Neuroproteção no RN prematuro
Sulfato de Magnésio
e
Via de parto
Silândia Amaral da Silva Freitas
Brasília, 22 de novembro de 2014
www.paulomargotto.com.br
Paralisia cerebral (PC) é um grupo heterogêneo de
síndromes clínicas permanentes, não
progressivas, caracterizadas por disfunção
motora e postural, devidas a anormalidades do
desenvolvimento do cérebro.
Updated: Sep 10, 2014
3
É multifatorial.
Causas conhecidas - pequena proporção.
Maioria - fatores pré-natais.
Hipóxia / isquemia perinatal - algum papel.
Prematuridade - associação comum.
4
E
S
P
O
N
T
Â
N
E
A
PREMATURIDADE
I
N
D
U
Z
I
D
A
Nos Estados Unidos, 2% partos menos 32 semanas
de gestação.
Magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy American Journal of Obstetrics & Gynecology JUNE 2009
Melhor assistência neonatal tem aumentado incidência de
prematuros, bem como a sobrevida deles.
Paralisia cerebral – 42 a 49% associados a prematuridade.
6
Sobrevida e morbidade em prematuros com
menos de 32 semanas de gestação na
região central do Brasil
Márcia Pimentel de Castro1;Lígia Maria Suppo Souza Rugolo2; Paulo Roberto Margotto3
Estudo prospectivo de coorte, no qual todos os RN prematuros, com
IG entre 25 e 31 semanas e 6 dias, sem malformações maiores,
nascidos vivos na Maternidade do Hospital Regional da Asa Sul
(HRAS), em Brasília, e internados na UTI neonatal desse Hospital, no
período de 1º de novembro de 2009 a 31 de outubro de 2010 foram
incluídos.
Os RNs foram estratificados em três faixas de IG, constituindo 3
grupos: G25, IG entre 25 e 27 semanas e 6 dias; G28, 28 a 29
semanas e 6 dias; G30, 30 a 31 semanas e 6 dias.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2012; 34(5):235-42
7
8
DANOS CEREBRAIS NA PREMATURIDADE
Limitado entendimento das causas e
desenvolvimento de estratégias para
prevenção primária.
9
DANOS CEREBRAIS NA PREMATURIDADE
Risco PC quase 80 vezes maior entre os bebês
nascidos entre 23 e 27 semanas de gestação do que
entre bebês nascidos a termo.
Updated: Sep 30, 2014
Lesão da substância branca
Hemorragia intraventricular
Leucomalácia periventricular
Ecodensidade Intraparenquimatosa.
10
DANOS CEREBRAIS NA PREMATURIDADE
Resulta de lesão neuronal ou insulto ao cérebro em
desenvolvimento.
Inflamação, lesão hipóxica, excitatória ou oxidativa.
11
SULFATO DE MAGNÉSIO PARA
NEUROPROTEÇÃO
Sulfato de Magnésio (MgSO4) na
Obstetrícia.
Dados observacionais (1990) menos
morbidades neurológicas em prematuros
expostos ao sulfato de magnésio.
12
SULFATO DE MAGNÉSIO : MECANISMOS DE AÇÃO
Estabiliza pressão arterial, reduzindo a
constrição nas artérias cerebrais
Restaura perfusão cerebral.
Estabilidade hemodinâmica
•
Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate and Neuroprotection in Preterm Infants Obstet Gynecol Clin N Am 38 (2011)
351–366
13
SULFATO DE MAGNÉSIO : MECANISMOS DE AÇÃO
Lesão HI fase aguda o oxigênio é esgotado
feto
metabolismo anaeróbico
acúmulo intracelular de sódio,
cálcio, cloreto e água (edema citotóxico)
neurotransmissores excitatórios.
Prevenção de lesões e estabilização neuronal excitatória
Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate and Neuroprotection in Preterm Infants Obstet Gynecol Clin N Am 38 (2011) 351–366
14
SULFATO DE MAGNÉSIO : MECANISMOS DE AÇÃO
Bloquea fluxo de NA
Estabiliza membrana para impedir a sua despolarização
persistente resultante da falha da bomba NA-K ATP-dependente.
Restauração do permeabilidade da barreira hemato-encefálica
depois de uma injúria HI .
Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate and Neuroprotection in Preterm Infants Obstet Gynecol Clin N Am 38 (2011) 351–366
15
SULFATO DE MAGNÉSIO : MECANISMOS DE AÇÃO
Radicais livres de oxigênio atacam a membrana
celular, causando a fragmentação celular e
morte.
Propriedades antioxidantes
•
Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate and Neuroprotection in Preterm Infants Obstet Gynecol Clin N Am 38 (2011) 351–366
16
SULFATO DE MAGNÉSIO : MECANISMOS DE AÇÃO
Mediadores inflamatórios, interleucina-1b e fator de necrose
tumoral,aumentados 1 a 4 h após a lesão HI
citotoxicidade de lesão HI.
MgSO4 diminui essas citocinas pró-inflamatórias.
Propriedades anti-inflamatórias
Antenatal Exposure to Magnesium Sulfate and Neuroprotection in Preterm Infants Obstet Gynecol Clin N Am 38 (2011) 351–366
17
JUNHO / 2009
18
19
TABELA I: Effect of magnesium sulfate on cerebral palsy
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks’ gestation:
a systematic review and misanalysis JUNE 2009 American Journal of Obstetrics & Gynecology
20
TABELA II: Effect of magnesium sulfate on cerebral palsy and pediatric mortality
Nº of events/total number
Outcome
Nº of trials Magnesium
No magnesium
Relative risk (95% CI)
I² (%)
Cerebral palsy
6
104/2658
152/2699
0.69 (0.55-0.88)
4.4
Moderate/severe cerebral palsy
3
45/2169
72/2218
0.64 (0.44-0.92)
0.0
Mild cerebral palsy
3
54/2169
74/2218
0.74 (0.52-1.04)
0.0
Total pediatric mortality
6
401/2658
400/2699
1.01 (0.89-1.14)
38.9
Fetal mortality
5
17/2254
22/2298
0.78 (0.42-1.46)
0.0
Under 2 y of corrected age
mortality
5
217/2254
220/2298
1.00 (0.84-1.19)
47.3
Death or cerebral palsy
6
505/2658
551/2699
0.92 (0.83-1.02)
43.3
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks’ gestation:
a systematic review and misanalysis JUNE 2009 American Journal of Obstetrics & Gynecology
21
SULFATO DE MAGNÉSIO PARA NEUROPROTEÇÃO.
American College of Obstetricians and Gynecologists
(ACOG) and Society for Maternal-Fetal Medicine - março
2010.
“A evidência disponível sugere que o sulfato de
magnésio administrado antes do nascimento
prematuro reduz o risco de paralisia cerebral”.
22
Five trials (6145 babies) were eligible for this review. Antenatal magnesium sulphate
therapy given to women at risk of preterm birth substantially reduced the risk of
cerebral palsy in their child (relative risk (RR) 0.68; 95% Confidence interval (CI) 0.54 to
0.87; five trials; 6145 infants). There was also a significant reduction in the rate of
substantial gross motor dysfunction (RR 0.61; 95% CI 0.44 to 0.85; four trials; 5980
infants). No statistically significant effect of antenatal magnesium sulphate therapy was
detected on paediatric mortality (RR 1.04; 95% CI 0.92 to 1.17; five trials; 6145 infants), or
on other neurological impairments or disabilities in the first few years of life. Overall there
were no significant effects of antenatal magnesium therapy on combined rates of mortality
with cerebral palsy, although there were significant reductions for the neuroprotective
groups RR 0.85; 95% CI 0.74 to 0.98; four trials; 4446 infants, but not for the other intent
subgroups. There were higher rates of minor maternal side effects in the magnesium
groups, but no significant effects on major maternal complications.
23
Authors' conclusions
The neuroprotective role for antenatal magnesium sulphate
therapy given to women at risk of preterm birth for the preterm
fetus is now established.
The number of women needed to be treated to benefit one baby
by avoiding cerebral palsy is 63 (95% confidence interval 43 to
155).
24
SULFATO DE MAGNÉSIO PARA NEUROPROTEÇÃO.
• Quando está indicado?
• Como prescrever?
