Sulfato de magnésio pré-natal e perfuração intestinal espontânea em recém-nascidos menores de 25 semanas de gestação Antenatal magnesium sulfate and spontaneous intestinal perforation in infants less than 25 weeks gestation Journal of Perinatology advance online publication, 5 June 2014; doi:10.1038/jp.2014.106 BN Rattray, DM Kraus, LR Drinker, RN Goldberg, DT Tanaka, CM Cotten Apresentação: Aline Saliba-R3 em UTI Pediátrica Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Coordenação: Fabiana Márcia A. de Moraes Altivo www.paulomargotto.com.br Brasília, 8 de agosto de 2014 Introdução O sulfato de magnésio (MgSO4) tem um uso amplo em obstetrícia, a despeito da controvérsia da sua eficácia1: o o o Tratamento anticonvulsivante na eclâmpsia; Prevenção da eclâmpsia em mulheres com pré-eclâmpsia; Tocolítico Vários estudos observacionais sugeriram menor prevalência de paralisia cerebral nos RN de muito baixo peso expostos ao magnésio intrautero2,3, embora outros estudos observacionais e um pequeno estudo randomizado não tenham demonstrado este efeito4-9. Estudos clínicos randomizados, com diferentes doses, entre 2003 e 2008 indicaram a possibilidade de neuroproteção10-12. Introdução ● Iniciado protocolo de MgSO4 para neuroproteção na Universidade de Duke (Durham, NC, USA) em 2010 - MgPro: o o Foi observado aumento nas perfurações intestinais (PIE) espontâneas e consequentemente na mortalidade nos recém-nascido (RN) pré-termos extremos extremos. O Protocolo foi suspenso para investigar as causas da PIE e a possível relação com a administração de sulfato de magnésio pré-natal Objetivo Avaliar a PIE/morte entre os RN pré-termos extremos antes, durante e depois a iniciação do magnésio antenatal para protocolo de neuroproteção. Também foi avaliado o efeito da dose no risco de PIE/morte Métodos ● Estudo coorte realizado com gestações únicas ou múltiplas com RN com peso ao nascer < 1000g nascidos no Centro Médico da Universidade de Duke e internados na UTIN ● Foram definidos 3 grupos:os nascidos antes do uso do magnésio pré-natal, durante e após Protocolo de uso de Mg (MgPro) Métodos ● Neuroproteção com Mg antenatal foi considerada para: Gestações 24 - 32 sem com rotura prematura de membranas entre 22 a 32 semanas; o Trabalho de parto avançado (dilatação de 4 a 8 cm) com membranas intactas; o Interrupção indicada com previsão entre 2 e 24h o Métodos ● Dose de ataque: 6g ● Dose de manutenção: 2g/h ● Se o parto não ocorresse em 12h e seu risco não fosse iminente, o Mg era descontinuado: o Se necessário repetir após 6h, nova dose de ataque era realizada. RN com grandes malformações e cromossopatias foram excluídos Métodos Dados maternos: ● ● ● ● ● Idade; Etnia; Peso; Tipo de parto; Presença de pré-eclâmpsia ou corioamnionite; ● Número de fetos; ● Indicação do Mg; ● Dose total. Dados do RN ●Idade gestacional; ●Gênero; ●Apgar; ●Corticóide antenatal; ●Taxas de perfuração intestinal; ●Enterocolite necrosante (ECN) clínica ou cirúrgica; ●Exposição pós-natal à hidrocortisona, dexametasona, indometacina; ●Presença de persistência do canal arterial (PCA); ●Hipotensão; ●Morte. Métodos ANÁLISE ESTATÍSTICA O principal resultado:incidência ou morte antes da alta ou Perfuração intestinal espontânea, assim definida: achados tantos cirúrgicos ou radiográficos de evidência de ar intraperitoneal na AUSÊNCIA de pneumatose. Regressão logística multivariada foi realizada para avaliar a influência de variáveis independentes tais como:época, peso ao nascer, idade gestacional, preeclâmpsia, exposição ao esteróide pré-natal, exposição à hidrocortisona e indometacina pós-natal Após análise primária, modelos multivariados foram