PERSISTÊNCIA DO CANAL
ARTERIAL NOS PRÉ-TERMOS
Quando tratar?
Visão do Neonatologista
Fatos e Mitos
Paulo R. Margotto
VI Curso de Neonatologia, Fortaleza, 28/1/2014
Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF
Prof. do Curso de Medicina da Universidade Católica
de Brasília
www.paulomargotto.com.br
[email protected]
PCA-Visão do Neonatologista
Canal arterial no feto
desvia fluxo da circulação pulmonar
aorta descendente
(para adequada circulação sistêmica fetal - desvio de 90% débito cardíaco direito)
PCA-Visão do Neonatologista
No entanto, a persistência do canal arterial (PCA) após o
nascimento pode levar a consequências clínicas importantes
devido ao
-hiperfluxo pulmonar
-comprometimento da circulação sistêmica.
Possíveis consequências:
• Hipotensão arterial
• Deterioração respiratória
• Hipoperfusão intestinal
• Hemorragia/isquemia cerebrais
• Displasia broncopulmonar
INCIDÊNCIA
<30 semanas: 35%
-<28 semanas: 75%
-≤1000g: 55% -PCA sintomática
PCA-Visão do Neonatologista
Efeito da patência do canal arterial na pressão arterial
• Evans/Moorcraft (1992)
• 41 RN <1500g
1000-1500g
<1000g
p<0.05
Pressão arterial média comparando com sem PCA hemodinamicamente
Significativa (PCA hs)
PCA-Visão do Neonatologista
Hipotensão refratária
• Sarkar et al (2007):
• 290 RN ( ≤30 sem) com hipotensão refratária
(90% usaram hidrocortisona entre o 2º e 7º dia)
Análise multivariada na determinação de variáveis preditoras de hipotensão refratária na população estudada
7,7
PCA-Visão do Neonatologista
Leucomalácia periventricular/ hemorragia intraventricular
Shunt E-D por grande PCA “roubo “ ductal
padrões
anormais de fluxo sanguíneo cerebral
(diástole reversa ou ausência de diástole)
• Flutuação da VFSC (abertura/fechamento do ductus)
• Com o ductus: aumento da amplitude de cada pulso
do fluxo sanguíneo
• deficiente autorregulação do FSC ruptura dos
capilares da matriz germinativa
HIV
PCA
grandes mudanças na VFSC
importante
na injúria isquêmica e hemorrágica
Margotto, 2013
Margotto, 2013
Perlman, 1981;Pladys, 2001
PCA-Visão do Neonatologista
• No entanto, cuidado com o uso dos inibidores
da COX com contagem de plaquetas entre 50 a
100.000/cm3 e hemorragia intraventricular
OR: 3.40 [IC a 95%:1.13- 10.29]
(análise multivariada)
A TROMBOCITOPENIA/DISFUNÇÃO PLAQUETARIA PODEM CONTRIBUIR COM A PATÊNCIA DUCTULAR
J Pediatr 2013;-:--- (Áustria)
Os inibidores da COX causam inibição completa ou intermitente da síntese de
prostaglandina e altera a função plaquetária
Não use sem antes avaliar o número de plaquetas!
Jaleel, 2013
PCA-Visão do Neonatologista
Enterocolite Necrosante (ECN)
PCA hemodinamicamente significativa
(PCAhs)
aumento da circulação pulmonar
hipoperfusão sistêmica
devido ao escape diastólico (fluxo diastólico reverso na aorta e artéria
mesentérica superior
Enterocolite necrosante
Controvérsias
-a transfusão sanguínea atua sinergicamente?
(a transfusão velocidade do fluxo mesentérico) (Selmmer, 2012)
--nutrição enteral e uso de indometacina/ibuprofeno:
(sem diferenças em ECN,perfuração espontânea intestinal)(Clyman, 2013)
Sellmer 2010;Clyman, 2013
PCA-Visão do Neonatologista
Displasia broncopulmonar (DBP)
Shunt E-D pela PCA
•
taxa de filtração hidrostática no interstício
pulmonar
• Piora a mecânica pulmonar
• Prolonga a necessidade de ventilação mecânica
Clyman, 2013
PCA-Visão do Neonatologista
Persistência do canal arterial (PCA)
• NO ENTANTO, quais são as Evidências
Atuais da Associação destas morbidades
com a Persistência do Canal Arterial?
FATOS E MITOS!
