adesão e agregação plaquetária
- Liberação de TXA2, 5 HT e ADP
- Indução da coagulação e vasoconstrição
 Prostaciclina (PGI2) - inibe a trombogênesis
Trombogênesis
 Produção de Trombina
- Liberação de ADP das plaquetas
- Indução da agregação plaquetária
 Plaquetas
- Perdem suas membranas
- Formam uma massa gelatinosa (metamorfose
viscosa)
 Nas artérias - trombo branco
 Nas veias - trombo vermelho
Ruptura da Placa Aterosclerótica
na Artéria
Adesão, ativação
e agregação da
plaquetas
+
+
Via in vivo (fator
tecidual e VIIa)
Exposição
PL ácidos
+
Secreção e sintese de
mediadores (ADP, TXA2, PAF)
X
Fatores da via de
contato (XII e XI)
+
Xa
+
+
Agregação adicional de
plaquetas
Reações Plaquetárias
Trombina
+
Fibrinogênio
Trombo
II
Fibrina
Coagulação Sanguínea
Cascata de Coagulação
 Via Intrínseca - todos os componentes da
coagulação estão no sangue (via de contato)
 Via extrínseca - alguns componentes
encontram-se fora do sangue (in vivo)
Via in vivo
(via extrínseca)
Sistema de contato in vitro
(via intrínseca)
Heparina + AT III
Contato
(vidro p. ex)
Lesão Tecidual
-
Fator Tecidual
VII a
-
PL
XIIa
-
XIa
XII
XI
Plaquetas
Ca ++
VIIIa
PL
Ca++
X
LMWHs
Xa
-
IX
+
+
Va
PL
Ca++
II Protrombina
Hirudina
IXa
XIII
+
Ca++
IIa Trombina
Fibrinogênio
XIIIa
Fibrina
Fibrina estabilizada
Fibrinólise
 Inibição da formação de fibrina
- Plasma contém inibidores de proteases
- Inibidores de proteases inativam
rapidamente as proteínas da coagulação
- 2- antiprotease, 2- macroglobulina,
2- antiplasmina, antitrombina III.
Regulação dos Processos de
Coagulação x Fibrinólise
 Exaustão do sistema fibrinolítico pode levar a:
 COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA
(CID ou CIVD)
 CIVD pode ocorrer após
- Injúria tecidual massiva (queimaduras)
- Lise celular em neoplasias
- Sepses bacteriana
Desordens na
Coagulação
Redução da Coagulação
Anticoagulantes
Antiagregante
Plaquetário
Facilitação da Coagulação
Trombolíticos
Reposição dos FC
VII, IX, Vit K
Inibidores do
Plasminogênio
Drogas utilizadas em distúrbios do
sangramento
 Vitamina K (Koagulation - alemão)
- K1 (fitomenadiona) encontrada nos
verduras verdes.
- K2 (menadiona) sintetizada por bactérias
no intestino.
 Vit K1 e K2 requerem sais biliares para serem
absorvidas.
Vitamina K
- Tratamento e prevenção de :
- Sangramento devido ao uso de
anticoagulantes orais (varfarina)
- Doença hemorrágica do recémnascido.
- Deficiência de Vit K: doença celíaca,
esteatorréia, icterícia obstrutiva ( bile)
Drogas utilizadas em distúrbios do
sangramento
 Frações Plasmáticas
- Fator VIII (crioprecipitado)
- Proteína Plasmática obtida a partir do sangue total
- Utilizado na Hemofilia e na Doença de Willebrand
- Fator IX
- Conc. Plasm contendo protrombina, fatores IX, X e VII
- Fibrinogênio - plasma total
Drogas utilizadas em distúrbios do
sangramento
 Inibidores da Fibrinólise
- Ácido aminocapróico (EACA)
Anticoagulantes
Anticoagulantes Orais
(atuam in vivo)
•
Varfarina
•
Dicumarol
Varfarina
(aspectos farmacocinéticos)
• 99% ligada a albumina plasmática
• Início da ação 12-16 horas
• Meia vida 36 horas
• Utilizada como mistura racêmica
• Metabolizada pelo sist hepático P 450
Varfarina
(aspectos farmacodinâmicos)
• Inibe a redução da Vit K, inibindo a carboxilação de
glu nos fatores II,VII,IX e X.
• Efeito monitorada com provas de coagulação
(determinação da INR -Relação Normalizada
Internacional).
Varfarina
(interações medicamentosas que potencializam o efeito)
• Ag. que inibem o metabolismo hep de drogas.
- cimetidina, imipramina, cloranfenicol, etc.
• Drogas que inibem a função plaquetária
- carbenicilina, aspirina
• Drogas que inibem a redução da vit K
- cefalosporinas
• Drogas que diminuem a disponibilidade de vit K
- antibióticos de amplo espectro e sulfonamidas
Varfarina
(interações medicamentosas que reduzem o efeito)
• Vitamina K (antagonismo competitivo)
• Drogas que induzem as enzimas P 450
- rifampicina barbitúricos
Varfarina
(efeitos indesejados e contraindicaçãoes)
• Hemorragia (particularmente intestinal ou
cerebral)
• Teratogenia - atravessa a barreira
placentária.