construídos para testar a interação entre exposição ao Mg e idade gestacional e PIE. Para a significância estatística, foi considerado um p<0.05 como significante Resultados ● 155 RN < 1000g: o o o 81 (52%) antes 23 (15%) durante 51 (33%) após MgPro ● Características maternas e neonatais foram similares nos três períodos (Tabela 1) Resultados Resultados ● Prevalência da exposição antenatal ao Mg: o o o Pré-MgPro: 50,6%; Durante MgPro: 78,3% Pós-MgPro: 60,8% P=0,05 Resultados PIE/Morte foi mais frequente durante o período de MgPro, embora não estatisticamente significativo. PIE isoladamente foi mais frequente durante a época do MgPro (30,4%) do que o combinado antes e após a época do MgPro (12,9%)-p=0,03), assim como a morte associada com perfuração (30,4% versos 12,9%) – p=0,02 A incidência de PIE e morte está na Tabela 2 Resultados Resultados ● Dose cumulativa de Mg: o Durante MgPro: 50.9 ± 45,7 g o Pré-MgPro: 23,4 ± 34,9g o Pós-MgPro: 28,1 ± 32,5 g P≤ 0,01 ● Dose total de Mg como fator de risco isolado para PIE não foi estatisticamente relevante (P = 0,107) Resultados No entanto:Interação entre menores idades gestacionais e níveis mais elevados de Magnésio foram associados com risco elevado de perfuração intestinal e morte (P<0,01) A Figura 1 demonstra esta interação, com doses de Mg tendo seus efeitos nos RN de menores idades gestacionais (Tabela 3). Fig.1 Resultados Hidrocortisona, indometacina profilática ou tratamento associam-se a risco de PIE14. Os autores realizam análise multivariada examinando o efeito independente da hidrocortisona, indometacina e Mg no risco de PIE ou morte. Neste modelo os autores observaram que a hidrocortisona (P = 0,021) e dose de Mg como função da idade gestacional (P = 0,06) estão associadas ao risco maior de perfuração intestinal Discussão ● A análise demonstrou uma incidência maior de perfuração intestinal e morte durante o MgPro; ● Houve a sugestão que o efeito da exposição ao Mg é fortemente influenciado pela idade gestacional. Discussão ● Três grandes estudos sugeriram o benefício do Mg na redução da incidência de paralisia cerebral: o o o ACTOMgSO4 (Austrália)10: Dose de Ataque: 4g; Dose de manutenção 1mg/h PREMAG (Europa)11: Dose única 4g; RN > 1300g. NIHCD-MFMU (EUA)12 ● Os pesos e as idades gestacionais eram maiores que no estudo apresentado e perfuração intestinal não foi incluída; Não houve diferença estatística nas taxas de mortalidade Discussão ● Uma metanálise Cochrane15 evidenciou eficácia similar sem aumento da mortalidade: o o Não considerou-se perfuração intestinal espontânea como possível resultado; RN com maiores idades gestacionais Discussão ● Patogênese:O magnésio (Mg) e a hidrocortisona exercem efeitos biológicos que podem contribuir com a patogênese da PIE. ● Mg cruza a placenta rapidamente: o Os níveis séricos do RN são proporcionais aos maternos18; ● Regulação do tônus muscular: o o Antagonista competitivo do Ca: Redução do Ca intracelular que favorece a interação actina-miosina16. Atonia intestinal e impactação fecal18. Discussão ● ● ● ● Estudos em animais mostram que a administração de Mg causa aumento da resistência arterial mesentérica e cerebral, e redução do fluxo sanguíneo cerebral e mesenterico17. Redução similar em fluxo sanguíneo e perfusão tem sido demonstrada em pré-termos. Tem sido demonstrado similares reduções do fluxo sanguíneo cerebral e perfusão nos pré-termos19. O Mg reduz a ativação colinérgica na junção mioneural, produzindo hipomotilidade intestinal20 e esta pode levar a21,22: Aumento da absorção de água com a formação de plugs fecais -- Crescimento bacteriano; Aumento da pressão intraluminal; Exarcebação secundária