Hipertensão Pulmonar Persistente do
Recém-Nascido, uma caixa preta
Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br; [email protected]
Encontro em Fortaleza - 24/25 de abril de 2009
Hipertensão Pulmonar Persistente
Como tratar sem óxido nítrico
- Caracteriza-se por ausência da ↓ fisiológica da pressão artéria
pulmonar ao nascer
- Manutenção do shunt D – E (canal arterial / forame oval)
↓
- Hipoxemia refratária
(Rx de Tórax – normal)
Anatomia cardíaca normal
- Freqüentemente está associada a:
- baixa pressão sistêmica
- baixo débito cardíaco (devido  pós carga ventr. Dir (VD)
- Disfunção cardíaca
Margotto,2009
; Belik ,2007
; Tourneux P,2008
Hipertensão Pulmonar Persistente
- Fisiopatologia dividida em 3 fatores
- Vasoconstricção: ↓ do lumen do vaso: 1/3 dos casos
(responde a vasodilatadores pulmonares)
- Remodelação vascular:
Extensão da musculatura lisa ao longo das artérias pulmonares –
zona intracinar
Grande deposição de colágeno e elastina com obstrução do
lúmen do vaso
(não responde a vasodilatadores pulmonares)
- Diminuição da vasculatura pulmonar
Hipoplasia pulmonar: não responde ao NOi de forma aguda
Com 7 dias: melhora da HPP (devido ao efeito angiogênico do
NO)
Belik ,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente
Murphy J D et al – The structural basis of persistent hypertension on the
newborn infant J Pediatr 1981, 98: 962 - 7
Hipertensão Pulmonar Persistente
Margotto PR
Grave remodelação vascular pulmonar
Hipertensão Pulmonar Persistente
CLINICA
- Cianose (shunt D – E)
- Flutuação da PSaO2: 70-% - 95% (descarta cardiopatia)
- RN a termo e pós-maturos com complicações perinatais:
-Asfixia perinatal
Zaconeta CA
-Sind de Aspiração Meconial (SAM)
(13% nascidos vivos tem LA meconial –
5% SAM)
- Pode ocorrer em RN pré-termo
-Asfixia, sepse, oligohidrâmnio,displasia broncopulmonar (hipótese
vascular: o VEGF estimula a expressão da eNOS)
(RN <29 semanas- deficiente resposta ao NOi)
- Gêmeos monocoriônicos: transfusão feto-fetal (3% x 0,9%)
-Aumento da pré-carga
-Aumento de substancias vasoativas (angiotensina, endotelina-1
-Policitemia (aumento da resistência vascular pulmonar)
Mercier JC,2009Delsing B,2007;Farrow K,2005; Kumar VH,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente
CLINICA
– -Mães em uso de antidepressivo após 20a semana
(citalopram, fluoxetine, paroxetine and sertraline)
-inibição da síntese do óxido nítrico (NO)
– Cesariana (aumento de 7 x em relação ao parto
normal)
– -Corioamnionite (Odds Ratio=7,3; IC a 95%:1,3-38,8;
Necessidade de alta frequência: Odds Ratio = 11; IC a
95%:1,2-109)
Dificuldade respiratória desproporcional ou quadro
hipoxêmico
Sonia-Hernández-Dias,2007
;Wooltorton E, 2006; Woldesenbet, 2005
Hipertensão Pulmonar Persistente
Diagnóstico
1. Rx de tórax:
Casos graves: hipofluxo pulmonar
2. Ecocard. bidimensional com Doppler colorido: padrão ouro:
-avalia a magnitude da hipertensão
-diagnóstico diferencial com cardiopatias congênitas
(drenagem anômalas total das veias pulmonares)
3. Gasometria: Diferença de PaO2 ≥ 20 mmHg entre o pré-ductal
(membro sup. direito) e pós-ductal (catet. arterial, membro inf.)
