FENÓTIPOS, GENÓTIPOS E MODELOS
ANIMAIS DAS DISPLASIAS
ECTODÉRMICAS HIPOIDRÓTICAS
Biologia do Desenvolvimento
Docente: Paulo de Oliveira
Discentes: Adriana Almeida, 26990
Cátia Barra, 25771
Biologia Humana
DISPLASIA ECTODÉRMICA
Displasia
Hidrótica
Displasia
Anidrótica ou
Hipoidrótica
(HED)
Doença
hereditária
que
acarreta consequências ao nível
das estruturas ectodérmicas,
afectando,
principalmente,
cabelos, unhas, pele e dentes.
DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS HED
•Não há cura
•Tratamentos
correctivos ou
encobridores de sinais
associados à displasia
•Biópsia da pele
•História familiar
•Descamação da pele
•Idade de erupção
dentária
Diagnóstico
Implantes Dentários
Tratamento
Perucas
CARACTERIZAÇÃO
DA
HED
Hipodontia
• O indivíduo apresenta um menor número de
dentes, relativamente ao normal.
Hipotricose
• Crescimento reduzido do sistema piloso.
Hipoidrose
• Transpiração anormalmente baixa
relativamente ao que é exigido para a
regulação da temperatura corporal, causando
uma menor capacidade sudorípara.
GENES/TRANSMISSÃO
Genes
Proteína
Transmissão
EDA
Ectodysplasin-A
Ligada ao
cromossoma X
EDAR
Ectodysplasin-A
Receptor
Autossómica
EDARADD
Ectodysplasin-A
receptor-associated
adapter protein
Autossómica
DEFINIÇÃO HED

Doença genética



Herança recessiva ligada ao
cromossoma X
Frequência 1:100.000
nascimentos
“Síndrome de Chirs-SiemensTouraine”, “Displasia
ectodérmica ligada ao X” e
“displasia ectodérmica
anidrótica”
TRANSMISSÃO POR HERANÇA DO
CROMOSSOMA X

Gene recessivo localizado no
braço longo do cromossoma
X (Xq11-21.1).

Transmissão mais
frequente, mas não a única
VARIAÇÃO DA EXPRESSIVIDADE DAS HED



Nestes distúrbios com padrão recessivo
ligado ao cromossoma X, os homens
apresentam expressão total do alelo;
As mulheres heterozigóticas portadoras
do
alelo
recessivo,
apresentam-se
clinicamente normais ou levemente
afectadas, fenómeno explicado pela
inactivação
aleatória
de
um
dos
cromossomas X no início do período
embrionário;
Quando as mulheres apresentam-se com
expressão total do alelo, pode-se afirmar
que apresentam o padrão de herança
autossómica dominante ou recessivo.
DESENVOLVIMENTO DOS ÓRGÃOS
ECTODÉRMICOS

Formação de um espessamento
epitelial (placas)

Interacções entre o epitélio e
mesênquima


Células do mesênquima agregam-se
sob as placas, que irão proliferar
dando forma ao corpo
No desenvolvimento da pele e
dentes, a placa invagina-se para
forma um primórdio:

O primórdio do folículo piloso cresce
rapidamente para baixo e encerra um
conjunto de células dérmicas que
formam a papila dérmica

O epitélio no dente sofre mais
dobramentos complexos
MECANISMOS MOLECULARES NOS
DIFERENTES TIPOS DE FOLÍCULOS PILOSOS

Folículo primário: activação do NF-kB pelo Traf6 (activado pelo
Edar/Edaradd).

Folículo secundário: Edar e Troy actuam sobre o Traf6 para
induzir a activação do NF-kB.

Folículo terciário: Edar e Troy têm funções sobrepostas e podem ser
compensadas com outros sinais de outras partes do corpo.
REGULAÇÃO DA MORFOGÉNESE DOS
ÓRGÃOS ECTODÉRMICOS

Vários factores:







EDA
EDAR
EDARADD
TRAF6
TAB2
TAK1
Complexo IKK
MUTAÇÕES NO GENE EDA
VARIAÇÃO DA EXPRESSIVIDADE DAS HED

Expressividade: É o grau de expressão do fenótipo. Quando a
manifestação de um fenótipo difere em pessoas que apresentam
o mesmo genótipo diz-se que o fenótipo tem expressividade
variável.
FENÓTIPOS
CONCEITOS:


Splicing alternativo: processo pelo qual os exões de um
pré-mRNA se ligam de maneiras diferentes durante o
splicing de RNA.
Isoformas: múltiplas formas de uma mesma proteína, com
diferenças na sua sequência de aminoácidos.
ISOFORMAS DO GENE EDA

Isoformas de EDA podem correlacionar-se com diferentes
papéis durante o desenvolvimento embrionário.
MODELOS ANIMAIS
Os modelos animais usados para estudar esta doença foram
principalmente: Ratinhos “Tabby” e Cães.
MODELOS ANIMAIS

Ratinhos “Tabby”:
Fisiologia semelhante à humana
 Período de gestação curto


Modelo canino:

Estudar o impacto do desenvolvimento da EDA
(Ectodisplasina-A) na dentição secundária (uma vez
que os cães têm uma dentição braquidonte difiodonte
completa, semelhante à dos humanos, ao contrário
dos ratinhos que têm apenas dentes permanentes
(monofiodonte)
MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY”

Na clonagem do gene Rato “Tabby” (homólogo do
gene EDA em Humanos) identificou-se:
Três isoformas diferentes na transcrição que
codificam proteínas 391, 177 e 220 aminoácidos.
 Todos compartilhavam o mesmo exão 1, que
apresentou 88% de homologia com os primeiros 132
aminoácidos da EDA Humana.

MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY”


Demonstrando, assim, que o gene é expresso em dentes em
desenvolvimento, mas na epiderme não se encontrou
nenhuma expressão correspondente nos tecidos.
A partir de Northern Blotting, foi possível mostrar que o
gene era expresso em níveis crescentes durante a
embriogénese, período em que estas estruturas são
afectadas.
MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY”


Os Ratinhos “Tabby” transgénicos
mostraram
uma
recuperação
quase completa do crescimento do
pêlo, cumes cutâneos, glândulas
sudoríparas e molares.
Estes
dados
forneceram
evidências fisiológicas directas
que EDA-A1 é um regulado chave
do folículo piloso e glândulas
sudoríparas.
MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY”


Tratamento em Ratinhos “Tabby” prenhes com
uma forma recombinante da EDA-A1,
projectada para atravessar a barreira
placentária do fenótipo Ta na descendência.
Notavelmente, as glândulas sudoríparas
também podem ser induzidas por EDA-A1 após
o nascimento.
MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY”

Pela transcrição comparativa de pele durante o
desenvolvimento embrionário do folículo piloso
em Ratinhos Selvagens e “Tabby” constata-se
proteínas de EDA reguladas envolvidas em
quatro vias de sinalização.
MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY”

Estas incluem:
Dkk4 na via
de sinalização
Wnt
Shh na via de
sinalização
hedgehog
LTB na via de
sinalização
NF-kB
Sosdtc1 na via
de sinalização
BMP
MODELOS ANIMAIS: CÃES


Os sinais clínicos em Humanos e Cães com XLHED
(Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada ao
cromossoma X) são praticamente idênticas, incluindo
infecções respiratórias frequentes.
No modelo canino EDA geneticamente ausente foi
compensada por administração intravenosa pós-natal
do EDA solúvel recombinante.
MODELOS ANIMAIS: CÃES
A doença respiratória em humanos e cães é
pensado ser devido a ausência de glândulas da
traqueia e dos brônquios, que são uma parte vital
do mecanismo de depuração mucociliar.
 Verificou-se também que apresentam elevada
temperatura corporal, provavelmente devido ao
défice nas glândulas sudoríparas.


Após o tratamento com EDA, a normalização
significativa de dentes adultos foi alcançada.
MODELOS ANIMAIS: CÃES

A terapêutica não se restringiu ao seu efeito
sobre os dentes do adulto, mas também:
melhorou o aumento de peso
• restaurou os níveis de lacrimejamento prevenindo
infecções oculares e queratoconjuntivite seca
• induziu a formação de números moderados de
glândulas sudoríparas funcionais
• melhorou significativamente a depuração mucociliar
no tracto respiratório
•
MODELOS ANIMAIS: CÃES


No entanto, a hipotricose modelada não foi corrigida, muito
provavelmente porque a diferenciação pilosa no cão é um
evento pré-natal.
Estas conclusões têm implicações directas para o
tratamento de pacientes Humanos com XLHED, porque o
diagnóstico muitas vezes não é feito até após o nascimento,
e o tratamento pós-natal ainda pode resultar em melhoria
das características clínicas da doença.
BIBLIOGRAFIA
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FIM!!!