ao uso de outras medicações Morfina. Discussão ● Corticóide: o Múltiplos efeitos nas criptas ileais: Aumenta o crescimento epitelial dependente de fatores de crescimento: ● ● Trofismo aberrante com afinamento da submucosa e hiperplasia da mucosa23. Sinergia prejudicial pode existir deficiente motilidade intestinal induzida pelo Mg e afinamento da submucosa devido a hidrocortisona. Não há relatos do aumento de PEI em RN expostos a HC em conjunto com a exposição pré-natal de magnésio Discussão ● Múltiplos países possuem protocolos de administração de Mg antenatal15: o o Monitorar RN com exposição antenatal ao Mg; Considerar a implementação do MgPro em RN com menores idades gestacionais com doses menores, como usadas no estudo ACTOMg10. ● RN < 25 semanas tem maior risco: com as doses recomendadas pelo ensaio NICHD-MFM12 pode resultar em PIE o Dose de Mg pré-natal alcançou 100g Discussão: Limitações do estudo: Pequena amostra O efeito notado pode ser devido às características não avaliadas do manuseio local, em particular ao uso de hidrocortisona, morfina e uso precoce de indometacina ou de práticas obstétricas levando a uma prolongação da exposição ao magnésio Discussão: em resumo Em resumo os autores demonstram preocupação quanto à associação entre exposição ao magnésio e perfuração intestinal espontânea, principalmente nos RN com idade gestacional menor que 25 semanas, tornando-se necessária a análise da exposição a dose cumulativa em um grande número de pré-termos extremos para verificar a segurança. ABSTRACT References (em forma de links!) 1-Mittendorf R. Magnesium sulfate tocolysis: time to quit. Obstet Gynecol2007; 109(5): 1204– 1205. | Article | PubMed | 2-Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995; 95(2): 263–269. | PubMed | ISI | CAS | 3-Schendel DE, Berg CJ, Yeargin-Allsopp M, Boyle CA, Decoufle P. Prenatal magnesium sulfate exposure and the risk for cerebral palsy or mental retardation among very low-birth-weight children aged 3 to 5 years. JAMA1996; 276(22): 1805–1810. | Article | PubMed | ISI | CAS | 4-Boyle CA, Yeargin-Allsopp M, Schendel DE, Holmgreen P, Oakley GP. Tocolytic magnesium sulfate exposure and risk of cerebral palsy among children with birth weights less than 1,750 grams. Am J Epidemiol 2000;152(2): 120–124. | Article | PubMed | CAS | 5-Grether JK, Hoogstrate J, Walsh-Greene E, Nelson KB. 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Apresentação Larissa Rávila Sacch de Oliveira -MgSO4 reduziu significativamente o risco de Paralisia Cerebral-PC (RR=0.68; 95%CI=0.54 – 0.87) Permanece significante quando somente os quatro ensaios em que magnésio com intenção de neuroproteção foi considerado (RR=0.71; 95%CI=0.55 – 0.91) Redução de risco mantida na PC moderada a severa (RR=0.64; 95%CI=0.44 – 0.92) e disfunção motora (RR=0.61; 95%CI=0.44 – 0.85) -MgSO4 antenatal não teve efeito significante na mortalidade (RR=1.04; 95%CI=0.92 – 1.17) Este foi um importante achado negativo, visto que questionamentos foram levantados a partir de um dos primeiros ensaios que sugeriu que a paralisia cerebral poderia ter sido alcançada às custas de aumento das taxas de mortalidade no grupo MgSO 4 . O resultado foi inalterado quando restrito àqueles em que o MgSO 4 foi especificamente usado com a intenção de neuroproteção. Efeitos da exposição pré-natal ao sulfato de magnésio na neuroproteção e mortalidade em pré-termos Costantine MM, Weiner SJ. . Apresentação: Débora Raulino, Mariana Mesquita, Sofia Jácomo, Paulo R. Margotto -O NNT (número necessário para tratamento) para prevenir um episódio de eclâmpsia é 400 para mulheres com pré-eclâmpsia leve e 71 para mulheres com