Sugere shunt D – E (canal arterial)
Ausência da diferença: não exclui (shunt forame oval)
4. Oximetria de Pulso: mão direita e pé: shunt canal arterial.
Margotto, PR, 2009
Hipertensão Pulmonar Persistente
Tratamento
- Ventilação mecânica : com sedoanalgesia (fentanil e
midazolam) (Margotto PR,2008 )
• Objetivo:
PaO2 : 50 – 80 mmHg
PaCO2: 40 – 60 mmHg – pH ≥ 7,25
•
PIM: 20cm H2O; PEEP: + 4 cm H2O; FR: 40ipm Tinsp: 0,4 seg
Uso de Altas pressões: lesão pulmonar aguda
– ↑ edema pulmonar
– ↓ da complacência pulmonar
– Inflamação pulmonar
• Hiperventilação: efeito dependente do ↑ do pH e não na ↓ do PaCO2
Riscos: ↓ perfusão cerebral, desvio da curva Hb para esq, hipoacusia
• Mudança de parâmetros: de forma gradual
– ↓ FiO2 de 1% CADA VEZ (PaO2 ≥ 100 mmHg)
– FiO2 de 70% - ↓ PIM e FR lentamente
Fabres J,2007
;Margotto, PR ,2009
; Farrow ,2005; Aschner, 2005
Hipertensão Pulmonar Persistente
Tratamento
- Alcalinização
•
•
•
•
•
Controverso
Corrigir sempre a acidose metabólica
Antiga (proposto em 1965)
Efeito específico sobre a circulação pulmonar
NaHCO3: 8,4% - 0,5 – 1 mEq/Kg/h
(descontar o Na+ da hidratação venosa)
Manter o pH entre 7,50 – 7,55
(limite máximo aceitável de PaCO2 é de 60 mmHg)
Thome UH, 2009,Margotto, PR ,2009 ; Belik ,2007; Chu ;(1965)
Hipertensão Pulmonar Persistente
Tratamento
- Tratar a hipotermia, hipocalcemia, hipoglicemia
- Agressivo suporte da função cardíaca e perfusão
-Volume
-Agente inotrópico: melhora a contratilidade do VD
-Dopamina: aumenta a P. sistêmica com risco potencial de ↑ RV
pulmonar
-Dobutamina: aumenta o débito cardíaco/efeitos limitados na p.
sistólica
-Norepinefrina: ↓ tonus vascular pulmonar ↑ fluxo sanguineo
pulmonar
(ativação da α 2-adrenoreceptores e produção de NO
↑ PA
sistêmica
-Milrinona: ↑ contratilidade VD e ↓ pó-carga (vasodilatação
pulmonar)
Farrow K ,2005: Tourneux, 2008; Belik ,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente
- Norepinefrina : HPP com disfunção cardíaca
Tourneux P et al (agosto/2008)
18 RN (37 ± 3 sem); 2800 ± 700g
Norefinefrina diluída em SG 5% : (1 ml = 100µg) EV (cateter
central): 0,5 µg/Kg/min com aumento a cada 30 seg até atingir
PAM desejável
Resultados:
- ↑ da PAM, ↑ Débito cardíaco, ↑ PSaO2 (saturação de O2)
Diminuição da relação pressão pulmonar/pressão sistêmica e
melhora da performance cardíaca
Hipertensão Pulmonar Persistente
Tratamento
-Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD
NOi: agente de escolha (pelos efeitos seletivos na vasc.
pulmonar)
Arul N, 2009
Hipertensão Pulmonar Persistente
Outras formas de administrar NOi:
-Hood:Ambalavanam N et al (2002)
(estudo experimental)
Queda de 50% da pressão
Da artéria pulmonar
J Perinatal 2002; 22: 50 – 56
Hipertensão Pulmonar Persistente
ÓXIDO NÍTRICO VIA CPAP NASAL
Andrade, M.P.F
Hipertensão Pulmonar Persistente
Relato de caso 1
Andrade, M.P.F
• RN de 37 semanas
• Pneumonia intra-útero
• instalado CPAP nasal (6
cmH2O, FiO2 100%)
• Grande labilidade da SaO2
ao manuseio
• Ecocardigrama mostrou
pressão da artéria pulmonar
(55mmHg) igual a arterial
sistólica, canal arterial
patente (0,26cm) e tronco da
artéria pulmonar dilatado
• Instalado NO (20ppm) no
ramo inspiratório do CPAP,
permitindo a redução
imediata da FiO2 para 60%.
