Artigo Original
Paratireoidectomia total sem auto-transplante imediato
em hiperparatireoidismo secundário:
Jacob Erdheim revisitado
Parathyroidectomy without immediate
autotransplantation in secondary
hyperparathyroidism: Jacob Erdheim revisited
RESUMO
Introdução: O hiperparatireoidismo secundário é uma
complicação da doença renal crônica. Muitos pacientes
necessitam realizar paratireoidectomia. Não há consenso sobre a
melhor técnica cirúrgica a ser empregada. Objetivo: Analisar a
evolução de doentes submetidos à paratireoidectomia total com
auto-transplante imediato (PTX-AUTOTX) ou à paratireoidectomia
total sem o auto-transplante imediato (PTX SEM TX). Métodos:
Estudo prospectivo de pacientes submetidos à PTX-AUTOTX ou
PTX SEM TX, com análise da sintomatologia e os dados da biópsia
óssea antes e após um ano da paratireoidectomia. Resultados: A
PTX SEM TX foi realizada em 12 casos e a PTX-AUTOTX em 28
pacientes. A melhora dos sintomas foi semelhante nos dois grupos,
que passaram de cerca de 90% de sintomas severos a nenhuma
queixa em 80% dos casos, um ano após a operação. A biópsia
óssea pré-operatória mostrou osteíte fibrosa ou doença mista. A
biópsia óssea pós-operatória foi realizada em 11 casos. A doença
óssea adinâmica foi detectada em todos os quatro doentes
submetidos à PTX SEM TX e em dois de sete casos de PTXAUTOTX (p = 0,06). Quando estratificados pelo nível de
paratormônio, a doença óssea adinâmica só foi notada em um de
seis casos com detectável, mas esteve presente em todos os cinco
com o hormônio da paratireóide indetectável (p = 0,02).
Conclusões: A paratireoidectomia permite significativa melhora
sintomatológica independentemente da técnica emprega.
Entretanto, a PTX SEM TX parece associar-se a risco aumentado
de doença óssea adinâmica. Essa alteração deve ser considerada
na seleção da técnica de paratireoidectomia a ser empregada.
Fábio Luiz de Menezes Montenegro1
Melani Ribeiro Custódio2
Rosa Maria Affonso Moysés3
Luciene Machado dos Reis4
Vanda Jorgetti3
Lenine Garcia Brandão5
Anói Castro Cordeiro5
ABSTRACT
Introduction: Secondary hyperparathyroidism is a complication of
chronic kidney disease. Parathyroidectomy is necessary in many
patients. The best operative approach is still debatable. Objective:
To analyze the clinical course after total parathyroidectomy with
immediate autotransplantation (PTX-AUTOTX) and after total
parathyroidectomy without undergone PTX-AUTOTX or PTX NO
TX, comparing symptoms and results of bone biopsies before and
one year after the parathyroidectomy. Results: PTX NO TX was
performed in 12 cases and PTX-AUTOTX in 28. Symptoms
improved equally in both groups. Preoperatively, almost 90% of the
patients presented severe bone symptoms. After one year, 80%
were asymptomatic. Preoperative bone biopsy showed osteitis
fibrosa or mixed bone disease. After the operation, it was available
in 11 cases. Adynamic bone disease was detected in all four PTX
NO TX patients biopsied and in two of seven submitted to PTXAUTOTX (p=0.06). When these patients were stratified according
to parathyroid hormone levels, adynamic bone disease was
observed in only one of six cases with detectable hormone, but was
evident in all five with undetectable parathyroid hormone. (p=0.02).
Conclusions: Parathyroidectomy is associated with a significant
improvement in bone symptoms, irrespective to the technique
employed. Not withstanding, adynamic bone disease risk seems to
be increased after PTX NO TX. This risk should be considered in the
selection of the most appropriate technique for each patient.
Key words: Parathyroidectomy. Hyperparathyroidism, Secondary,
Renal Osteodystrophy. Parathyroid Hormone. Hyperphosphatemy.
