USO DO SILDENAFIL
(Viagra®) NA HIPERTENSÃO
PULMONAR PERSISTENTE DO
RECÉM-NASCIDO
Marco Antônio R. Lima e Marcelo Oliveira Prata,
Estudantes da 4a Série da Escola Superior de
Ciências da Saúde/DSES/DF
Coordenadora: Profa. Suely Falcão
Hipertensão Pulmonar Persistente no
Recém-nascido
 A Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) do
RN não é uma doença, mas numerosas doenças
de diversas fisiopatologias que se apresentam
com semelhante quadro clínico.
Terapêutica
 Terapia atual HPP:
Medidas resistência vascular
NOi
 A vasodilatação que ocorre com o NOi é transitória,
uma vez que o NOi é rapidamente (<10 seg)
degradado na presença de O2, perdendo sua
bioatividade. A extrema vida média curta do NOi
assegura que não apresenta efeitos adversos
sistêmicos.
NO
TERAPIA PADRÃO
 rebote da hipertensão pulmonar: pode ocorrer após
a sua descontinuação (Shekerdemian, 2002)
Acredita-se que o NOi produz uma inibição da
atividade da NO sintetase com a rápida redução da
cGMP no músculo liso da artéria pulmonar quando o
NOi é abruptamente retirado
 A não resposta ao NOi se deve a doença
parenquimatosa, disfunção cardíaca ou problemas
na sinalização NO-cGMP.
Fosfodiesterases e HPP
 Fosfodiesterases (PDEs) são enzimas que catalizam
a clivagem hidrolítica dos nucleotídeos cíclicos,
controlando os seus níveis intracelulares.
 predomínio de PDE5 nas células musculares lisas da
vasculatura pulmonar.
 Estudo de Hanson e cl em modelo animal de
hipertensão pulmonar fetal tem evidenciado o
aumento da atividade da PDE5 e que este aumento
contribui com reatividade vascular na hipertensão
pulmonar perinatal.
Ação do óxido nítrico e dos inibidores da
fosfodiesterase 5 na musculatura lisa
arterial
NO
Fosfodiesterase 5 (PDE5)
inativa a cGMP
cGMP na musculatura lisa arterial
ativa cGMP proteinaquinase
abertura dos canais cálcio sensíveis ao K+
inibidores da PDE-5
hiperpolarização da membrana
inibição do influxo de Ca através dos
canais de Ca tipo L
cGMP que mantém
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE:
ZAPRINAST, DIPIRIDAMOL E SILDENAFIL
 Hanson e cls, em modelo animal de hipertensão
pulmonar crônica fetal, obteve queda da resistência
vascular pulmonar em 55 e 35% respectivamente com o
uso de dipiridamol e zaprinast.
 O sildenafil é mais seletivo para o leito vascular
pulmonar e parece ser um agente promissor. A
sua falta de vasodilatação sistêmica coloca o
sildenafil em vantagem frente a prostaciclina,
dipiridamol e zaprinast.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE:
ZAPRINAST, DIPIRIDAMOL E SILDENAFIL
 “A administração oral do sildenafil não prolongou o efeito
vasodilatador do NOi. Uma possível explicação na
diferença de habilidade do zaprinast e sildenafil, ambos
inibidores seletivos de PDE5, na modulação da
vasodilatação NO dependente é que o zaprinast inibe
fosfodiesterases que não os são inibidas pelo sildenafil.”
 Os efeitos do sildenafil na hemodinânica e na
troca gasosa pulmonares permanecem incertos.
USO DO ÓXIDO NÍTRICO ASSOCIADO AO
SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO PULMONAR
 Inibidores da PDE5, especialmente o sildenafil podem
ser usados quando o NOi não é totalmente efetivo (lesão
parenquimatosa), quando o NO é interrompido devido ao
transporte do paciente ou no desmame de um uso
prolongado de NOi.
 A PDE5 é a principal responsável pela hidrólise da cGMP
no músculo liso vascular e é encontrada em altas
concentrações nas artérias do pulmão, o que torna o
sildenafil uma droga com relativa seletividade no pulmão
(com pouca hipotensão sistêmica)
SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO PULMONAR
PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO
 Seletivo e efetivo
 A farmacocinética do sildenafil EV não está determinada
 Via de administração: pode ser fator chave
determinante do seu uso no RN crítico (a absorção
gastrintestinal pode ser impraticável nestes RN –
isquemia intestinal secundariamente a hipoxia)
 Terapia aerossol pode constituir uma dificuldade no RN
com severa aspiração meconial (curta ação , limitada
distribuição na presença de mecônio e exsudato
inflamatório). Formulação EV, parece mais apropriada
para estes pacientes.
SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO PULMONAR
PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO
Shekerdemian e cl (2000): leitões com HPP (SAM)
(6:NOi; 6:Sildenafil; 6:controles)
Resultados: NOi:queda da RVP em 40% (2hs)
Sildenafil: reversão completa da alta RVP em 1h
Controles: alta RVP durante o estudo
Shekerdemian e cl (2004): leitões com HPP (SAM)
(6:NOi + Sildenafil; 6:Controles
Resultados: NOi + Sildenafil: profunda hipoxemia arterial
Explicação: redireção do FS de regiões ventiladas e
seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não
ventiladas (shunt intrapulmonar)
EFEITOS ADVERSOS DO SILDENAFIL
 Lesão da retina (retinite pigmentosa)
 dor de cabeça
sensibilização e
hiperexcitabilidade dos terminais sensoriais
perivasculares ou dos neurônios sensoriais de
primeira ordem.
 Deve ser usado com cautela em pacientes com
sepse e disfunção hepática.
CONCLUSÕES
 Ensaios controlados e randomizados são
necessárisos para determinar a segurança, eficácia e o
prognóstico a longo prazo do uso do sildenafil no
tratamento HPP do RN
 Estudos farmacocinéticos são necessários na
definição da melhor dose e da via de administração do
sildenafil no RN. Os ensaios clínicos devem avaliar a
eficácia do sinergismo do sildenafil com o óxido nítrico
inalado na HPP do RN. Deveria também avaliar a
melhora da oxigenação, a dose efetiva e a duração do
desmame do óxido nítrico inalatório e a incidência do
rebote da HP.
SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO PULMONAR
PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO
BIBLIOGRAFIA
Margotto, PR. Uso do sildenafil(ViagraR) na hipertensão pulmonar
persistente do recém-nascido (www.medico.org.br , na especialidade neonatologia, em Distúrbios Respiratórios, 22/8/2004)