Hipertensão Pulmonar Persistente
Relato de caso 2
Andrade, M.P.F
 Apgar 4/7
 Aspiração de Mecônio
 Grande labilidade da SaO2 ao
manuseio.
 Iniciado CPAP nasal
(6cmH2O, FiO2 100%), com
SaO2 93%
 PaCO2 43mmHg
 Instalado NO (20ppm) no ramo
inspiratório do CPAP → foi
possível a imediata diminuição
da FiO2 para 50%
 RN de 39 semanas
 Ecocardiograma com 24 horas
de vida - foi normal.
Hipertensão Pulmonar Persistente
Relato de caso 3
Andrade, M.P.F
• RN de 36 semanas
• Pneumonia intra-útero
• Swab de orofaringe:
Streptococcus agalactiae
• 36h de vida - em CPAP de
7cmH2O desde o nascimento,
necessitava de FiO2 de 100%
para saturação 90-92%
• PaCO2 45mmHg
• Instalado NO (20ppm) no ramo
inspiratório do CPAP
possibilitando a diminuição da
FiO2 imediatamente para 60%,
com melhora do desconforto
respiratório
• Ecocardiograma realizado após a
instalação do NO evidenciou
pressão na artéria pulmonar de
33mmHg, com pressão sistêmica
de 60mmHg, insuficiência
tricúspide leve e pequeno canal
arterial patente.
Hipertensão Pulmonar
Persistente
•
•
•
•
•
Critérios para a administração:
-diagnóstico clínico e ecocardiografia
IO (índice de oxigenação):>25
IO= MAP x FiO2/ PaO2
Iniciar com 10ppp
40ppm
Avaliação laboratorial 30 minutos após
-metahemoglobina (manter abaixo de 2 mg%) .Se
necessário: azul de metielno a 1%:1-2mg/kg EV em 5
min
-dióxido de nitrogênio - NO2 (NO em contato com o
O2 se transforma em NO2 que é tóxico,; nível
máximo:2-2,5 ppm),
Medições a cada 6 horas no 1o dia e a cada 24 horas
nos dias seguintes.
Margotto PR, 2009
Hipertensão Pulmonar
Persistente
USO DO NOi
Retirada
• Iniciar o desmame 24h após quando:
-FiO2 estiver entre 60-70% e
-PIM < 20 cmH2O: de 20 ppm para 15 (em 4h) e para
10 (em 4h).
-PIM < 25 cm H2O, PEEP < 5cm H2O e freq resp <
30: reduzir para 5ppm mantendo por 12h.
Para evitar o rebote: FiO2 para 80-90%
Para os RN que mantém paO2 < 80mmHg, aumentar NO
para 40ppm ou associar VAF com NOi a 20ppm.
Margotto PR, 2009
Hipertensão Pulmonar
Persistente (HPP)
Causas da não resposta ao NOi
• -estimulação da produção de agentes
vasoconstrictores como a ET-1(endotelina-1)
pelo óxido nítrico mesmo utilizando doses tão
pequenas, como 2ppm
• formação de peroxinitrito (este resulta da
combinação do NO com o O2) que inativa a
eNOS (sintetase do NO endotelial)
• existência de doença parenquimatosa que
dificulta a distribuição do NO na periferia do
pulmão (a ventilação de alta frequência recruta
áreas atelectasias melhor que a ventilação
convencional)
Kinsella, 2000; Pearl J,2002
Hipertensão Pulmonar
Persistente
NOi em RN pré-termos
Riscos potenciais
-prolongamento do tempo de sangramento
(dose dependente) com risco de
hemorragia intracraniana
-diminuição rápida da resistência vascular
pulmonar na presença de canal arterial
pérvio:risco de hemorragia pulmonar;
-efeitos adversos sobre o surfactante
Aschner J, 2008
Hipertensão Pulmonar
Persistente (HPP)
NOi em RN pré-termos
-Revisão sistemática de (11 ensaios randomizados e controlados:
-não afetou a mortalidade ou as taxas de DBP e mostrou
tendência ao aumento da hemorragia intracraniana
-Efeito sobre crescimento pulmonar: no momento pouca
evidência que o NOi alcance este objetivo
-NOi em prematuros para prevenir a displasia broncopulmonar: só
em estudo controlado randomizado e com consentimento
informado dos pais e com capacidade de avaliação neurológica
a longo prazo.
