Cancro do Esófago:
estratégia de prevenção e vigilância
Mª Lurdes Gonçalves
Unidade de Gastrenterologia
Hospital Espirito Santo – Évora
XXII Reunião do NGHD
Viseu, Novembro 2007
Cancro do esófago
95% de origem epitelial :
carcinoma pavimentocelular ( CPC)
adenocarcinoma ( ADC)
Sobrevida aos 5 A < 10 %
Aumento global de Incidência desde 1970, mas...
•
CPC ↓ 30% ( ainda 4-16/ 100.000 )
•
ADC    500%, ( 3,7-8,7/ 100.000), sbt ♂ (7:1) e eurocaucasianos (5:1)
• Identificação e intervenção nos factores de risco
• Rastreio/ vigilância de condições alto risco
• Intervenção em lesões pre-malignas ou precoces
• Perspectivas futuras
Carcinoma
Pavimento-Celular
( CPC)
Intervenção nos factores de risco
Alcool ............................. stop : ↓ risco p/ nível dos não bebedores (10 anos)
Tabaco ............................
stop: ↓ risco para ½ (5 anos)
Dieta/ambiente ...............
evitar salmoura, fumeiro,↓ teor nitrosaminas,  vitaminas
Ag. infecciosos ( HPV) ..... vacina HPV?
Radioterapia
Estenose caustica
Acalásia ............................ (cirurgia, dilatação, t. botulinica,… sem efeito no risco)
Tilose A
Hx tumores CPC cabeça/pescoço
S. Plummer-Vinson
Esclerodermia
Doença celiaca ...................... dieta sem gluten
Predisp. genética (portador ALDH 2; CYP 2EI)
Rastreio do CPC
•
Áreas alta incidência  toda população adulta
(ex: Linxian, China)
Citologia esfoliativa: < sensib, mas boas taxas de ressecção cirúrgica,
sobrevida aos 5 e 10 anos de 86% e 75%
Roth Mj. et al.,. Cancer 1997;80:2047-59
•
Ocidente  doentes alto risco
Efectuado, mas eficácia ainda não comprovada
EDA, preferencial/ com Lugol
(areas descoradas são suspeitas)
Estudo prospectivo multicêntrico
1095 d. Assintomáticos, alto risco:
A. Alcoolismo ( média 97g/d)+ tabagismo( 30 maços/ano)
B. CH alcoolica
C. Hx passada/ recente CPC cabeça, pescoço ou traqueobronquico
EDA standard + cromoscopia Lugol
•
Lugol detectou lesões adicionais em 46% dos doentes
( 20% dos cancros e 80% das DAG só detectados após Lugol)
•
Cancro em 3,2 % dos doentes (20% precoces)
•
Diagnostico de cancro ou displasia de alto grau
1,7% no grupo A
3,2 % no grupo B
6,9% no grupo C: Hx CPC  grupo que pode beneficiar de rastreio sistemático
Dubuc J et al, Endoscopy 2006;38
Vigilância do CPC
Recomendações da ASGE
1ª EDA
Δt vigilância
Tilose A
aos 30 anos
1-3 anos
Estenose cáustica
15-20 depois
1-3 anos
Acalásia
não recomendada1
Hx. CPC cabeça/ pescoço
não recomendada2
Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580
1. autores sugerem EDA periódica, inicio 10-15 anos após diagnóstico
2. autores sugerem pelo menos EDA única na altura do diagnóstico;
a citologia esfoliativa tem provado benefício nestes doentes
Adenocarcinoma
( ADC)
ADC- Intervenção nos factores de risco
DRGE/ Esofago Barrett ( risco 30-60 x)
IMC > 30, independente/ RGE
Tabaco
Fármacos que relaxam EEI, > 5 anos
(anticolinergicos, NTG, aminofilina, BZD ag recept. B )
Colecistectomia
→ Dieta, exercício, Ø tabaco…
→ IBP
papel protector na Hx natural EB ?
