SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO
DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO
CENTRAL DA INFÂNCIA
Patricia Imperatriz Porto Rondinelli
PROBABILIDADE DE SOBREVIDA
ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:
1,0
PERÍODO
1995-1999
,8
1990-1994
,6
50%
1985-1989
,4
1980-1984
,2
1975-1979
0,0
0
12
0%
24
0%
36
MESES
48
60
MAIOR INCIDÊNCIA
DOS TUMORES CEREBRAIS
+ MAIOR TAXA DE CURA
Bleyer, 1998
Ries, 1997
MAIS SOBREVIVENTES
PROTOCOLOS DE
TRATAMENTO
SEQUELAS MÍNIMAS
SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA
VÁRIOS OS EFEITOS TARDIOS DO
TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL:
DISFUNÇÃO
REPRODUTIVA
TOXICIDADE GONADAL
PELA AÇÃO DAQUIMIOTERAPIA
E PELA RADIAÇÃO OVARIANA
ALTERAÇÕES TIREOIDEANAS:
RADIAÇÃO
DIRETA DA GLÂNDULA E INIDRETAMENTE
PELA RADIAÇÃO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO
PREJUÍZO NO CRESCIMENTO FINAL



Deficiência do GH
(radiação do eixo
hipotálamo-hipofisário)
Dano estrutural da coluna
vertebral (ação direta da
radioterapia de neuroeixo)
Alterações ósseas
secundárias ao tratamento
(ação da quimioterapia,
corticoterapia)
CARDIOTOXICIDADE: AÇÃO DIRETA DE DROGAS E
INDIRETAMENTE, PELA RADIOTERAPIA EM NEUROEIXO.
LESÕES CARDÍACAS, SINTOMAS ANGINA LIKE,
DESORDENS LIPÍDICAS, HIPERTENSÃO ARTERIAL
INSUFICIÊNCIA ADRENAL:RADIOTERAPIA
EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO
OTOTOXICIDADE: EFEITO DIRETO DA
CISPLATINA, ALÉM DA
RADIAÇÃO DO APARATO AUDITIVO
SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
Localização da lesão no SNC.
 Idade do paciente ao diagnóstico na
neoplasia.
 Tipo de tratamento (cirurgia,
quimioterapia e/ou radioterapia)
 Status pré operatório (= dano
exercido pelo tumor)

FATORES ASSOCIADOS AO RISCO
DE DÉFICIT COGNITIVO:
•
•
•
•
Tumor em fossa posterior
Idade jovem ao diagnóstico
Radioterapia crânio e/ou neuroeixo
Hidrocefalia tratada com derivação
ventrículo-peritoneal *
*Pascoalli, 2001
Reimers, 2003
SEQUELAS COGNITIVAS
CONSEQUENTES À CIRURGIA
PAPEL DA NEUROCIRURGIA:
Estabelecer o diagnóstico histológico
 Diminuir o efeito de massa
 Restabelecer o fluxo liquórico
 Potencialmente promover a cura
(gliomas de baixo grau)