Aguardamos resultados do The European Nitric Oxide
(EUNO):Inglaterra, França, Alemanha, Espanha e Finlândia
(24-28 semanas com menos de 24 hs de vida )
Barrington,2007; Arul N, 2009; Aschner, 2008
Hipertensão Pulmonar Persistente
NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar)
• 30 – 40 % dos RN não respondem
• Médicos relutam em usar agentes redutores da póscarga:
- Risco de hipotensão
- Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal
• (uso de altas doses de vasopressores)
• Distúrbio fisiológico primário: leito vascular
pulmonar com ↑ da pós-carga VD
• O uso de altas doses vasopressores: vasocontricção
periférica e pulmonar
piora da hipertensão pulmonar
McNamara, 2006
Hipertensão Pulmonar Persistente
Tratamento
- Vasodilatadores: Na avaliação da resposta
Vasoconstricção
Remodelação
(Vasculatura constrita)
(alteração da arquitetura do vaso)
Estagio precoce
Estagio tardio
Responde
Não responde
Farrow ,2005; Belik, 2007
Remodelação Vascular
CÉLULA PRÉ-ACINAR
Hipertrofia da túnica média
Espessamento fibroso
da adventícia
Bárbara de Alencar Viana Paula Veloso Aquino, Sueli R. Falcão,
Paulo R. Margotto
Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa:
-AMP cíclico (cAMP)
-GMP cícilico (cGMP)
O cAMP estimula a PKA (quinase da proteína A); o cGMP estimula a PKC
(quinase da proteina C) e AMBAS estimulam a PKG (quinase da proteína G)
PKG: AGENTE COMUM
Prostaglandina
NO
PDE 3


Inativa
cGMP
cAMP cAMP
PKG


 PKC
Milrinona PKA 
Inibe PDE 3

Fosfatase da miosina

Relaxamento  Ca++ sai do intracelular da
Aumenta cAMP
Musculatura lisa.
Belik, 2007
; Deb, 2000
Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa:
-AMP cíclico (cAMP)
-GMP cícilico (cGMP)
Ação do óxido nítrico e dos inibidores da fosfodiesterase 5 na
musculatura lisa arterial
NO
Fosfodiesterase 5 (PDE5)
inativa a cGMP
cGMP na musculatura lisa arterial
ativa cGMP proteinaquinase
abertura dos canais cálcio sensíveis ao K+
inibidores da PDE-5
hiperpolarização da membrana
inibição do influxo de Ca através dos
canais de Ca tipo L
cGMP que mantém
Importante: A hipoxemia ↑a expressão da PDE 5 ↓ação do NOi (Farrow, 2007)
Mecanismo de Ação do Sildenafil
NO
+
GMPc
+
[Ca2+]
Fosfodiesterase 5
Sildenafil
Vasodilatação
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
- Milrinona: inibidor da fosfodiesterase 3 (miócitos cardíacos e vasculatura
pulmonar) - ↑ AMP cíclico
- melhora a contratilidade VD e VE e ↓ resistência vasc.pulmonar
- Indicação: RN sem resposta ao NOi, sildenafil e prostaciclina
- McNamara et al (2006): 9 RN (39 sem, 3668g deficiente resposta ao
NOi) em combinação com NOi
- Dose: 0,33 µg/Kg/min (não usou ataque: risco de hipotensão sistêmica)
-(↑ dose: 0,33 até 0,99 µg/Kg/min)
- Sem risco de hipotensão arterial
- ↓ significativo no IO (Índice de Oxigenação)
Belik ,2007
; Bassler ,2006
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
- Milrinona:
-McNamara et al (2006)
-Variação de IO após o uso do NOi e NOi + milrinona
IO: MAP x FiO2/PaO2
Variação do IO (índice de oxigenação) após o uso do NOi e NOi + milrinona.
