2º CICLO DE ATUALIZAÇÕES DO
GRUPON
QUIMIOTERAPIA
ABORDAGEM GERAL
Maria Cristina Purini
O que é o Câncer?
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100
doenças que têm em comum o crescimento desordenado
(maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos,
podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do
corpo.
Formação de Tumores –
acúmulo
de
células
cancerosas ou neoplasias
malignas. Multiplicação
acelerada das células.
* Tumor benigno – massa
localizada de células.
Multiplicação vagarosa.
Como surge o Câncer?
Genes: arquivos que guardam e fornecem instruções para a organização
das estruturas, formas e atividades das células no organismo;
DNA: informação genética; passam informações para o funcionamento da
célula;
Mutação genética: alterações no DNA dos genes;
Protooncogenes: genes especiais, inativos em células normais;
Oncogenes: protooncogenes ativados, responsáveis pela “cancerização”
das células normais.
Como se comportam as células cancerosas?
Multiplicam-se de maneira descontrolada;
Têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as
nutrirão e manterão as atividades de crescimento descontrolado;
O acúmulo dessas células forma os tumores malignos;
Adquirem a capacidade de se desprender do tumor e de migrar;
Chegam ao interior de um vaso sangüíneo ou linfático e, através
desses, disseminam-se, chegando a órgãos distantes do local
onde o tumor se iniciou, formando as metástases;
Menos especializadas nas suas funções do que as suas
correspondentes normais.
Quimioterapia
A quimioterapia é o método
que utiliza compostos químicos,
chamados quimioterápicos, no
tratamento de doenças causadas
por agentes biológicos. Quando
aplicada
ao
câncer,
a
quimioterapia é chamada de
quimioterapia
antineoplásica
ou quimioterapia antiblástica.
Histórico
1946 - O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a
partir do gás mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como arma
química. Após a exposição de soldados a este agente, observou-se que
eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que levou ao seu
uso no tratamento dos linfomas malignos.
*mostardas
nitrogenadas (metil-di(2-cloroetil)amina e
cloroetil)amina) – efeitos sobre tecidos em estado de
crescimento.
tri(-2rápido
Nas décadas de 60 e 70 inicia-se a era da quimioterapia científica, com o
conhecimento da cinética celular e da ação farmacológica das drogas.
Introdução da poliquimioterapia.
Mecanismos de ação
afetam tanto as células normais como as neoplásicas;
maior dano às células malignas;
diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas
duas populações celulares;
crescimento das células malignas e os das células normais;
ação nas enzimas, que são responsáveis pela maioria das
funções celulares;
afeta a função e a proliferação tanto das células normais como
das neoplásicas.
CICLO CELULAR
Classificação das drogas antineoplásicas
• Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas
células que estão ou não no ciclo proliferativo, como,
por exemplo, a mostarda nitrogenada.
• Ciclo-específicos - atuam somente nas células que
se encontram em proliferação, como é o caso da
ciclofosfamida.
• Fase-específicos - Aqueles que
determinadas fases do ciclo celular
atuam
em
Tipos e finalidades da quimioterapia
• Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o
controle completo do tumor
• Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o
objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes,
diminuindo a incidência de metástases à distância.
• Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a
redução parcial do tumor, visando a permitir uma
complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia.
• Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a
finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente.
Como a quimioterapia pode ser aplicada?
Das seguintes maneiras:
•Intramuscular: Injeção no músculo.
•Subcutânea: Injeção sob a pele.
•Intralesional: Injeção diretamente na área cancerosa.
•Intratecal: Injeção dentro do canal espinhal.
•Intravenosa: Injeção na veia.
•Uso tópico: Aplicada na pele.
•Via oral: Pílulas, cápsulas ou líquidos.
Toxicidade dos quimioterápicos
Afetam estruturas normais que se renovam
constantemente, como a medula óssea, os pêlos e
a mucosa do tubo digestivo.