pré-eclampsia grave -Baseado nos resultados desta metanálise calculamos que 46-56 fetos (IC 95% 26-187) teriam que ser expostos ao MgSO4 intraútero antes de 30 ou 32-34 semanas de gestação, respectivamente, para prevenir um caso de paralisia cerebral :: Neuroproteção em UTI Neonatal (4ª Jornada de UTI Pediátrica e Neonatal da SPSP , Maternidade Sinhá Junqueira, Ribeirão Preto,SP, 29/9/2012 e Congresso de Cooperativismo em Pediatria (12/10 a 13/10/2012, João Pessoa, PB) Autor(es): Paulo R. Margotto Magnésio:potente antagonista do receptor NMDA e, portanto, bloquea o influxo neuronal de cálcio durante a evolução da agressão hipóxicoisquêmica, alem de se constituir em antioxidante, vasodilatador cerebral e regulador da concentração cerebral de ATP Quando o MgSO4 foi dado exclusivamente para a neuroproteção fetal, o desfecho composto de paralisia cerebral ou de morte infantil ou perinatal foi significativamente reduzido no grupo alocado com magnésio sem evidência sem aumento do risco de morte perinatal e infantil ou prematuridade Sulfato de Magnésio-Rationale e diretrizes para conduta (I Congresso Paraibano de Saúde Materno-Infantil, 30/3-1/4/2011) Autor(es): Melania Amorim (PB) Mecanismos de Ação Antagonismo do cálcio intracelular PGI2 – alívio do vasoespasmo Antagonista da N-metil-D-aspartato Vasodilatação periférica liberação de prostaciclina Óxido Nítrico enzima conversora de angiotensina agregação plaquetária Broncodilatação Caso Clínico: Perfuração intestinal espontânea em um recém-nascido pré-termo extremo Autor(es): Thales da Silva Antunes, Patrícia B.M. Castro, Helena Araújo Lapa, Danielle Gumieiro, Sarah A. Cardoso, Paulo R. Margotto É uma rara entidade, de etiologia ainda desconhecida. Sendo uma patologia que se apresenta com necrose e perfuração focal de um pequeno segmento de intestino delgado (mais comum), geralmente distal, em intestino de aspecto normal, sem características macro ou microscópicas de enterocolite necrosante. Epidemiologia: A incidência global em recém-nascidos de extremo baixo peso (≤1000g) é estimada em 5% a 6%. Os recém-nascidos são de extremo baixo peso (~700 g) e prematuros (~25 semanas). O local de acometimento mais frequente é o íleo terminal (devido à vascularização específica) e, secundariamente, o cólon transverso e o cólon descendente. Etiologia Ventilação mecânica por máscara; Doença da membrana hialina; Uso de cateter de artéria umbilical (formação de trombos e liberação sob a forma de pequenos êmbolos); Defeitos congênitos da musculatura intestinal; Episódios de hipoxia e isquemia (hipoperfuração intestinal transitória, ulceração de mucosa e submucosa, necrose transmural e perfuração); Indometacina; ibuprofeno oral Uso de dexametasona precoce no tratamento da displasia broncopulmonar (aumenta o risco em 12,3 vezes mais(Gordon et al, 1999) Pré-eclâmpsia:risco de 13,5 (1,82-65,1) (Yilmaz et al, 2013) Corioamnionite subclínica/Candida; Staphylococcus coagulase-negativo. EM RESUMO: Trata-se de um recém-nascido pré-termo extremo (27sem5 dias/1000g) que apresentou perfuração intestinal espontânea com 2 dias e a provável causa, corioamnionite (Patogênese:lesão da mucosa intestinal pela aumento da produção de interleucina 1-ß pela corioamnionite translocação de Candida e Staphylococcus para circulação sistêmica) Maternal factors in extremely low birth weight infants who develop spontaneous intestinal perforation. Ragouilliaux CJ, Keeney SE, Hawkins HK, Rowen JL. Pediatrics. 