CIRURGIA – SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS
Estudo retrospectivo
65 pacientes: tumores
cerebrais benignos
1970 - 1997
34 fossa posterior
22 hemisféricos
9 linha média
seguimento 10.7 anos
Pré operatório
HEMIPARESIA
ALTERAÇÕES EM PARES
CRANIANOS
CONVULSÕES
ATAXIA
Pós operatório
Recuperação completa
Persistência
Persistência
Recuperação completa
14%
56%
17%
45%
Conclusão: pacientes com tumores cerebrais
submetidos somente à cirurgia tem um bom
prognóstico neurológico.
Sonderkaer S. JCO 2003;21(7):1347-51.
LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA
LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA:
FOSSA POSTERIOR = MUTISMO
CEREBELAR:
• Incapacidade de expressão pela fala.
• Etiologia não bem determinada.
• Incidência desconhecida.
• Recuperação completa ou parcial em
tempo variável.
FOSSA POSTERIOR X IDADE
RETROSPECTIVO
15 CRIANÇAS
Fossa posterior
3.5 anos após
fim tratamento
Testes de memória
MEDULOBLASTOMA
ASTROCITOMA CEREBELAR
QI foi menor nas crianças tratadas abaixo de
6 anos de idade.
George AP. Pediatric Neurology 2002; 28(1):42-7.
FOSSA POSTERIOR:
cirurgia e/ou
27 PACIENTES
quimioterapia
< 36 MESES DE VIDA
radioterapia
BOM PROGNÓSTICO
NEUROLÓGICO
APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIA
NEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL
Alterações no QI verbal, habilidades
motoras, linguagem e atenção.
Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.
LESÃO EM VIAS ÓPTICAS/HIPOTALÂMICAS:
25 pacientes: 45 a 60 Gy.
DEFICIÊNCIA
< 10 ANOS: 69%
HIPOTÁLAMOHIPOFISÁRIA
DIMINUIÇÃO/PERDA
DA ACUIDADE VISUAL
> 10 ANOS: 25%
12%
Grabenbauer. Radiotherapy and Oncology 2000;54:239-45
TUMORES DE LOCALIZAÇÃO
SUPRATENTORIAL:
Conjunto de sinais e sintomas muito
variados, dependendo do dano às estruturas.
CRISES CONVULSIVAS
A persistência de crises convulsivas
está na dependência da topografia do
tumor, da manipulação cirúrgica e da
condição neurológica pré operatória.
Análise retrospectiva de 190 pacientes
tratados com gliomas:
50 pacientes
com crises
convulsivas
manutenção
(54%)
neurocirurgia
Pacientes previamente
não convulsivos
8% se tornaram
convulsivos
CALCULADO O RISCO DO PACIENTE
APRESENTAR CRISES CONVULSIVAS:
NO PRÉ OPERATÓRIO
IDADE AO DIAGNÓSTICO (p=0,002)
GRAU HISTOPATOLÓGICO
DO TUMOR (p=0,001)
NO PÓS OPERATÓRIO
CONVULSÕES NO PRE OPERATÓRIO (p=0,001)
E NÍVEIS SÉRICOS DE ANTICONVULSIVANTES (p=0,001)
Hwang SL. J Clin Neuroscience 2001;8(5):426-9
EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA
26 pacientes
adultos/gliomas
Cirurgia
(Radioterapia)
Na recaída:
Exame neurológico
EEG, RNM crânio
QUIMIOTERAPIA: PCV
repetidos
Exame neurológico
EEG, RNM crânio
ALTERAÇÕES
NEUROCOGNITIVAS
REPRESENTADAS POR:
SINAIS DE ATROFIA (RNM)
LENTIDÃO ATIVIDADE EEG
DISTÚRBIOS COGNITIVOS
FORAM MAIS EVIDENTES APÓS A QUIMIOTERAPIA
APESAR UTILIZAÇÃO DE OUTRAS MODALIDADES DE
TRATAMENTO
Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75
ALTAS DOSES
METHOTREXATE
SISTÊMICO
QUADROS TRANSITÓRIOS
SIMILARES À ACIDENTES VASCULARES
CEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA
Packer RJ. 1996
QUIMIOTERAPIA X ALTERAÇÕES COGNITIVAS
Comparando 2 grupos de crianças com
meduloblastoma e 1 grupo controle normal.
Grupo sem
methotrexate
intratecal
x
Grupo tratado com
methotrexate
intratecal
Grupo que utilizou methotrexate apresentou
uma performance pior em todos os testes
de função executiva, atenção, percepção
visual e memória.
Riva D. Neurology 2002;59:48-53.
ALTAS DOSES DE QUIMIOTERAPIA:
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA

Recentemente, altas doses de
quimioterapia e resgate com células tronco.
LACTENTES – MEDULOBLASTOMA –
PRIMEIRA RECAÍDA

Ainda sem tempo suficiente de seguimento
para determinar o efeito neurocognitivo
desta modalidade de tratamento.
QUIMIOTERAPIA – FUNÇÃO COGNITIVAS

Pacientes com tumores de mama comparadas
em 2 grupos:
Dose padrão de
quimioterapia

Altas doses de
quimioterapia
x
Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e
testes cognitivos.
Altas doses de quimioterapia
aumentaram em 8 vezes o risco de uma
deficiência cognitiva.
Schagen SB. J Neuro Oncol 2001;51:159-65.
EFEITOS DA RADIOTERAPIA
Grave
retardo
mental
Efeitos
adversos na
memória e
na cognição
133 sobreviventes
tumor cerebral na infância
Não
irradiados
irradiados
QI médio 97.1
QI médio 78.8
p<0,001
Guiney et al. 1999
COMO QUANTIFICAR O DANO DA
RADIOTERAPIA NO TECIDO CEREBRAL?
33 PACIENTES
Dose média de 54 Gy
(45 – 59.4Gy)todo o crânio
10 pacientes
(+ campo ipislateral)
Todos os pacientes: alterações da substância
branca com um aumento de intensidade de sinal
em T2 e flair na RNM. Quantificada em graus.
ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA BRANCA:
GRAU I:
discretas (8)
GRAU II: lesões
iniciando confluência (8)
GRAU III: áreas grandes, confluentes (17)
Piora neurocognitiva e da qualidade de vida:
encontrada nos pacientes com alterações da
substância branca grau 3 ou atrofia.
Johannesen TB. Radiotherapy and Oncology 2003;69:169-76.
RADIOTERAPIA:

Avaliados com RNM pacientes portadores
de gliomas de baixo grau submetidos à
radioterapia de crânio.
Submetidos à
radioterapia
Não irradiados
ATROFIA CEREBRAL
61%
6%
ATROFIA CEREBRAL = ALTERAÇÕES COGNITIVAS
Postma TJ. Neurology 2002;59:121-3.
RADIOTERAPIA DE CRÂNIO EM ADULTOS:
40 pacientes adultos
meningioma
avaliados
Antes, durante e após
o término da radioterapia
Maiores alterações encontradas após a 1a.
dose de radioterapia: declínio transitório
na memória (edema peritumoral?).
CONCLUSÃO: Probabilidade de
desenvolvimento de disfunções cognitivas
permanentes nos adultos após radioterapia
é baixa.
Steinvorth S. Radiotherapy and Oncology 2003;69:177-82.
A DOSE DE RADIOTERAPIA INFLUI NO
DÉFICIT COGNITIVO?
203 pacientes
adultos
´´baixas doses``
50.4Gy
Gliomas supratentorial de
baixo grau
Randomizados
prospectivamente
´´Altas doses`` 64.8 Gy
101 sobreviventes com seguimento médio de 7.4 anos
Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de função
neurológica (NFS).
DETERIORAÇÃO NEUROLÓGICA
foi acompanhada por mais de 5
anos e ocorreu principalmente no
primeiro ano após o término do
tratamento, e foi independente
da dose de radioterapia.
Brown PD. JCO 2003;21(13):2519-24
PORQUE O PACIENTE IRRADIADO APRESENTA
SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS?


44 pacientes pediátricos com meduloblastoma,
submetidos à cirurgia, radioterapia,
(quimioterapia).
Avaliados para inteligência global pela escala
de Wechsler (WISC).
Média de 83.5 pontos no WISC
(+ de 1 desvio padrão abaixo da população normal)
Declínio da função cognitiva de 2.55 pontos WISC/ano.
Estes achados sugerem uma inabilidade
em adquirir novos conhecimentos se
comparado com crianças da mesma idade
não tratadas.
Criança não perde habilidades já adquiridas
Incapaz de adquirir novas habilidades.
Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8
ATÉ QUANDO HÁ DECLÍNIO DAS FUNÇÕES
COGNITIVAS APÓS O TRATAMENTO?




Prospectivo.
26 pacientes adultos com gliomas
supratentoriais de baixo grau.
Alterações na RNM crânio: moderadas.
½ dos pacientes demonstraram declínio
cognitivo em período de 3 anos. Após este
período pareceu haver uma estabilização.
Armstrong CL. Neurology 2002;59:40-8.
Na criança, há estabilização do declínio
cognitivo????
Sim, nos pacientes com
leucoencefalopatia.
Outros pacientes??
29 crianças portadoras de meduloblastoma
diagnosticado antes do 3o. ano de vida:
período de 1984 – 1995.
CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA
23/29 progressão da doença
durante a quimioterapia
6 pacientes
avaliados
Todos os pacientes apresentaram uma
deficiência neuropsicológica durante e
após o tratamento
- 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002).
 As funções sensoriais também
declinaram significantemente após o
tratamento. (p=0,007)

Walter AW. JCO 1999;17(12):3720-8.
OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA
RADIONECROSE:
 Diferencial com recidiva tumoral.
 Exerce efeito de massa similar ao tumor
original.
OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA:
Acidentes vasculares cerebrais
 Síndrome de Moya – Moya (hipóxia
cerebral por estreitamento das
artérias carótidas pela ação da
radioterapia)
 Leucoencefalopatia (degeneração da
substância branca com deterioração
neurológica progressiva)

RISCO DE SEGUNDA NEOPLASIA
RISCO DE SEGUNDO TUMOR:


