Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas QUÍMICA FARMACÊUTICA II Analgésicos-antiinflamatórios não-esteróides Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012 CLASSIFICAÇÃO DOS FAINEs, DAINEs OU NSAIDs Derivados do p-aminofenol acetanilida, fenacetina, paracetamol (acetaminofeno) Salicilatos ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilamida, diflunisal Ácidos antranílicos ácido mefenâmico Oxicans piroxicam, meloxicam, tenoxicam Pirazolidinadionas fenilbutazona, dipirona (metamizol) Ácidos aril- ou heteroaril-aromáticos indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, etodolaco Sulidas nimesulida Ácidos aril- ou heteroaril-propiônicos ibuprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetorolaco Coxibes celecoxibe, rofecoxibe, parecoxibe, valdecoxibe PRECURSORES DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO cascas do tronco Salix sp. (salgueiro, chorão) Salicilina (um glicosídeo do álcool salicílico) OH OH O O HO HO OH hidrólise HO HO HO oxidação HO O ácido salicílico ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA) Farmacologia/UFAL FAINEs DO TIPO SALICILATOS ANTI-INFLAMATÓRIOS Relações estrutura-atividade - ânion salicilato: porção ativa - ácido carboxílico: efeitos colaterais - substituição ácido por amida: mantém analgesia, elimina ação anti-inflamatória - substituição da carboxila ou OH: afeta potência e toxicidade -OH para posição –p ou –m: derivados inativos -substituição por halogênios no anel aromático: aumenta potência e toxicidade -substituição na posição 5 por anel aromático: aumenta atividade antiinflamatória -sais de ácido salicílico: diminuem distúrbios TGI O O OH OH O OH F O O OH NH2 F OH OH O ácido salicílico ácido acetilsalicílico salicilamida diflunisal VERLI, H. (UFRGS) Ácidos aril- e heteroaril-aromáticos O O F O OH OH O N N H O HO S Cl O indometacina Cl etodolaco sulindaco H N Cl diclofenaco O N OH O O HO tolmetina O Ácidos aril- e heteroaril-propiônicos O O O O O OH HO ibuprofeno fenoprofeno OH cetoprofeno O O OH O naproxeno N O F HO flurbiprofeno O OH cetorolaco FAINEs DO TIPO ÁCIDO ARIL- OU HETEROARIL-ALCANÓICO RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE -centro de acidez (relacionado ao ácido carboxílico do ácido araquidônico) -derivados éster e amida pró-fármacos indometacina -distância entre centro de acidez e anel aromático ou heteroaromático distância atividade -sistema aromático relação com duplas em 5 e 8 no ácido araquidônico -metila separando centro ácido do anel tende a atividade anti-inflamatória: profenos ibuprofeno -2ª área lipofílica não-coplanar ao anel aromático: atividade (dupla em 11 do ácido araquidônico) COMPARAÇÃO DE PADRÃO ESTRUTURAL ENTRE ÁCIDOS ARIL-ALCANÓICOS E HETEROARIL-ALCANÓICOS VERLI, H. (UFRGS) FAINEs DO TIPO N-ARIL-ANTRANÍLICO VERLI, H. (UFRGS) METABOLISMO DA INDOMETACINA glicuronidação desalquilação hidrólise hidrólise glicuronidação METABOLISMO DO DICLOFENACO (oxidações) METABOLISMO DO IBUPROFENO O HO OXIDAÇÕES CLASSE DOS OXICANS BIOISOSTERISMO OH S O OH O N O piroxicam N H N S O S O N N H O meloxicam ACIDEZ: ESTABILIZAÇÃO DE BASE CONJUGADA POR RESSONÂNCIA N METABOLISMO DO PARACETAMOL A AGENTE HEPATOTÓXICO Qual o papel do antídoto N-acetilcisteína? LOCALIZAÇÃO E PAPÉIS DIFERENCIADOS DE COX-1 E COX-2 VERLI, H. (UFRGS) MECANISMO GERAL DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO MECANISMO QUÍMICO DE AÇÃO DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO O O OH OH H H O .. : O - O :O .. .. - :O .. serina 530 (livre) CH3 COX O + serina 530 CH3 COX O OH OH O O CH3 COX serina 530 (acetilada) Sítio ativo bloqueado: interrupção da síntese de prostaglandinas INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL COMPARAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS SÍTIOS ATIVOS DE COX-1 E COX-2 COMPARAÇÃO DE SÍTIO ATIVO DE COX-1 E COX-2 A view of the “side pocket” found at the side of the COX-2 active site. The COX-2–selective inhibitor SC-558 is shown in blue, bound in the active site. Protein residues are shown as van der Waals spheres; valine 434 and valine 523 are shown in pink. In COX-1, both these residues are isoleucines; the additional bulk contributed by the two extra methyl groups is sufficient to close down this small alcove so that no side pocket is found in COX-1. COXIBES - INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2