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento
- Milrinona: Inibidor da fosfodiesterase: (especifica do cAMP)
Efeito duplo:
- Inibe a destruição do cAMP
- ↑ capacidade de contração VD/VE
- ↑ a resposta do miocárdio ao ↑ do cAMP)
- RN sem resposta ao NOi (age no braço do cGMP)
Com milrinona - ↓ importante do IO
- Sem efeito importante na PA
- Os que não respondem? Remodelação vascular?
- É melhor que a dopamina e dobutamina ?
Belik ,2007
; Deb ,2000
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Inibidor da fosfosdiesterase 5: sildenafil
Shekerdemian e cl (2000): leitões com HPP (SAM)
(6:NOi; 6:Sildenafil; 6:controles)
Resultados: NOi:queda da RVP em 40% (2hs)
Sildenafil: reversão completa da alta RVP em 1h
Controles: alta RVP durante o estudo
Shekerdemian e cl (2004): leitões com HPP (SAM)
(6:NOi + Sildenafil; 6:Controles
Resultados: NOi + Sildenafil: profunda hipoxemia arterial
Explicação: redireção do FS de regiões ventiladas e seletivamente
dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas (shunt
intrapulmonar): inibição da resposta (fisiológica)
vasoconstrictora pulmonar
Resposta fisiológica: vasoconstrição pulmonar em resposta à hipoxia,
com desvio do fluxo sang para áreas ventiladas
Margotto,PR,2007
Hipertensão Pulmonar Persistente
Sildenafil e a resposta vasoconstrictora pulmonar hipóxica
(VPH)
Tessler R et al: Pediatr Res 2008;64:251-255
-20 porquinhos recém-nascidos (4-6 dias de vida)
-foi criada uma atelectasia pulmonar segmentar (obstrução do
brônquio correspondente)
-o fluxo pulmonar a esta área e a contra-lateral foi avaliada
através da RM 30 min antes e 30 min após o sildenafil
(0,2mg/kg e 0,1mg/kg EV) ou administração de salina
-7 animais: 0,2mg/kg
-7 animais: 0,1mg/kg
- 6 animais: salina (controle)
Hipertensão Pulmonar Persistente
Sildenafil e a resposta vasoconstrictora pulmonar
hipóxica (VPH)
Resultados:
do fluxo sanguíneo na área
atelectásica com aumento na contralateral (efetiva resposta VHP)
significativo do fluxo sanguíneo na área
atelectásica com o uso do sildenafil
Reversão da resposta (fisiológica) vasoconstrictora hipóxica
(dose dependente)
Tessler et al, 2008
Hipertensão Pulmonar Persistente
Sildenafil e a resposta vasoconstrictora
pulmonar hipóxica (VPH)
Tessler et al, 2008
Hipertensão Pulmonar Persistente
Sildenafil e a resposta vasoconstrictora
pulmonar hipóxica (VPH)
Mensagem:
Na presença da doença parenquimatosa pulmonar, o uso do sildenafil EV
como vasodilatador pulmonar pode piorar a oxigenação
pela REVERSÃO DA RESPOSTA VASOCONSTRICTORA
PULMNONAR HIPÓXICA
Tessler et al, 2008
Hipertensão Pulmonar Persistente
•
•
•
•
Namachivayam et al(2007): papel do sildenafil na prevenção
do rebote:
dose de 0,4mg/kg ou placebo uma hora antes da
descontinuação do NOi ( 29 crianças e RN.)
O rebote ocorreu em 10/14 pacientes do grupo placebo versus
0/15 pacientes do grupo do sildenafil. (p<0,001).