Varfarina
(reversão do efeitos)
• Reversão da ação
- Não está relacionada com a quantidade da droga, mas
ao invés, com o reestabelecimento da atividade dos fatores de
coagulação
- Cancelar a administração da droga
- Administração de altas doses de vit K
- Administração de plasma fresco.
Anticoagulantes Injetáveis
• Heparina (1916 - Johns Hopkins Hospital)
• Heparina de baixo peso molecular (LDWHs)
Via in vivo
(via extrínseca)
Sistema de contato in vitro
(via intrínseca)
Heparina + AT III
Contato
(vidro p. ex)
Lesão Tecidual
-
Fator Tecidual
VII a
-
PL
XIIa
-
XIa
XII
XI
Plaquetas
Ca ++
VIIIa
PL
Ca++
X
LMWHs
Xa
-
IX
+
+
Va
PL
Ca++
II Protrombina
Hirudina
IXa
XIII
+
Ca++
IIa Trombina
Fibrinogênio
XIIIa
Fibrina
Fibrina estabilizada
Heparina
 Mistura de mucopolissacarídeos
 Liga-se à superfície das células
 Atividade biológica dependente de inibidor de
proteases plasmáticas - ANTITROMBINA III
 Antitrombina III inibe as proteases que são
fatores de coagulação formando um complexo
equimolar estável.
Heparina
 Heparina cataliza a reação da antitrombina III
sem ser consumida.
 Quando há a formação do complexo com a
antitrombina III, a heparina é reciclada para ser
formar novas reações.
Heparina
 A Heparina apresenta 2 frações
- Alto peso molecular (HMW): 5.000-30.000
- Baixo peso molecular (LMW): 2.000-6.000
 HMW - alta afinidade pela antitrombina III,
inibindo a coagulação
 LMW - inibe a ativação do fator X com baixo
efeito sobre a trombina e outros fatores de
coagulação
Heparina
 O efeito anticoagulante deve ser monitorado
através do tempo de parcial de tromboplastina.
 Apresentações comerciais disponíveis sais de
Ca++ e de Li+ (utilizado in vitro).
Heparina
 Principal efeito colateral é o sangramento.
 É contraindicada em pacientes com
problemas de sangramento; hipertensão
severa; úlceras; doenças hepáticas ou renais;
cirurgias cerebrais, oculares e da coluna;
durante a gestação
Heparina
 Administrada pela s.c.(preferencialmente na
região periumbilical). Não é administrada por via
IM pelo risco de hematoma.
 Reversão do efeito - administracão de sulfato
de protamina (antagonista específico).
Enoxaparina
 LMWH - aprovada para prevenção
primária de trombose venosa profunda
após reposição de quadril.
Fibrinolíticos
Fibrinolíticos
• Promovem lise dos trombos através do
mec catalítico de formação de serina
protease,
plasmina
a
partir
dos
precursores (zimogênios) e plasmina.
•Fibrinolíticos promovem lise generalizada
quando administrados i.v.
• Tanto os trombos hemostáticos quanto a
tromboembolia são lisados.
Fármacos fibrinolíticos
• Estreptoquinas - cataliza a conversão do
plasminogênio em plasmina (origem bacteriana)
• Uroquinase - atua diretamente na conversão
do plasminogênio em plasmina, ocorre
naturalmente no organismo (produzida no rim).
• Ambas atuam no mecanismo central de
formação do coágulo através da lise do trombo
pela plasmina.
Fármacos fibrinolíticos
• Ativador de plasminogênio tecidula (t-PA) ativador endógeno do plasminogênio.
• Ativa preferencialmente o plasminogênio
que está ligado á fibrina.
• Possível mec. Ação - t-PA confina a
fibrinólise a trombos formados e evita a
ativação sistêmica.
Aplicação dos Fibrinolíticos
• No tratamento de:
-Trombose central venosa profunda
- Embolia pulmonar
- Infarto agudo do miocárdio
• Administrados por i.v.
Antitrombóticos
Antitrombóticos
• Função plaquetária é
categorias de substâncias
regulada
por
3
- Agentes externos que interagem com
receptores nas membranas plaquetárias. Ex:
catecolaminas,
colágeno,
trombina
e
prostaciclina.
- Agentes produzidos no interior das
plaquets que interagem com os receptores de
membrana. ADP, prostaglandina D2 e E2,
serotonina
Fármacos Antitrobóticos
• Agentes que são produzidos pelas plaquetas
e
atuam
no
interior
das
mesmas.
Prostaglandina endoperoxidases, TXA2, Ca+2.
• Aspirina - inibe a síntese de TXA2 através do
bloqueio
da
ciclooxigenase
(reação
irreversível).
• Outros salicilatos e AINES inibem
ciclooxigenase a maneira reversível.
a
Situações Clínicas com Participação
Importante dos Fenômenos
Tromboembólicos
• Cardiopatia Isquêmica
• Doença cerebrovascular
• Trombose venosa e embolia pulmonar
• Vasculopatia periférica
• Fibrilação Atrial
• Prótese artificias cardíacas
Bibliografia
Rang HP, Dale MM, Ritter JM.
Farmacologia.
4 ed Guanabara Koogan, 2000.
Fuchs FD, Wannmacher L. Farmacologia
Clínica. 2 ed Guanabara Koogan, 1998.
Katzung. Farmacologia. 6 ed Guanabara
Koogan, 1998.