PCA-Visão do Neonatologista
Displasia broncopulmonar (DBP)
Há poucas evidência de ensaio clínicos controlados que dão
suporte a associação entre PCA e DBP
(o único, de 1978, antes das definições atuais de DBP)
Estudos animais (McCurnin, 2008):
• Exposição a PCA persistente por 2 semanas: não alterou a
secreção de surfactante, a permeabilidade epitelial à proteína
ou a presença de proteínas inibidoras do surfactante
• a presença da PCA parece não alterar a expressão de genes
pró-inflamatórios ou remodeladores teciduais
No entanto
• o uso de ibuprofeno na PCA melhorou a mecânica pulmonar e
os canais de sódio no epitélio alveolar (facilitou a absorção do
líquido pulmonar)
• O efeito do ibuprofeno: mais nos canais de sódio (devido a
inibição da atividade da COX) do que no fechamento do ductus
Clyman, 2013
PCA-Visão do Neonatologista
Efeito da persistente (6dias) PCA diagnosticada pelo ecocardiograma no 3º
dia nos RN de 25-31 semanas (RN <1500g)
• Tauzin, 2012
• Morbimortalidade no RN com persistente PCA
(33 RN com PCA x não PCA (104 RN)
Sem diferenças significativas nas taxas de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular,
Leucomalácia periventricular, sepse tardia e falha no escreening auditivo
E DISPLASIA BRONCOPULMONAR?
PCA-Visão do Neonatologista
Efeito da persistente PCA (>6 dias) nos RN de 25-31 seman
Sem diferença na incidência de Displasia broncopulmonar!
PCA nos primeiros 3 dias de vida é um shunt fisiológico em RN a termo e pré-termo
(1 em cada 3 RN de muito baixo peso)
Tauzin, 2012
PCA-Visão do Neonatologista
Diagnóstico
• Clínico:os sinais clínicos de PCAhs se manifestam mais tardiamente (4-5 dias)
• Ecocardiografia (tão logo que possível):precede os sinais clínicos de PCA hs em 1,8
dias
Skelton, 1994
-avalia o grau da constrição, o diâmetro do canal arterial, a direção do shunt (E-D,
D-E,bidirecional) ( a maioria dos bebês, mesmo nas primeiras 6 horas de vida
apresenta shunt puro E-D)
-razão AE/Ao (reflete a dilatação atrial esquerda;prevê o tamanho da PCA)
( o diâmetro da aorta é fixo, enquanto o do AE aumenta devido ao maior retorno
sanguíneo pulmonar)
fechado: 1.17; restritivo:1.21; largamente aberto: 1.61. O ponto de corte é
1.15 (sensibilidade=79% e especificidade = 95% )
-diâmetro do canal arterial: Predição de PCA hs
Kluckow, 2012
.≥1,5mm:sens 91%; especif 100% (RN<29 sem- No entanto:30%-resol espont
(Heuchan, 2012)
.>2,2mm: prediz ausência de fechamento
(Afiune, 2005)
-PDA/LPA ≥0,5:<27sem (9% fech. espont); 27-30sem (27% fech. espont)
(VPP de 60%)
(VPP de 95%) (Thankavel, 2012)
PCA-Visão do Neonatologista
•
•
•
•
•
•
•
•
Definição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL
Falta um consenso internacional na definição!
Sinais ecocardiográficos
relação AE/Ao
fluxo aórtico ausente ou reverso,
aumento do fluxo diastólico pela artéria pulmonar esquerda,
padrão de fluxo ductal
diâmetro do canal arterial (>1,5mm, 2mm).