2007 Dec;120(6):e1458-64 Artigo Integral Pré-eclâmpsia é um fator independente para perfuração intestinal espontânea nos recém-nascidos muito pré-termos Autor(es): Yavuy Yilmaz, H. Gözde Kanmaz Kutman, Hülya Özkan Ulu et al. Apresentação: Marina Lima, Núbia Katia, Marcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto Diagnóstico de perfuração intestinal espontânea (PIE): 22, sendo 18 no grupo estudado e 4 no grupo controle. Incidência de morbidades neonatais similar em ambos os grupos. No modelo de regressão logística múltipla: pré-eclâmpsia (OR=13,5;IC a 95%:2,8-65;p=0,0001);uso de esteróide pré-natal (OR=7;IC a 95%:1,3-37;p=0.002) e restrição do crescimento intrauterino (OR=11.7;IC a 95%:2,2-33.8;p=0,001) foram associados ao desenvolvimento de PIE. Explicações para associação pre-eclâmpsia e PIE: A combinação da hipoxia fetal e o aumento da resistência vascular mesentérica pode produzir um estado hipóxico-isquêmico no intestino e/ou na sua mucosa no período antenatal. Na ausência de uma lesão tecidual direta no intestino, a prolongada exposição à hipoxia pode provê um intestino que é mais susceptível a estase, colonização anormal e supercrescimento bacteriano no período pós-natal. A neutropenia, que é vista na pré-eclâmpsia, pode afetar a susceptibilidade a fatores infecciosos, predispondo à sepse. Desequilíbrio entre endotelina e óxido nítrico vasoconstricção, devido a interrupção da função celular endotelial pela isquemia-reperfusão e estado de baixa perfusão mantido na pré-eclâmpsia pode levar a ocorrência de PIE. -Estresses associados, como necessidades metabólicas aumentadas, alterações na integridade da mucosa e infecções cascata de eventos lesão intestinal em prematuros que tiveram trato gastrointestinal imaturo e precário suprimento vascular. Devido a todos estes dados, pode ser proposto que a hipoxia tecidual intestinal antenatal pode possivelmente levar a lesão da mucosa e facilitar a colonização bacteriana, que resulta na PIE nos RN de mães com pré-eclâmpsia. Este importante achado deve ser avaliada em estudos futuros. RCIU foi relacionado com o aumento do risco de PIE como resultado secundário da pré-eclâmpsia. Este estudo demonstrou aumento da incidência de PIE com o uso de esteróide antenatal, no entanto Attridge et al demonstraram que o uso de esteróide antenatal não se associou com o aumento da PIE. Os resultados conflitantes entre este estudo e o de Attridge et al se deva a grande população estudada por aqueles autores. E-MAIL ENVIADO AOS AUTORES (SEM RESPOSTAS!) E-mail enviado aos autores questionamos se a presença de alterações do fluxo placentário (diástole zero; diástole reversa)não contribuiu com este alto risco de perfuração intestinal espontânea nesta população estudada um a vez que não houve menção a esta situação. Dear Kanmaz , thank you for the important paper . For us it was a surprise the high risk of spontaneous intestinal perforation in newborn preterm infants of mothers with pre-eclampsia . We have many pregnant women with preeclampsia and our incidence of SIP is very low. We concern when gestational age is < 29 weeks pregnant and presents the changes in blood flow ( diastole zero / reverse diastole) umbilical arteries. As recently demonstrated by Kempley et al ( Feeding infants below 29 weeks ' gestation with abnormal antenatal Doppler : analysis from the randomized Dis Child Fetal Neonatal trial.Arch Ed2014 ; 99 : F6 - F11 ) the occurrence of necrotizing enterocolitis was significant in these newborns with intrauterine growth restriction . We have great concern with these newborns about the onset and progression of diet . In their study , it would be interesting to have associated antenatal umbilical artery Doppler study in ? Again , thank you for sending the paper . Paulo R. Margotto, de Brasília, BRAZIL. No entanto, não obtivemos respostas