Descritores: Paratireoidectomia. Hiperparatireoidismo
Secundário. Osteodistrofia Renal. Hormônio Paratireóideo.
INTRODUÇÃO
Embora o tratamento clínico do hiperparatireoidismo em
doentes renais crônicos dialíticos (2HPT) tenha melhorado
com a introdução de novas drogas, como o Cinacalcet e o
Sevelamer, a paratireoidectomia é necessária em um
significativo número de casos.
A paratireoidectomia subtotal e a paratireoidectomia total com
auto-transplante imediato (PTX-AUTOTX) são os métodos
cirúrgicos mais aceitos.
Proposta eletivamente por Ogg em 1967,1 a paratireoidectomia
total sem o auto-transplante imediato (PTX SEM TX) tem sido
sugerida como técnica alternativa com menor risco de recidiva
do 2HPT2-5.
Em estudo prévio, mostrou-se que a evolução laboratorial, o
consumo de cálcio e de calcitriol após PTX-AUTOX ou PTX
1) Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço (DCCP), Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), Laboratório de
Investigação Médica (LIM) 28. Doutor pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo FMUSP.
2) Médica do LIM 16 FMUSP. Doutora pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
3) Médica Assistente da Disciplina de Nefrologia, LIM 16, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo FMUSP. Doutora pela (FMUSP).
4) Bióloga, Técnica e Pesquisadora do LIM 16 da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP). Doutora pela USP.
5) Professor Associado do Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Instituição: Disciplinas de Cirurgia de Cabeça e Pescoço e Nefrologia; Laboratórios de Investigação Médica 16 e 28 do Hospital das Clínicas Faculdade de Medicina
Universidade de São Paulo – USP
Correspondência: Fábio Luiz de Menezes Montenegro, Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 255, Instituto Central, 8o andar, Sala 8174 – 05403-000 São Paulo/SP, Brasil. E-mail:
[email protected]
Recebido em: 17/02/2009; aceito para publicação em: 30/05/2009; publicado online em: 15/08/2009.
Conflito de interesse: nenhum. Fonte de fomento: nenhuma.
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SEM TX é semelhante. Entretanto, enfatizou-se que outros
aspectos metabólicos deveriam ser melhor avaliados6.
O presente trabalho tem por objetivo mostrar a evolução
sintomatológica e do tecido ósseo observada em pacientes
submetidos PTX SEM TX entre 1994 e 1998, em estudo
prospectivo não aleatorizado.
MÉTODOS
Em estudo prospectivo aprovado pelo comitê de ética em
pesquisa da instituição, analisaram-se os dados de pacientes
submetidos à paratireoidectomia total sem auto-transplante
imediato de fragmentos de paratireóide (PTX SEM TX). Essa
técnica foi aconselhada a pacientes com menor expectativa de
transplante renal, dentro dos critérios empregados em 1996
(por exemplo, idade, transplante prévio sem sucesso, painel
imunológico desfavorável).
Após esclarecimento e a assinatura do consentimento, esses
pacientes foram submetidos à PTX SEM TX, entre 1996 e 1998.
Em todos os casos, realizou-se a criopreservação do tecido
paratireóideo. Sua evolução clínica em relação aos sintomas e
o diagnóstico da biópsia óssea após um ano da
paratireoidectomia foram comparados aos dos doentes
submetidos a PTX AUTO-TX entre 1994 e 1998.
O tempo cirúrgico empregado nas operações foi registrado. A
técnica do implante compreendia a confecção de 20 a 25 lojas e
foi previamente descrita com detalhes7.
A estratificação da intensidade dos sintomas ósseos obedeceu
escala qualitativa ordinal, descrita no Quadro 1 e desenvolvida
pelo primeiro autor7.
Quadro 1 – Intensidade dos sintomas
Intensidade
Definição
0
Ausência de qualquer sintoma
1
Dor localizada não incapacitante, inconstante
ou não
2
Dor em mais de uma região ou dor moderada,
mas não incapacitante para deambulação
3
Dor intensa ou generalizada, com
incapacitação. Ocorrência de fratura
patológica ou tumor marrom em crescimento.