Magnesium for fetal neuroprotection - American Journal of Obstetrics & Gynecology MARCH 2011
25
Algorithm for selection of candidates and administration
of magnesium sulfate for fetal neuroprotection
American Journal of Obstetrics & Gynecology JUNE 2009
26
27
28
29
Association of duration of neuroprotective
magnesium sulfate infusion with neonatal and
maternal outcomes.
McPherson JA1, Rouse DJ, Grobman WA, Palatnik A, Stamilio DM.
Obstet Gynecol. 2014 Oct
OBJETIVO:
Avaliar a associação da duração da infusão de sulfato de magnésio
com natimorto ou morte, paralisia cerebral, e resultados adversos
maternos e neonatais.
34
Association of duration of neuroprotective magnesium sulfate
infusion with neonatal and maternal outcomes.
McPherson JA1, Rouse DJ, Grobman WA, Palatnik A, Stamilio DM.
Obstet Gynecol. 2014 Oct
CONCLUSÃO:
A duração da infusão de sulfato de magnésio pré-natal não está
associada a risco de morte ou paralisia cerebral. A duração ótima do
tratamento necessária para a neuroproteção máxima permanece
desconhecida.
Nenhum estudo randomizado IG <24 semanas.
Cada serviço deve avaliar a viabilidade.
Se a família optar por intervenções neonatais nesta
idade gestacional, deve-se administrar sulfato de
magnésio.
updated: Sep 30, 2014
36
37
METHODS
We conducted a cohort study of singleton and twin gestation extremely low
birth weight infants (1000 g birth weight) born at Duke University Medical
Center (Durham, NC, USA) and admitted to the Duke Neonatal Intensive Care
Unit. The following three groups were defined: those born before
magnesium sulfate for neuroprotection protocol (MgPro) (1 January 2009 to
14 July 2010); during MgPro (15 July 2010 to 30 November 2010); and after
MgPro (1 January 2011 to 30 October 2011).
DISCUSSÃO
Análise de dados demonstrou uma maior taxa de SIP e morte com MgPro
em relação antes / depois do protocolo, com uma sugestão que o
magnésio pré-natal exerce um efeito quantitativo fortemente influenciado
pela idade gestacional, ao invés de um efeito geral sobre as crianças de
todos os pesos e idades gestacionais de nascimento.
FETOS < 25 SEMANAS – REAVALIAR DOSE?
- CONTROLAR NÍVEIS SÉRICOS DE Mg?
38
Objectives
To assess the effectiveness of magnesium sulphate given to women at term as a neuroprotective
agent for the fetus.
Authors’ conclusions
There is currently insufficient evidence to assess the efficacy and safety of magnesium
sulphate when administered to women for neuroprotection of the term fetus. As there has
been recent evidence for the use of magnesium sulphate for neuroprotection of the preterm fetus,
high-quality randomised controlled trials are needed to determine the safety profile and neurological
outcomes for the term fetus. Strategies to reduce maternal side effects during treatment also
require evaluation.
The Cochrane Library 2013
39
SULFATO DE MAGNÉSIO PARA NEUROPROTEÇÃO.
IG 34 0/7 a 36 6/7 – sem evidência de
benefício.
Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks’ gestation:
a systematic review and misanalysis JUNE 2009 American Journal of Obstetrics & Gynecology
40
41
42
Mulheres com alto risco de parto dentro de 24 horas,
espontâneo ou indicado, entre 24 e 32 semanas de
gestação, são candidatas ao sulfato de magnésio para
neuroproteção.
updated: Sep 30, 2014
43
Efeitos colaterais - sudorese, rubor, náuseas, dor de cabeça.
Toxicidade grave é rara, mas pode levar a parada cardíaca,
depressão ou parada respiratória.
Magnésio atravessa livremente a placenta.
A concentração no sangue do cordão aproxima da do soro
materno.
Efeitos tóxicos ou neuroprotetores fetais dependem da dose.
Updated: Sep 30, 2014
Antenatal magnesium sulfate
exposure and acute
cardiorespiratory events in preterm
infants - July 18, 2014
Objetivo
Magnésio pré-natal (anteMg) é usado para várias indicações obstétricas,
incluindo a neuroproteção fetal. Crianças expostas a anteMg pode estar em
risco de depressão respiratória na sala de parto (DR). O objetivo do estudo foi
comparar o risco de eventos cardiorrespiratórios agudos entre os
prematuros que foram ou não expostos a anteMg.