Sinais Clínicos
Sintomas respiratórios: dificuldade de desmame de suporte
ventilatório
Hipotensão severa
Sinais de insuficiência cardíaca
Kluckow, 2012;Zonnenberg, 2012
PCA-Visão do Neonatologista
Definição de PCA hemodinamicamente significativa: VARIÁVEL
• Zonnenberg (2012): Metanálise de 67 ensaios
clínicos (RN≤30sem e/ou <1500g)
Critérios usados
para a definição de
PCAhs Estudos(/%)
Parâmetros clínicos e ultrassonográficos na definição da PCAhs
*
* AE/Ao>1,30
*
Repercussão do tratamento
(≤30sem e/ou 1500g com PCAhs
-dm ductal>1,5mm
-fluxo reverso em qualquer vaso
Fechamento do ducto
Sem redução na morbimortalidade
PCA-Visão do Neonatologista
Definição de PCA hemodinamicamente significativa
Sosenko, 2012 (Grupo do Bancalari)
• presença de hemorragia pulmonar (secreção
sanguinolenta persistente no tubo endotraqueal)
isoladamente ou
• sinais de PCA com cardiomegalia e edema pulmonar
evidenciado ao Rx de tórax
• com um dos seguintes: hipotensão necessitando de
vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou
insuficiência respiratória não identificada por outra
causa que não a PCA, com parâmetros elevados no
respirador
PCA-Visão do Neonatologista
Fechamento Espontâneo
Idade gestacional
•
-RN≥30sem saudável e 90% com DMH
•
RN<30sem com severa DMH: em 65%
fechamento no 4º dia de vida
PCA persistente no 4º dia de vida
Peso ao nascer
•
RN entre 1000-1500g
da alta)
•
RN ≤1000g
35% fechamento no 4º dia de vida;67% no 7º dia de vida (94% antes
21% fechamento no 4º dia de vida; 34% no 7º dia de vida
25-27 semanas: PCA aberto em
80% no 4º dia de vida
Clyman, 2012
PCA-Visão do Neonatologista
Quem tratar? Quando tratar? Como tratar?
• TRATAR TODOS OS RN COM PCA
• NUNCA TRATAR OS RN COM PCA
PCA-Visão do Neonatologista
PCA no 3o dia para RN <28 semanas (>1,5mm)
Sellmer A, Dinamarca, 2013:
• Morte e severa morbidade
Se PCA>1,5mm:OR=5,O;IC a 1,4 a 19)
• RN com idade gest ≥28 semanas
( sem associação com morbidade!)
PCA-Visão do Neonatologista
Tratamento Profilático?
•
hemorragia intraventricular grave, porém sem melhora no prognóstico
(Schmidt B, 2001; Fowlie, 2010-Cochrane)
• Sem significância na
da hemorragia pulmonar: OR ajustada:0.9; IC a 95%
de 0.6–1.2 e p= 0.45). (Schmidt, 2001)
• Cordero (2007):Profilático (167 RN)/Expectante (167 RN):≥28 sem
Indometacina profilática expõe antieticamente
RN que nunca vão vão ter PCA a efeitos
colaterais de drogas
Na Europa, somente 5% usam profilaxia (Fanos, 2011)
PCA-Visão do Neonatologista
Tratamento Precoce?
• Sosenko, 2012; 105 RN (500-1250g;27-32sem):PCA sem signif
(3 dias -54 RN x 11dias-51RN):
PCA-Visão do Neonatologista
Então, quem deve ser tratado?
RN ≤30 semanas/<1000g +
Sinais CLÍNICOS/ecocardiográficos
• hemorragia pulmonar (secreção sanguinolenta
persistente no tubo endotraqueal) isoladamente ou
• cardiomegalia e edema pulmonar evidenciado ao Rx de
tórax
• com um dos seguintes: hipotensão necessitando de
vasopressor numa dose acima de 10ug/kg/min ou
insuficiência respiratória não identificada por outra causa
que não a PCA, com parâmetros elevados no respirador
• Diâmetro do canal >1,5mm
• Fluxo reverso em qualquer vaso
• NÃO USO DE CORTICOSTERÓIDE PRÉ-NATAL
(cort pren)
(sem cort pren) Margotto, PR,2011
PCA-Visão do Neonatologista
É HORA DE ACEITAR A HIPÓTESE NULA?
Benitz et al
(49 ensaios/4728 crianças)
• Aceitar a Hipótese Nula implica que não seja necessário o
fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g,
além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz
das evidências.
Muitos RN com persistente canal arterial pérvio,
particularmente aqueles com peso acima de 1000g
podem ter um conduta expectante, porque
evoluem bem, sem tratamento especificamente
intencionado para o fechamento do canal arterial
PCA-Visão do Neonatologista
O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos
agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?”
JW Kaempf , 2011
• Era 1:jan/2005 a dez/2007 (139 RN): mais liberal
• Era 2:jan/2008 a dez/2009 (72 RN): abordagem mais conservadora
-não puderam manter a oxigenação e ventilação adequadas em
CPAPnasal ou não poderia ser desmamados da ventilação mecânica..
-ecocardiograma: tamanho do ductus> 2 a 3 mm, shunt esquerdodireito e alargamento da câmara cardíaca esquerda.
•
PCA-Visão do Neonatologista
Sem diferença nos desfechos clínicos
e no suporte respiratório
A tendência ascendente na maior incidência na
displasia broncopulmonar (na tabela CLD: chronic
lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299
crianças em cada tratamento para alcançar
significância
PCA-Visão do Neonatologista
Como? IBUPROFENO ORAL!