Deformidades ósseas e redução da estatura
em progressão.
Na análise da sintomatologia, a intensidade 1 foi designada
leve e as intensidades 2 e 3, consideradas severas. Além da
análise da sintomatologia, analisaram-se os dados das
biópsias ósseas pré e pós-operatórias, de acordo com o tipo de
operação realizada e de acordo com a detecção ou não do
hormônio da paratireóide (PTH) em amostra de sangue mais
próxima ao período da biópsia óssea. Todos os diagnósticos da
análise histomorformétrica óssea foram estabelecidos pela
mesma pessoa (VJ), com exemplos nas Figuras 1 e 2.
Figura 2 – Biópsia óssea: Ausência de marcação com tertaciclina na
doença adinâmica
A análise estatística incluiu o cálculo das médias para as
variáveis contínuas, com o respectivo erro padrão da média
(EPM). Nas distribuições normais, foi utilizado o teste t de
Student para o cálculo do nível descritivo (p). Na análise das
tabelas de contingência, empregou-se o Teste Exato de Fisher,
pelo pequeno número de casos. Foi considerada significativa a
diferença cujo índice descritivo calculado fosse inferior a 5%.
RESULTADOS
Os pacientes submetidos à PTX SEM TX (12 casos) eram
significativamente mais velhos (média de 46,5 anos; EPM 4,3),
mais pesados (média 55,4 kg; EPM 3,5) e estavam há mais
tempo em tratamento dialítico (9,5 anos; EPM 0,9) quando se
compararam as médias de 28 pacientes submetidos a PTXAUTOTX, que eram de 34,8 anos de idade (EPM 2,4), com
média de peso de 46,1kg (EPM 2,2) e estavam em diálise há 7,0
anos (EPM 0,6), em média. Não houve diferença quanto ao
tempo aparecimento dos sintomas de 2,6 anos (EPM 0,5) nos
casos de PTX-AUTOTX e de 3,2 anos (EPM 0,6).
A tabela 1 mostra o tempo cirúrgico máximo, mínimo e a média
de cada tipo de procedimento.
Tabela 1 – Tempo cirúrgico de cada tipo de procedimento
Tempo Cirúrgico
PTX SEM TX
(minutos)
Máxim o
Mínim o
Médio
PTXAUTOTX
240
50
191
345
180
235
Embora tenha sido observada diferença significativa entre a
média de tempo empregada (p = 0,009), deve-se enfatizar a
superposição de tempo entre alguns procedimentos. Em 21
casos, foi registrado o tempo de execução do implante, desde a
incisão no antebraço até a síntese da pele. O tempo mínimo foi
de 30 minutos e o máximo de 60 minutos, com média de 44
minutos.
O nível médio do PTH (referência da época 10 a 72 pg/ml) préoperatório foi de 1460 pg/mL para os casos de PTX-AUTOTX e
1172 pg/mL for PTX SEM TX (p = 0,10). Após um ano, o valor
médio do PTH sistêmico foi de 84,4 pg/mL para os pacientes
PTX-AUTOTX e de 1.0 pg/mL for PTX SEM TX (p = 0,0005).
A Tabela 2 mostra os resultados em proporção de registros da
intensidade dos sintomas nos dois grupos.
Tabela 2 – I ntensidade dos sintomas antes e um ano após a operação
Intensidade
Préoperatório
Figura 1 – Biópsia óssea de doença óssea adinâmica: ausência de
osteoblastos e osteoclastos
150
Um ano pósoperatório
PTX-AUT OT X
Severo
Leve
Nenhum
Severo
PT X SEM T X
Leve
Nenhum
(2-3)
92,60%
1
3,70%
0
3,70%
(2-3)
91,70%
1
8,30%
0
0%
0%
21,70%
78,30%
0%
16,70%
83,30%
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A biópsia óssea foi possível de avaliação em 11 pacientes.