Resultados
Foram avaliadas 1.544 crianças <29 semanas de idade semanas gestacional
(1.091 no grupo anteMg e 453 no grupo não expostos). Mães do grupo anteMg
eram mais propensos a ter ensino superior, hipertensão induzida pela gravidez, e
corticosteróides pré-natais, enquanto seus filhos eram mais jovens na gestação e
pesava menos (P <0,05). O desfecho primário (odds ratio [OR], 1,2; 95% intervalo
de confiança [IC], 0,88-1,65) foi semelhante entre os grupos. O tratamento da
hipotensão (OR, 0,70; 95% CI,,51-0,97) e ventilação mecânica invasiva (OR,
0,54; IC 95%, 0,41-0,72) foram significativamente menores no grupo anteMg.
conclusão
Entre prematuros <29 semanas de gestação , a exposição anteMg não foi
associada com um aumento de eventos cardiorrespiratórios no período neonatal
precoce. A segurança de anteMg medida pela necessidade de intubação ou
suporte respiratório no dia 1 de vida era comparável entre os grupos.
46
School-age outcomes of very preterm infants after
antenatal treatment with magnesium sulfate vs placebo.
JAMA. 2014 Sep 17;312(11):1105-13. doi: 10.1001/jama.2014.11189.
Importance Antenatal magnesium sulfate given to pregnant women at imminent
risk of very preterm delivery reduces the risk of cerebral palsy in early childhood,
although its effects into school age have not been reported from randomized
trials.
Objective - To determine the association between exposure to antenatal
magnesium sulfate and neurological, cognitive, academic, and behavioral
outcomes at school age.
Design, Setting, and Participants The ACTOMgSO4 was a randomized clinical
trial conducted in 16 centers in Australia and New Zealand, comparing
magnesium sulfate with placebo given to pregnant women (n = 535 magnesium;
n = 527 placebo) for whom imminent birth was planned or expected before 30
weeks’ gestation. Children who survived from the 14 centers who participated in
the school-age follow-up (n = 443 magnesium; n = 424 placebo) were invited for
an assessment at 6 to 11 years of age between 2005 and 2011.
47
Main Outcomes and Measures Mortality, cerebral palsy, motor function, IQ,
basic academic skills, attention and executive function, behavior, growth, and
functional outcomes. Main analyses were imputed for missing data.
Results Of the 1255 fetuses known to be alive at randomization, the mortality rate
to school age was 14% (88/629) in the magnesium sulfate group and 18%
(110/626) in the placebo group (risk ratio [RR], 0.80; 95% CI, 0.62-1.03, P = .08).
Of 867 survivors available for follow-up, outcomes at school age (corrected age 611 years) were determined for 669 (77%). Comparing the magnesium sulfate and
placebo groups revealed no statistically significant difference in proportions with
cerebral palsy (23/295 [8%] and 21/314 [7%], respectively; odds ratio [OR], 1.26;
95% CI, 0.84-1.91; P = .27) or abnormal motor function (80/297 [27%] and 80/300
[27%], respectively; OR, 1.16; 95% CI, 0.88-1.52; P = .28). There was also little
difference between groups on any of the cognitive, behavioral, growth, or
functional outcomes.
Conclusions and Relevance - Magnesium sulfate given to pregnant women
at imminent risk of birth before 30 weeks’ gestation was not associated with
neurological, cognitive, behavioral, growth, or functional outcomes in their
children at school age, although a mortality advantage cannot be excluded. The
lack of long-term benefit requires confirmation in additional studies.
SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINE
´
Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection - No. 258, May 2011
1. Para as mulheres com parto prematuro iminente (≤ 31 semanas e 6 dias), a
administração de sulfato de magnésio deve ser considerada para
neuroproteção fetal. (I-A)
2. Embora haja controvérsia sobre a idade gestacional superior, sulfato de
magnésio para neuroproteção fetal deve ser considerado a partir de
viabilidade até ≤ 31 + 6 semanas. (II-1B)
3. Se o sulfato de magnésio pré-natal foi iniciado para neuroproteção fetal,
tocólise deve ser interrompida. (III-A)
4. O sulfato de magnésio deve ser interrompido se o parto não é mais
iminente ou se administrado por 24 horas. (II-2B)
5. Para as mulheres com parto prematuro iminente, sulfato de magnésio
deve ser administrado como uma dose de ataque de 4g IV, ao longo de
30 minutos, seguido por um 1g / h de manutenção até o nascimento. (II-2B)
6. Para parto prematuro planejado por indicações maternas e fetais, sulfato
de magnésio deve ser iniciado de preferência dentro de 4 horas antes do
nascimento.(II-2B)
7. Não há evidências suficientes de que um curso de repetição do sulfato de
magnésio deve ser administrado. (III-G)
8. Parto não deve ser adiado a fim de administrar sulfato de magnésio para a
neuroproteção fetal , se houver indicação materna e / ou fetal para parto de
emergência. (III-E)
9. Quando o sulfato de magnésio é dado para a neuroproteção fetal,
prestadores de cuidados devem usar protocolos existentes para
monitorização .(III-A)
10. Indicações para monitorização fetal devem seguir as
recomendações de vigilância fetal . (III-A)
11. Uma vez que o sulfato de magnésio tem o potencial de alterar a
avaliação neurológica do recém-nascido, causando hipotonia ou
apnéia, prestadores de cuidados de saúde que cuidam de recémnascido devem ter uma maior consciência deste efeito. (III-C)
51
QUAL A MELHOR VIA DE PARTO ???
Na ausência de indicação de cesariana, fetos com baixo peso devem ser
submetidos à prova de trabalho de parto.
A via de parto não é um fator independente importante na mortalidade
perinatal ou neurodesenvolvimento.
Cesariana eletiva - riscos para a mãe. Benefícios para o recém-nascido
de BPN em apresentação cefálica são incertas.
Updated: Oct 27, 2014.
52
Compressão da cabeça do feto BPN pelos tecidos moles maternas não é
um dos principais determinantes do IVH. Por esta razão, sugerimos evitar
episiotomia ou fórceps de forma eletiva.
Vácuo é contra-indicado antes de 34 semanas de gestação.
Analgesia - necessidades maternas.
Na cesárea, a incisão na pele não devem ser menor que o habitual.
Updated: Oct 27, 2014.
53
World J Pediatr 2014;10(3):227-231
Background: To compare neonatal mortality and
neurodevelopmental outcomes at two years of age in very
low birth weight infants (≤1500 g) born by cesarean with
those by vaginal delivery.
54
Methods: In this retrospective, case-control study, we evaluated neonatal
mortality, medical conditions and neurodevelopmental outcomes at two
years of corrected age in 710 very low birth weight (VLBW) infants born
between January 2005 and December 2010. Of the 710 infants, 351 were
born by the cesarean and 359/710 by vaginal route.
Results: There were no significant differences in neonatal mortality between the
cesarean delivery group and vaginal delivery group [56/351 (15.9%) vs. 71/359
(19.8%), P=0.20]. VLBW infants delivered by the cesarean procedure had a
higher incidence of respiratory distress syndrome than those born by the vaginal
route [221/351 (63.0%) vs. 178/359 (49.6%), P<0.001]. There
were no differences in other neonatal morbidities, including intraventricular
hemorrhage [126/351 (35.9%) vs. 134/359 (37.3%), P=0.69], bronchopulmonary
dysplasia [39/351 (11%) vs. 31/359 (8.6%), P=0.38] and
necrotising enterocolitis [40/351 (11.4%) vs. 32/359 (8.9%), P=0.32] between the
two groups. The incidence of poor neurodevelopment after cesarean delivery was
similar to that after vaginal delivery [105/351 (29.9) vs.
104/359 (29.0%), P=0.78].
55
Conclusions: In neither neurodevelopment nor neonatal mortality did
cesarean birth offered significant advantages to VLBW infants.
Moreover, the operation might be associated with an increased risk of
respiratory distress syndrome for VLBW infants. The mode of
delivery of VLBW infants should be largely based on obstetric
indications and maternal considerations rather than perceived better
outcomes for the neonate.
56