Ibuprofeno oral X venoso:
• taxa de fechamento com o oral
• Gokmen, 2011:RN≤1500g: 84,6% x 62%
• Erdeve, 2012: RN <28 sem;<1000g): 83.3% x 61,7%
Ibuprofeno oral x indometacina endovenosa
• taxa de fechamento
• Yang, 2013:<1000g:88,5% x 81,8% - p=0.4
Portanto:Ibuprofeno oral: barato, seguro e eficaz
(Kluckow, 2013)
Dose (3 doses):10mg/kg/5mg/kg e 5mg/kg com intervalo
de 24 hs
PCA-Visão do Neonatologista
E quando não for possível o uso de Ibuprofeno ou Indometacina?
• Intolerância alimentar, contraindicação de nutrição oral,
hemorragia gastrintestinal, perfurações intestinais,
trombocitopenia, hiperbilirrubinemia grave, em uso de
corticosteróide e insuficiência renal aguda
Paracetamol endovenoso
(tratamento alternativo)
Oncel et al, 2013 (Turquia):10 RN (24 sem – 28 sem 3 d; peso:590 – 990 g)
Dose:10-15mg/kg/dose de 6/6 h por 3 dias (se necessário, um segundo ciclo)
Resultado: fechamento da PCA hs em todos (75% no primeiro ciclo)
sem efeitos colaterais (enzimas hepáticas)
Mecanismo:O complexo prostaglandina H2 sintetase (PGHS) tem dois sítios:
o COX (cicloxigenase) e o POX (peroxidade).
Se trombocitopenia/distúrbio
Hemorrágico/hiperbilirrubinemia
inibição
Indometacina/ibuprofeno
paracetamol
São necessários mais estudos!
Paracetamol oral
(Hamermann, 2011)
Allegaert, 2013
PCA-Visão do Neonatologista
Ligação cirúrgica versos indometacina
profilática
Yee et al (2012):Revisão sistemática-10 estudos
RN <1500g e/ou IG <32 semanas
• Enterocolite necrosante (ECN): sem diferenças
OR:1,22 (0.67-2.24)
• Displasia broncopulmonar (DBP)
OR:2,19 (1,16-4.15) para ligação cirúrgica
• Neurodesenvolvimento
OR:1,79 (0,98-3,21) para ligação cirúrgica
A ligação cirúrgica primária não está indicada para a prevenção da ECN
e DBP
PCA-Visão do Neonatologista
Ligação cirúrgica: PRECOCE X SELETIVA
(RN que falham com a indometacina)
Jhavery, 2010
RN <=27 semanas
Ligação precoce x seletiva (“tolerante”)
• Na seletiva. A ligação ocorria se: hipotensão dependente de inotrópico e ou
persistente aumento do suporte respiratório
• Resultado: diminuição da ECN e do deficiente neurodesenvolvimento
• O atraso na ligação cirúrgica da PCA parece ser benéfica
PCA-Visão do Neonatologista
Ligação cirúrgica x indometacina
(Cochrane, 2013)
Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent
ductus arteriosus in preterm infants.
Malviya MN, Ohlsson A, Shah SS.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Mar 28;3:CD003951
PCA-Visão do Neonatologista
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network
• Mirea, 2012: 3556 RN com PCA ≤32 semanas
• Avaliação:
tratamento conservador (16%)
Indometacina (57%)
Ligação cirúrgica (9%)
Aumento da DBP, ECN,
Severa ROP, mortalidade
ou morbidade em relação
ao conservador
Indometacina + ligação cirúrgica (18%)
PCA-Visão do Neonatologista
Avaliação de diferentes tratamentos- Canadian Neonatal Network
• OR significativamente maior para os tratados com ligação cirúrgica somente
ou com indometacina e ligação cirúrgica em relação ao tratamento
conservador
• Resultados compostos: OR significativamente maior para aqueles tratados
com qualquer ligação cirúrgica versos não e ligação cirúrgica versos
indometacina somente
• Sem diferenças estatística em relação aos tratados com indometacina versos
conservador
O tratamento com indometacina não teve impacto em relação ao grupo conservador
A ligação cirúrgica aumentou a morbimortalidade
Mirea, 2012
PCA-Visão do Neonatologista
Avaliação de diferentes tratamentos- Cochrane, 2013
Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent
ductus arteriosus in preterm infants.