A pressão da artéria pulmonar aumentou em 25% no grupo
placebo versus 1% no grupo do sildenafil (p<0,001).
Todos os RN do grupo sildenafil foram desmamados do NOi.
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento: Uso do sildenafil
Baquero et al (2006): estudo piloto
• 13 RN com severa HPP (IO> 25), IG > 35,5 sem
• 7 - sildenafil
6 – controles (placebo)
• Dose: 1mg/Kg 6/6 h SOG 2 mg/Kg (máximo 8 doses)
• Melhora do IO em todos tratados/
• Sobrevivência: tratado 6 de 7 / controle 1 de 6
• Sem ocorrência de hipotensão arterial
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento: Uso do sildenafil
Juliana e Abbod (2006)
• 1 RN de 38 sem, 3215 g , P (A – a) O2 = 510mmHg
• Sildenafil: 1,5 mg/Kg SOG
• Melhora da oxigenação imediata (10min após)
• Hipotensão arterial corrigida com soro fisiológico (20ml/Kg)
(durou 5-7 minutos)
Dose Preconizada
1mg/kg/dose de 6/6 horas ou 8/8 horas via sonda orogástrica
(dose acima de 2mg/kg/dose de 4/4 horas não provêem benefícios
adicionais). A dose deve ser ajustada segundo a resposta
Hipertensão Pulmonar Persistente
Sildenafil:
Interação com outras drogas
• Devido à habilidade do sildenafil em inibir a atividade
enzimática do citocromo P3A4, esta droga não deve
ser administrada com
antifúngicos azoles, claritromicina, eritromicina e
inibidores da protease, como o indinavir, ritonavir e
saquinavir.
• A administração com a cimetidina, um inibidor
enzimático não específico, aumenta as concentrações
plasmáticas do sildenafil em aproximadamente 50%.
• A rifampicina, um indutor do citocromo P3A4, diminui
os níveis de sildenafil.
Margotto PR, 2007
Hipertensão Pulmonar Persistente
Sildenafil: Efeitos Adversos
• -retinopatia da prematuridade
O acúmulo de NO e cCMP causados pela
inibição da fosfodiesterase 5 tem sido proposto
exercer um efeito proliferativo nas vênulas póscapilares da retina
• Hipotensão arterial: pacientes com altos níveis
de cCMP, como sepse
Obs: a Disfunção hepática reduz o clearance do
sildenafil (eliminação hepática)
Marsh CS, 2004; Margotto PR, 2009
Hipertensão Pulmonar Persistente
• Sildenafil: Doses recomendas
• dose inicial por via oral de 0,5mg/Kg/dose de
8/8 horas, aumentando para 1-2mg/kg/dose
de 4/4 horas para o efeito desejado
• dose acima de 2mg/Kg/dose de 6/6 horas
pode não provê benefícios adicionais. Não
havendo resposta ou ocorrência de hipotensão
arterial, descontinuar o tratamento após 6-8
doses.
Mourani PM et al,2009
; Margotto PR, 2009
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Tratamento:
Tessler RB et al (2008) experimental
• Tadalafil (Ciabs): novo inibidor da PDE5
-11 porquinhos RN – 1mg/Kg X placebo
-Queda de 54% da pressão art pulmonar
-↑ de 88% no débito cardíaco
-↑ oxigenação (PaO2 ↑ 48%)
-↓ 74% no P(A- a) O2
Sildenafil no tratamento da
hipertensão pulmonar severa
neonatal
Hon KE et al
Biol Neonate 2005 ; 88: 109-112
-RN de 24 semanas; 640g
-Dependência de VM até 3 meses e de O2 sob cânula até 4 meses
-Hipertensão pulmonar persistente –
iniciado Sildenafil
-48 após:
Redução da insuficiência tricúspide
Melhora da contratilidade cardíaca
Redução na necessidade de altas
frações inspiradas de oxigênio.