As células normais apresentam um tempo de
recuperação previsível, sendo possível que a
quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde
que observado o intervalo de tempo necessário para
a recuperação da medula óssea e da mucosa do tubo
digestivo. (ciclos periódicos)
A toxicidade é variável para os diversos tecidos
e depende da droga utilizada.
Toxicidade dos quimioterápicos
Efeitos tóxicos dos quimioterápicos, conforme a época em que
se manifestam após a aplicação.
Critérios para aplicação da quimioterapia
Condições gerais do paciente:
• menos de 10% de perda do peso corporal desde o início da doença;
• ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas;
• ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle;
• capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis,
segundo os índices propostos por ECOG e Karnofsky.
Avaliação da capacidade funcional
Níveis
Critérios
ECOG
KARNOFSKY
0
100-90%
1
89-70%
Paciente sintomático, mas com capacidade para o atendimento ambulatorial
2
69-50%
Paciente permanece no leito menos da metade do dia
3
49-30%
Paciente permanece no leito mais da metade do dia
4
29-10%
Paciente acamado, necessitando de cuidados constantes
Paciente assintomático ou com sintomas mínimos
Critérios para aplicação da quimioterapia
Contagem das células do sangue e dosagem
hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação
quimioterapia em crianças são menores.):
Leucócitos > 4.000/mm³
Neutrófilos > 2.000/mm³
Plaquetas > 150.000/mm³
Hemoglobina > 10 g/dl
Dosagens séricas:
Uréia < 50 mg/dl
Creatinina < 1,5 mg/dl
Bilirrubina total < 3,0 mg/dl
Ácido Úrico < 5,0 mg/dl
Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml
de
da
Resistência aos quimioterápicos
populações
(mutação);
celulares
desenvolvem
nova
codificação
genética
são estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes ao serem
expostas às drogas, enveredando por vias metabólicas alternativas,
através da síntese de novas enzimas;
o tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é ainda
sensível às drogas;
é aplicada a intervalos irregulares;
doses inadequadas são administradas;
"resistência a múltiplas drogas“, está relacionado à diminuição da
concentração intracelular do quimioterápico e a presença da glicoproteína
170-P.
Deve-se iniciar a quimioterapia quando a população tumoral é
pequena, a fração de crescimento é grande e a probabilidade de
resistência por parte das células com potencial mutagênico é
mínima.
Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer
Alquilantes
Capazes de substituir em outra molécula um átomo de hidrogênio por
um radical alquil. Eles se ligam ao ADN de modo a impedir a
separação dos dois filamentos do ADN na dupla hélice espiralar,
fenômeno este indispensável para a replicação. Os alquilantes afetam
as células em todas as fases do ciclo celular de modo inespecífico.
Ex.: mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o
bussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina, e a
ifosfamida.
Antimetabólitos
Afetam as células inibindo a biossíntese dos componentes
essenciais do DNA e do RNA. Deste modo, impedem a
multiplicação e função normais da célula.
Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer
Antibióticos
Estrutura química variada, possuem em comum anéis insaturados que
permitem a incorporação de excesso de elétrons e a conseqüente
produção de radicais livres reativos. Podem apresentar outro grupo
funcional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação, como
alquilação, inibição enzimática, ou inibição da função do ADN por
intercalação.
Inibidores mitóticos
Podem paralisar a mitose na metáfase. Os cromossomos, durante a
metáfase, ficam impedidos de migrar, ocorrendo a interrupção da
divisão celular. Devem ser associados a outros agentes para maior
efetividade da quimioterapia.
Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer
Outros agentes
Algumas drogas não podem ser agrupadas
em uma determinada classe de ação
farmacológica.
Ex.: dacarbazina - melanoma avançado,
sarcomas de partes moles e linfomas;
procarbazina - doença de Hodgkin; Lasparaginase, que hidrolisa a L-asparagina
e impede a síntese protéica, utilizada no
tratamento da leucemia linfocítica aguda.