“IBP associados a < incidência de displasia no EB”
El-Serag HB et al. Am J Gastroenterol 2004;99
→ Terapêutica anti-refluxo cirúrgica não indicada
( não provado < risco de evolução p/ ADC)
Ye W. Et al. Gastroenterology 2001;121;
Spechler SJ. et al. JAMA 2001; 285
Corey KE. et al. Am J Gastroenterol 2003;98
ADC: Rastreio de E. Barrett
População geral c/ refluxo: rastreio EB não justificável e não praticável
→ EB existe em 2,3%- 12% população c/ refluxo
→ 40% doentes com ADC não têm sintomas prévios de refluxo
→ ADC continua raro: risco < 1% ao longo da vida
Recomendações ASGE:
•
EDA em doentes seleccionados:
♂, eurocaucasiano, > 40-50 anos, com
refluxo crónico (> 5 anos), frequente ( >3x/ semana), nocturno
( c/ provável custo-benefício neste grupo c/ risco acima da população geral )
•
EDA inicial sem EB → não indicada outra EDA de rastreio
Gastrointestinal Endoscopy 2006; vol 63:570-580
Inadomi et al. Ann Intrn Med 2003;138
Gerson LB et al. Clin Gastroent Hepat 2004;2
ADC - vigilância do E. Barrett
•
Progressão relativa/ lenta, estadios identificáveis na microscopia
EB→ DBG → DAG → C. intramucoso → C. invasivo
•
Objectivo: detectar displasia e cancro precoce ( fase curável)
•
Eficácia - efeito sobrevida? Custo-benefício? Ainda por provar!
Estudo ideal : 5000 d., 10-15 anos, 2 grupos com e sem vigilância
( improvável pela dimensão e questões éticas)
•
Quando começar? Intervalos tempo? Ainda não definidos
•
EDA cada 5 anos é única estratégia viável ( p/ incidência de ADC 0,5% / ano)
Provenzale et al. Am J Gastroenterol 1999;94
ADC - Vigilância do E. Barrett
•
Identificação correcta do E. Barrett
( critérios Praga C e M)
•
Protocolo de Seattle, mas ...
erros amostragem,
inflamação vs DBG,
variação inter-observadores
•
Alterações inflamatórias:
re-biopsar após 2 meses de IBP
•
Displasia: repetir EDA c/ n biópsias
DAG confirmada por anatomopat.especialista
ADC - vigilância do E. Barrett
EB s/ displasia ( EBSD)
(Inc ADC: 0,5%/ ano)
EB c/ DBG
(30-35% em 5 anos)
EDA em 1 ano
EBSD
EB c/ DAG
EDA em 6 m
EBSD
EDA em 1 m
DBG
EDA
em 1 ano
DAG
cirurgia
terapêut.
EDA 3/3 M
(gold standard) endoscópica
(
> Δt)
Mb:20-50% Mt:3-11%
EBSD
EDA cada 3-5 anos
ablacção não recomendada
IBP p/ alivio sintomas
EDA
3-5 anos
DBG
EDA anual
até EBSD
DAG
vigilância 3/3 M (  > Δt)
AGA 2002, ASGE 2006
DAG/ C. Precoce: Terapêutica endoscópica
T1m: 0-5% risco de metast. ganglionar ≈ risco morte cirúrgico
Eficácia comparável? Potencial/ curativa; 1ª linha se risco cirúrgico
Importância dos corantes e ecoendoscopia
 mucosectomia
Recupera tecido, corte pela submucosa : confirma ou não estadio
T1m, margens livres  curativa
T1 sm: 25% risco metast gg 
cirurgia/ oncologia
 t. ablacção : T. fotodinâmica ( TFD)
Recente/ aprovada; não confirma estadio
Em combinação com mucosectomia se EB extenso ( Praga C>3, M> 5)
•
Estudo follow up 304 d., após R/ endoscópica, média 70 meses
DAG: 45 Cancro precoce: 259
Mucosecomia 215, TFD 72, ambas 72, argon plasma 5
Remissão completa: 262 (86%)
Sobrevida 5 A: 89%
Recorrências/ lesões metácronas: 64 (21%)
Pech et al, Gastrointe Endosc 2006; 63
Perspectivas futuras
•
Estratificação do risco - Marcadores moleculares
•
Melhoria técnicas de diagnóstico
 tolerância e ↓ custo da vigilância
cápsula endoscópica ( rastreio EB); aparelhos ultrafinos
escovas transnasais e transorais
citologia esfoliativa ( + hibridização in situ fluorescente –FISH ?)
 capacidade detecção endoscópica - novas modalidades
biópsia + dirigida  biópsia desnecessária (“ biópsia óptica”)
•
Quimioprevenção
Marcadores moleculares
Alterações genotípicas ou fenotípicas associadas a risco de progressão p/ ADC
Identificam EB que realmente precisam de vigilância; melhor gestão dos recursos.