Ligação cirúrgica (LC) x indometacina
•
Pneumotórax
RR= 2.68; IC a 95%:1.45 to 4.93
•
Retinopatia da prematuridade estágio III e IV
RR 3.80; IC a 95%:1.12 to 12.93
Sem diferenças na DBP. Enterocolite necrosante,
mortalidade, sepse, hemorragia intraventricular e
níveis de creatinina
PCA-Visão do Neonatologista
Displasia broncopulmonar (DBP)
Ligação cirúrgica: aumenta DBP! Por quê?
• Diminuição da expressão dos genes envolvidos na
angiogênese
• Aumento da expressão dos mediadores pró-inflamatórios
• Diminuição da expressão dos canais de sódio
(edema pulmonar, atraso do clearance do líquido pulmonar, sem
melhora na mecânica pulmonar)
• Outras complicações: hipotensão, paralisia de cordas vocais,
deficiente neurodesenvolvimento, pneumotórax, quilotórax,
infecção, deterioração cardíaca (esta, provavelmente por
insuficiência adrenal relativa-El-Khuffash A, 2013); a milrinona
pode ser de valor se débito cardíaco <200ml/kg/min 1 hora
após a ligação (Jain, 2012); deficiente autorregulação do fluxo
sanguíneo cerebral (Chock, 2012)
Clyman, 2013
No momento: o atraso na ligação parece ser benéfico!
PCA-Visão do Neonatologista
Ligação cirúrgica. Precoce ou Esperar?
O atraso na ligação pode ser
benéfico
Há um corpo de evidências que sugerem
redução significativa de morbidades quando a
ligadura é retardada, como:
• hipotensão e necessidade de suporte inotrópico
(Síndrome cardíaca pósligação!)
• paralisia das cordas vocais
• displasia broncopulmonar
• Deficiente neurodesenvolvimento
Sehgal,2012; Clyman, 2012; Clyman, 2013
PCA-Visão do Neonatologista
Ligation of the Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants:
Understanding the Physiology
Afif F. El-Khuffash, Amish Jain, and Patrick J. McNamara
J Pediatr 2013 (june);162:1100-1006
-
da pós-carga VE
da pré-carga VE
Súbita queda do débito cardíaco VE
Efeito clínico: 6-12 hs após a ligação
RN de risco: -<1000g
-<26sem
DC <200ml/kg 1 h após a ligação
(preditor em 100% da síndrome
cardíaca pósligação
Determinantes fisiológicos da Síndrome
Cardíaca pósligação no pré-termo
Ao: aorta/LA: átrio esquerdo/LV: ventrículo
esquerdo
Pode ocorrer em mais de 50%; mortalidade: 33%
Indicação: critérios clínicos e ecocardiográficos
Manuseio pós-operatório:
-considerar agentes que reduzam a pós-carga
(milrinona) e melhora a contratilidade
(dobutamina); considerar volume,
hidrocortisona
PCA-Visão do Neonatologista
À LUZ DAS EVIDÊNCIAS ATUAIS, O QUE FAZER?
PCA-Visão do Neonatologista
Na tomada de decisão do fechamento da PCA
(conduta expectante/medicamentosa/ligação cirúrgica)
1) Identificar subgrupos de RN de risco:
-RN <28 semanas
(3o dia de vida; dm≥1,5mm)(Sellmer,2013)
(Morte ou severa morbidade: OR:5,0 (IC a 95%:1,4 a 19)
-RN<1000g
2) Combinar achados ecocardiográficos + clínicos na
definição da PCA hemodinamicamente significativa
3) Ligação cirúrgica: evitar o seu uso precoce no
período neonatal
Não há no momento evidências de fechar canais arteriais sem repercussões hemodinâmicas,
principalmente nos RN> 1000g e ≥28 semanas) e muito menos, ligação cirúrgica precoce
PCA-Visão do Neonatologista
Kaemp, 2011:
• Os neonatologistas tem a obrigação ética de
conduta adequada com critérios objetivos para a
terapia de fechamento da PCA
• Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar
subgrupos de neonatos com maior risco para
resultados adversos (e nestes, somente nestes
atuar!)
Augusto Sola
“eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e
aparentemente o único benefício que tive através
da educação e instrução, é que cada vez mais eu
continuo a descobrir a minha própria ignorância”
Entre Fatos e Mitos, esta é a nossa visão
OBRIGADO!
Procure fazer a diferença, sem ser diferente!
OBRIGADO A TODOS!
Departamento de Neonatologia do Hospital Albert Sabin, Fortaleza, Ceará