Quatro haviam sido submetidos à PTX SEM TX e sete a PTXAUTOTX. A biópsia pré-operatória de todos mostrou osteíte
fibrosa cística ou doença mista (osteíte fibrosa associada a
osteomalacia). A Tabela 3 mostra a contagem dos diagnósticos
de doença óssea adinâmica, em relação ao tipo de
paratireoidectomia empregada.
Tabela 3 – Diagnóstico histomorfométrico de doença óssea adinâmica
de acordo com o tipo de paratireoidectomia.
Doença óssea
adinâmica
Presente
Ausente
PTX-AUTOTX PTX SEM TX
2
5
4
0
P = 0,06
Na Tabela 4 está descrita a contagem de doença óssea
adinâmica em relação à detecção ou não do PTH.
Tabela 4 – Doença óssea adinâmica pelo nível de PTH após a
paratireoidectomia.
Doença óssea
adinâmica
PTH
indetectável
PTH
detectável
Presente
Ausente
5
0
1
5
P = 0,02
Frente a essas observações, a realização de
paratireoidectomia total sem implante foi suspensa e os
pacientes com PTH indetectável foram convocados para reimplante de paratireóide criopreservada8.
DISCUSSÃO
A paratireoidectomia total sem autotransplante imediato
evoluiu com níveis não detectáveis de PTH na maioria dos
casos do presente estudo. A técnica associou-se à ocorrência
de doença óssea adinâmica no pós-operatório.
É interessante observar que, do ponto de vista da avaliação
clínica dos sintomas ósseos e na análise bioquímica
sanguínea, não houve diferença entre os grupos tratados com
as diferentes técnicas6,7. Desse modo, a doença óssea
adinâmica parece desenvolver-se de forma clinicamente
silenciosa nesses pacientes. De fato, Stracke et al. relatam que
não houve evidência clínica de doença óssea após
paratireoidectomia total sem autotransplante9.
Até o final do século passado, as implicações clínicas da
doença óssea adinâmica não eram muito claras10. O progresso
do entendimento do impacto do distúrbio mineral e ósseo levou
os especialistas na área a criarem a denominação de distúrbio
mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO-DRC) para
reunir as alterações clínicas, bioquímicas e ósseas, além das
calcificações extra-esqueléticas11. Essa nova classificação
alerta que, no 2HPT, as complicações como dores ósseas ou
tumor marrom (sintomáticas) fazem parte apenas de um
desajuste muito mais grave do metabolismo do cálcio e do
fósforo (por vezes, assintomático) com calcificações na média
dos vasos, hipertrofia miocárdica e risco de morte aumentado11.
É essencial que os cirurgiões acompanhem a evolução do
conhecimento fisiopatológico e os mecanismos metabólicos
para planejarem o seu tratamento12. London et al. mostraram
que a doença adinâmica associou-se a altos índices de
calcificação arterial13. Mesmo que o risco de calcificação
coronária no 2HPT necessite melhor esclarecimento14, há
evidência de que a paratireoidectomia reduz o risco de
mortalidade por causa cardiovascular em pacientes
submetidos a paratireoidecotmia total com autotransplante no
HCFMUSP15.
Os cirurgiões não devem ficar alheios a esse conhecimento do
metabolismo. Em estudo conduzido por cirurgiões, a
preocupação com a doença adinâmica foi afastada pela
ausência de relato de sinais clínicos dessa complicação por
parte dos nefrologistas (sic) 16. Os dados apresentados no
presente estudo mostram que aquela suposição
fica
claramente mal fundamentada, pois não houve diferenças
clínicas, em pacientes cuja biópsia óssea comprovou doença
adinâmica. Vale ressaltar que naquele mesmo estudo houve um
caso de infarto fatal do miocárdio, nove meses após PTX SEM
AUTOTX, considerado não relacionado por aqueles autores16.