Óxido nítrico
suspenso em 3 dias
8 meses de vida = criança sem vent.
mecânica e SaO2 > 95 %
(0,1 l/min de O2 suplementar nasal)
Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)
Displasia broncopulmonar
Mourani PM et al
J Pediatr 2009;154:379-84
Estudo realizado em Denver
(alta altitude)
-Sildenafil na dose de : 1,5 (3x/dia) -8mg/kg/dia
(4x/dia)
-inicio: aos 184 dias (14-673 dias)
-duração: 241 dias (28-950 dias)
Resultados:
-após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica
-11/13 crianças: redução clinica significativa
da HP
-interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção
recorrente/ 1 com pneumatose intestinal)
Uso crônico do sildenafil:seguro, efetivo e bem tolerado
Efeitos a longo prazo do uso do sldenafil para
o tratamento da hipertensão pulmonar em crianças
com displasia broncopulmonar
Hipertensão Pulmonar Persistente
Bloqueadores da Endotelina
Família de peptídeo com ação predominante
vasoconstrictora pulmonar
• receptor A (leva a constrição dos vasos
pulmonares)
• receptores B:
B1 leva a dilatação dos vasos pulmonares
B2 leva a vasoconstrição pulmonar (pouca
quantidade na vasc. pulm)
Aschner, 2005
Hipertensão Pulmonar Persistente
Inibidores da Endotelina: faltam estudos
controlados em recém-nascidos
-Inibidores da endotelina(ET-1)
-bosentan (TracleerR):bloqueia receptor
A (vasoconstricção) e B (vasodilatação)
-sitaxsentan: bloqueia receptor A (pode
ser mais vantajoso)
Aschner, 2005
Suguihara, 2006
Hipertensão Pulmonar Persistente
Análogos da prostaciclina: PGI₂
-metabólito do ácido aracdônico, formado
pela prostaciclin sintetase no endotélio
vascular.
-estimula a adenilciclase no músculo liso,
aumentando o cAMP intra-celular,
resultando em vasodilatação
Aschner, 2005;Margotto PR, 2009
O cAMP estimula a PKA (quinase da proteína A) e esta
estimular a PKG (quinase da proteína G)
PKG: AGENTE COMUM
Prostaglandina
NO


PDE 3
cGMP
Inativa cAMP
cAMP


PKA  PKG  PKC

Milrinona
Inibe PDE 3
Fosfatase da miosina

Relaxamento  Ca++ sai do intracelular da
Musculatura lisa.
Aumenta cAMP
Belik, 2007
; Deb, 2000
Análogos da prostaciclina: PGI₂ (FlorlanR)
RN com HPP com inadequada resposta ao NO (estes RN podem
ter deficiente vasodilatação mediada pelo cGMP) podem se
beneficiar da PGI₂ inalada que atua através do cAMP
Kelly LK et usaram FlorlanR inalado em 4 bebês com HP grave
que não responderam ao NOi. A resposta foi imediata
- 3 de 4 tiveram uma resposta sustentável com queda acentuada
do índice de oxigenação
- 1 não respondeu (displasia alvéolo-capilar).
-Complicações:
-sepse relacionada ao cateter
-pode piorar o shunt intra pulmonar (abolição da resposta
fisiológica vasoconstrictora pulmonar)
-Dificuldades:
-droga cara, vida média pequena (3-5 minutos), somente em
acesso venoso central, doses crescentes
Aschner, 2005
;Suguihara C, 2006
Hipertensão Pulmonar Persistente
• o NOi é a terapêutica mais indicada (tratamento
padrão).
• As novas drogas discutidas (bloqueadores de
endotelina, análogos da prostaciclina e inibidores da
fosfodiesterases) estão em fase de estudo.
• Como novas fronteiras continuam sendo exploradas
no manuseio da HPP do RN, estas drogas podem
vir a constituir mais uma opção no manuseio do RN
com HPP, doença que tem sido rotulada por WalshSukys, como uma caixa preta.
Suguihara, 2006
; Margotto PR, 2009
OBRIGADO!
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)
[email protected]
:: Hipertensão pulmonar persistente
Autor(es): Paulo R. Margotto