•
•
aneupleudia (conteúdo DNA ≠ da diploidia normal ou 2N)
 fracção 4N superior a 6%
d. com marcadores - incidência ADC de 28% aos 5 anos
d. sem marcadores: 0%
Reid et al; Am J Gastroent 2000;95
•
perda de heterozigotia 17p (locus gene p53)
•
alterações do p16, ↓ E-caderina ,  Ki-67,  proteína ciclina D1
Estratégia prometedora, mas...
sem estudos de validação
nenhum marcador provou ser superior à identificação histológica de displasia
Novas técnicas endoscópicas
•
Endoscopia de alta resolução/ magnificação
- com cromoscopia
•
Narrow band Imaging (NBI)
•
Video-autofluorescência
•
Tomografia de coerência optica
•
Endoscitoscopia
•
Endomicroscopia confocal
Endoscopia alta resolução/ magnificação
•
Alta resolução
600 mil - 1 milhão pixeis (6x EDA standard)
•
Magnificação ou zoom
Sist. mecânico de focagem, manipulado
pelo endoscopista, aproveita os pixeis
sem perder resolução imagem/ detalhe
 corante contraste indigo carmin
aplicação directa, mucosa imediatamente avaliada
Adenocarcinoma em mucosa de Barrett
Cromoendoscopia de magnificação
•
Endoscopia magnificação 115x
associada a indigo carmim
3 padrões mucosa:
circular
sulcado/viloso,
irregular/ distorcido
Padrão irregular/distorcido:
S 83%, E 88%, VPN 98% para DAG
padrão é especifico para DAG
na sua ausência, biópsia é desnecessária
Sharma et al, Endoscopy 2006;38
Pag 1208 endoscopy 38
Narrow Band Imaging (NBI)
Sist. controlado manual/
( botão no comando )
 detalhe mucosa + rede vascular superficial
Filtros ópticos em vez de corantes
Comparável à cromoendoscopia de
magnificação, + facil e rápido ( s/ corantes)
NBI na vigilância do EB*
Padrão mucosa irregular/ distorcido:
S 100%, E 98,7%, VPP 95,3% p/ DAG
Padrão vasc. anormal:forte associação a DAG
*Sharma et al, Endoscopy 2006;64
Endoscopia auto-fluorescência
Estimulação por luz azul/ UV de moléculas
( fluoróforos), que depois emitem luz
fluorescente em ≠ comprimentos onda
Identifica lesões ocultas na endoscopia
de luz branca
Tecidos c/ metaplasia ou displasia:
≠ fluoroforos  ≠ espectros autofluoresc.
Elevada taxa falsos +
Técnica red flag durante visão geral da
mucosa ( chama atenção p/ áreas suspeitas)
Endocitoscopia ( magnificação 450-1100x)
• Endoscopy 38, p 894
Novas modalidades endoscópicas
•
Algumas já comercializadas, usadas em centros de referência
alta resolução/ magnificação, NBI
•
Outras em investigação:
protótipos com alta resolução + NBI + auto-fluorescência;
prototipos com endocitoscopia
• Todas necessitam de validação e comparação com métodos
convencionais em termos de custo-beneficio
Quimioprevenção
•
Ө da carcinogénese (ex. Ө nitrosaminas)
•
+ destoxificaçao de carcinogéneos (ex. + glutatião-S- transferase)
•
Suplementos na dieta: vitaminas/ oligoelementos ( molibdénio, selénio...)
•
IBP longa duração na prevenção do ADC
•
AAS / AINE ( inib. COX2), associado a IBP no ADC
por enquanto não provada/ não recomendada
Comentários finais
•
•
A estratégia actual de prevenção do cancro esofágico consiste sbt
na vigilância endoscópica de indivíduos c/ condições de risco...
Mas continua controversa:
... sem boa definição dos grupos-alvo ou timings endoscópicos
... significativo consumo de tempo e recursos
... associada a desconforto e ansiedade dos doentes
... sem provas quanto à eficácia ou influência na sobrevida
Comentários finais
O futuro passa por...
•
Conhecimento dos mecanismos de oncogénese
percebendo-se porque  incidência de ADC, poder-se-á intervir mais na prevenção
•
Estratificação do risco de progressão neoplásica
essencial na estratégia de vigilância ( gestão tempo e recursos, Δt vigilância seguros)
- aplicação de biomarcadores na prática clínica
•
Desenvolvimento e validação das novas técnicas de imagem
melhorar detecção de lesões precoces e permitir o seu tratamento endoscópico
•
Quimioprevenção
agentes como AINE, IBP ou suplementos de dieta necessitam de mais investigação
•
Apostar na prevenção primária
educar para a saúde, evitar factores risco ( álcool, tabaco, obesidade, sedentarismo...)
E porque não um passeio em Évora?