Esse desconhecimento possivelmente leve alguns cirurgiões a
dedicarem mais tempo de pesquisa em técnicas que reduzam o
tempo cirúrgico. Eles parecem dedicar menos tempo a
pesquisas que analisem o possível impacto de sua técnica no
metabolismo desses pacientes. Embora Shih et al. também
tenham observado uma redução média do tempo cirúrgico na
PTX SEM TX, houve operações com auto-implante quase
quatro vezes mais rápida do que a mais longa sem autoimplante 1 7 . Essa intersecção é compreensível, pois
complexidade dessa operação está relacionada à necessidade
de identificação de todo o tecido com função excessiva18.
O método de detecção rápida do PTH poderia ser sugerido para
a decisão de realizar ou não o autotransplante imediato16. Os
presentes autores recomendam cautela quanto a essa atitude,
pois a variabilidade de métodos de dosagem do PTH e a
influência de fragmentos da molécula intacta podem prejudicar
a opção19. Uma alternativa seria a opção de implantar o material
criopreservado alguns dias após a paratireoidectomia, caso o
PTH estivesse indetectável. Deve-se lembrar que o tecido
criopreservado não permite a reversão do hipoparatireoidismo
em todos os casos e que a taxa de sucesso é variável entre
diferentes instituições20.
Em alguns casos submetidos à paratireoidectomia total sem o
auto-implante, há o desenvolvimento de níveis detectáveis de
PTH com o tempo, o que poderia evitar a doença óssea
adinâmica 2 1 . Essa consideração ainda aguarda ser
efetivamente provada.
Muitos estudos dedicam-se à recidiva do auto-implante. A
hipofunção é, muitas vezes, um comentário marginal de uma
casuística, sem uma dedicação importante ao assunto. Embora
o senso comum leve a pensar que o risco da hipofunção seria a
necessidade de cálcio e vitamina D em altas doses, a realidade
no doente dialítico é diferente. É curioso observar que alguns
doentes dialíticos, mesmo sem PTH detectável, mantém a
calcemia sem suplementos de cálcio e vitamina D. Mesmo os
transplantados renais submetidos à paratireoidectomia total
sem auto-implante podem evoluir sem hipocalcemia22.
Ainda que menos sintomática do que a recidiva, a hipofunção do
auto-implante não pode ser encarada como isenta de riscos.
Nesse sentido, Santos et al. realizaram estudo retrospectivo
para tentar prever que fatores poderiam sugerir maior risco de
hipofunção do auto-implante23. Mesmo que não seja possível
identificar algum fator de predição, o estudo prospectivo do
assunto parece plenamente justificado.
Jacob Erdheim foi quem fez a primeira relação da ausência da
função das glândulas paratireóides com o elemento químico
cálcio. Em seus experimentos para esclarecer a tetania
paratireopriva, ele destruía a paratireóide de ratos, com um
ferro quente, preservando a tireóide. Naquela época, ainda
havia dúvida se a tetania ocorria pela falta da tireóide ou da
paratireóide e Erdheim desejava esclarecer a questão. Ele
destruía as paratireóides e observava as convulsões.
Mesmo vivendo distante de uma medicina baseada em
evidências, ele observou evidente alteração do dente de alguns
ratos que sobreviveram. Eles estavam opacos24. O dente
incisivo do rato cresce constantemente e precisa de
mineralização. Erdheim desenvolveu uma técnica para estudar
o dente dos ratos e observou que desde a destruição das
paratireóides, as novas camadas do dente continham muito
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pouco cálcio25.
Se o trabalho de Erdheim pudesse ter acesso pela Internet,
talvez fosse razoável pensar que os estudos sobre a
paratireoidectomia total em humanos devem obrigatoriamente
incluir a análise através da biópsia óssea. Os dentes de
humanos após 10 anos de idade não permitiriam essa
monitorização25.
CONCLUSÃO
Apesar da evolução clínica semelhante, houve maior
ocorrência de doença óssea adinâmica em pacientes
submetidos à PTX SEM TX. A paratireoidectomia total com
auto-implante imediato parece ser um procedimento mais
adequado se considerada a biópsia óssea.
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