Agentes anti-neoplásicos modificadores
da resposta biológica

Interleucina 2

Interferon

Anticorpos Monoclonais
PRODUÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS
Imunização
Células tumorais
Células formadoras
de anticorpos
Fusão
Cultura de tecido
Hibridomas
Os hibridomas são
“varridos” para a
produção de
anticorpos
Clonagem dos
hibridomas
produtores de
anticorpos
Anticorpos
monoclonais são
isolados da cultura
Anticorpo
Sítios de ligação ao antígeno
Cadeia leve
Junta
Cadeia Pesada
TOXICIDADE
Medula Óssea
Intestino Delgado
 Morte Celular
 Composição Quimíca da Droga
Toxicidade Renal
ANTRACICLINAS
O
C
CH3O
RADICAIS LIVRES
-)
(e
O
CARDIOTOXICIDADE
QUIMIOTERÁPICO
Vômitos
Fisiopatologia
RADICAIS LIVRES
CÉLULAS ENTEROCROMAFINS- TGI
NEUROTRANSMISSORES
Nâuseas e vômitos
Sistema nervoso central
CV
ZQR
NEURO
TRANSMISSORES
SEROTONINA
NEUROCININA
• Núcleo do Nervo Vago
• Zona Quimioreceptora
• Núcleo do Trato
Solitário
• Centro do Vômito
Fonte: Educational Book ASCO-2004;
573-578.
SEROTONINA
NEUROCININA
• Núcleo do Nervo Vago
• Zona Quimioreceptora
• Núcleo do Trato Solitário
• Centro do Vômito
Fonte: Educational Book ASCO-2004; 573-578.
Tempo de Aparecimento e Duração dos Vômitos
QT
7 dias
•Emese aguda ( 24 horas )
•Emese tardia ( 7 dias )
Tratamento da Emese
NEUROCININA
SEROTONINA
Aguda
BULBO
Emese Aguda
Tratamento
 Antagonistas dos receptores da serotonina
(5HT3)
• ondansetron
• granisetron
• dolasetron
• tropisetron
Proceedings of ASCO 2004 vol 22 #
EMESE TARDIA
Tratamento
 Antagonistas dos receptores de neurocinina
(NK-1)
• Apreptant - via oral- 1o ao 3o dia
Tratamento da Emese
SEROTONINA
NEUROCININA
Tardia
Alopécia
Inibição da divisão das células do bulbo
capilar
4 semanas após a administracão do
quimioterápico
REVERSÍVEL
Inibição da divisão das células da camada basal das
mucosas
Mucosite
+
Germes oportunista
Infecção
Depressão da medula Óssea
QT
leucopenia
recuperação
7 dias
14 dias
21 dias
INFECÇÃO
Critérios de Alto Risco x Complicações
Graves
• Idade > 60 anos
• Granulócitos < 100/mm3
• Plaquetas
< 75/mm3
• Tempo de recuperação maior que 21
dias
Fonte: Clin Infect Diseases, 2002;
34:730.
Tratamento da Granulocitopenia
 Fatores de Crescimento
TOTIPOTENTE
PLURIPOTENTE
GM-CSF
TOTIPOTENTE MIELÓIDE
MACRÓFAGO
G-CSF
GRANULÓCITO
Abreviaturas: GM-CSF fator de estímulo de crescimento de granulócitos e de macrófagos
G-CSF fator de estímulo de crescimento de granulócitos
Disfunção Gonadal
AMENORRÉIA
amenorréia
QT
tempo
 Temporária
Folículos em maturação
 Permanente
Folículos primordiais
>>> idade
AMENORRÉIA PERMANENTE
Efeitos Negativos
• Depressão psíquica pelo estado de senilidade
• Sintomas secundários ao hipoestrogenismo
- Perda da densidade óssea
Tratamento  Reposição hormonal
 Congelamento de espermatozóides
Referências
•http://www.inca.gov.br/
•http://www.nacc.org.br/infantil
•http://www.quimioterapia.com.sapo.pt
•http://www.caccdurvalpaiva.org.br/informacoes/qui
mioterapia.htm
•Greenstein, J.P. – BIOQUIMICA DEL CANCER.
Revista de Occidente. Madrid. 1959.