Pode não estar associado somente com a
terapia antineoplásica: predisposição genética
para a malignidade.
Ao diagnóstico: síndrome não identificada.
Seguimento desta criança com avaliação
periódica da história familiar.
Síndrome de Gorlim: MB
+ carcinoma de células
basais
Síndrome deTurcot:
MB + pólipos
colorretais
SEGUNDO TUMOR:
QUIMIOINDUZIDO
ETOPOSIDE
ALQUILANTES
RADIOINDUZIDO
SÍNDROME FAMILIAL
SARCOMAS, GLIOMAS,
MENINGIOMAS, TIREÓIDE
RISCO DE SEGUNDO TUMOR NOS PACIENTES
TRATADOS DE TUMOR CEREBRAL:
Estimado com base em estudos epidemiológicos.
1262 MB/PNET
20 pacientes
SEGUNDO TUMOR
1,6%


RR 5.4 [CI95% (3.3 - 8.4)].
Latência entre diagnóstico de MB/PNET e segundo
tumor: 73m (8 - 36 meses).
Goldstein, 1997
SEGUNDO TUMOR:
88 SOBREVIVENTES
MEDULOBLASTOMA
1969 - 1997
8 anos após
10 anos
GBM (1)
Meningioma (1)
4 e 6 anos
Múltiplos carcinomas
de células basais (2)
SÍNDROME
Stravou T. J Ped Hematol Oncol 2001;23(7):431-6
SEGUNDO TUMOR:

Carcinoma de tireóide:
Risco 0.6 a 14.9 (crianças)
Risco 0.1 a 1.1 (adultos)
A ANÁLISE DA TIREÓIDE NOS PACIENTES IRRADIADOS
ATRAVÉS DE DOSÍMETROS DE TERMOLUMINESCÊNCIA,
CONTATARAM QUE A GLÂNDULA RECEBE 8 A 194cGy
Mazonakis M. International Journal of Oncology
2003;22:221-5.
ANÁLISE DOS SOBREVIVENTES DE DIVERSAS
NEOPLASIAS:
Sobreviventes de
tumor SNC
RR 9.2 [CI95%(3.2-26.2)]
morrer de outras causas que não
o tumor primário
Em período de 20 a 30 anos do término do tratamento.
Risco maior que em outras neoplasias (exceção Hodgkin)
Nicholson et al, 1994
TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA:




GRUPOS COOPERATIVOS
MELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICAS
MELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICAS
MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A
PENETRAÇÃO DE DROGAS NA BARREIRA
HEMATOENCEFÁLICA


MELHOR COMBINAÇÃO DE AGENTES
QUIMIOTERÁPICOS
MAIOR MONITORAÇÃO DA TOXICIDADE
ATRAVÉS DE EXAMES COMPLEMENTARES
CURA
MIN IMIZAR SEQUELAS?
SOLUÇÕES????
ESTUDOS EM ANDAMENTO...
É POSSÍVEL MELHORAR O DÉFICIT COGNITIVO DOS
PACIENTES IRRADIADOS?
29 pacientes
com linfoepitelioma
Radionecrose do lobo
temporal
randomizados
Altas doses de vitamina E
2000UI/dia por 1 ano.

NADA
Testes neuropsicológicos para avaliação da função
cognitiva (habilidade global, atenção, memória,
linguagem e função executiva)

Significante melhora na habilidade global
cognitiva (p=0,003), memória verbal
(p=0,003) e na memória visual (p=0,007) no
grupo tratado com vitamina E.
Chang AS. Cancer 2004;100:398-404
NEUROGÊNESE:
DECLÍNIO DA
FUNÇÃO COGNITIVA
É CARACTERIZADO PELA
DISFUNÇÃO DO HIPOCAMPO:
REGIÃO CEREBRAL
EM QUE OCORRE ATIVA
NEUROGÊNESE
Precursores neurogênicos
nascem normalmente
próximos a microvasculatura
hipocampo
RADIOTERAPIA
DANIFICA ESTA
REGIÃO
Em teste fatores angiogênicos capazes de
recriar este ambiente.
Bradbury. The Lancet 2002;3:251.
OTOPROTETORES
D-methionina:
SUBSTITUIÇÃO DA
RADIOTERAPIA?
NOVOS
QUIMIOTERÁPICOS?
(Korver et al, 2002)
CARDIOPROTETORES?
amifostina
NEFROPROTETORES?
amifostina
PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?
BIOLOGIA
MOLECULAR?
TERAPIA
GÊNICA ?