Colesterol Erika Souza Vieira Origem do Colesterol Endógeno Sintetizado por praticamente todos os tecidos / Metade fornecido pela dieita Produto Típico do Metabolismo Animal (Gema de Ovo, Crane, Fígado) Formas do Colesterol Colesterol Éster de colesterol (colesterol + ácido graxo) Destinos do Colesterol Local da Síntese de Colesterol No retículo endoplasmático e no citosol de todos os tecidos que contenham células nucleadas, principalmente o fígado e o intestino Citosol REL - Primeiras reações similares a da rota que produz corpos cetônicos HMG CoA - HMGCoA Ácid Mevalônico (HMG CoA Redutase) – etapa Limitante, Momento Metabólico da Síntese: Durante o estado alimentado, quando há uma ingestão insuficiente de colesterol para suprir a demanda. Glicogênio Fontes de Carbono e Energia para a Síntese de Colesterol Glicose da dieta Colesterol Ciclo das Pentoses ATP NADPH Piruvato NADPH Piruvato Matriz mitocondrial Oxaloacetato Ácidos Graxos da dieta Malato Glicose da dieta Aminoácidos da dieta Acetil-CoA Proteínas Oxaloacetato Ciclo Krebs Citrato Citrato Acetil-CoA Etapas da Síntese de Colesterol 2 CH3 - CO - SCoA Acetil-CoA + Acetil-CoA Tiolase (citosólica) CH3 - CO - CH2 - CO - SCoA Acetoacetil-CoA Etapas da Síntese de Colesterol HMG-CoA sintase (citosólica) Etapas da Síntese de Colesterol HMG-CoA redutase (retículo endoplasmático) Etapas da Síntese de Colesterol Mevalonato Heme a CH2 CH3 - C D3 - isopentenil pirofosfato Ubiquinona CH2 Vitamina K CH2 - O - P - P Carotenóides Vitamina A Vitamina E Colesterol Esterificação do Colesterol Intracelular Ação da Acil-CoA Colesterol Aciltransferase (ACAT) O colesterol intracelular pode ser esterificado Colesterol Acil-CoA colesterol aciltransferase Acil-CoA Graxo SHCoA Éster de Colesterol Regulação da Síntese de Colesterol A reação catalizada pela HMG-CoA redutase é a etapa limitante da biossíntese de colesterol Regulação da Síntese de Colesterol A HMG-CoA redutase é ativada por insulina (que aumenta a velocidade da síntese), sendo inibida por glucagon, colesterol intracelular, e sais biliares. + - - + - Regulação da Síntese de Colesterol HMG-CoA HMG-CoA redutase Mevalonato Colesterol Estimula a proteólise Regulação da Síntese de Colesterol As estatinas como a provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia elas inibirem a HMG-CoA redutase HMG-CoA HMG-CoA redutase Mevalonato Colesterol Regulação da Síntese do Colesterol O colesterol estimula a ACAT Colesterol + Acil-CoA Graxo ACAT SHCoA Éster de Colesterol - Diminuição da Atividade da HMG CoA Redutase nos Animais em Jejum Transporte de Lipídios Lipoproteínas São associações entre proteínas e lipídeos encontradas na corrente sanguínea, e que tem como função transportar e regular o metabolismo de lipídeos no plasma A fração protéica das lipoproteínas denomina-se Apoproteína, e se divide em 5 classes principais – Apo A, B, C, D e E – e várias subclasses A fração lipidíca das lipoproteínas é muito variável, e permite a classificação das mesmas em 5 grupos, de acordo com suas densidades e mobilidade eletrosférica Quilomícron – é a lipoproteína menos densa, transportadora de triacilglicerol exógeno na corrente sanguínea. Transporte de Lipídios VLDL – “Lipoproteína de Densidade Muito Baixa”, transporta triacilglicerol endógeno. IDL – “Lipoproteína de Densidade Intermediária”, é formada na transformação de VLDL em LDL. LDL – “Lipoproteína de Densidade Baixa”, é a principal transportadora de colesterol; seus níveis aumentados no sangue aumentam o risco de infarto agudo do miocárdio. HDL – “Lipoproteína de Densidade Alta”, atua retirando o colesterol da circulação. Seus níveis aumentados no sangue estão associados a uma diminuição do risco de infarto agudo do miocárdio Classes de Lipoproteínas – características gerais Lipoproteínas Principais Lipídeos (%) Apoproteína (%) Origem Função Quilomícron TG: 90% 2% Intestino Transporte TG exógeno VLDL TC: 55% 5 a 8% Fígado e Intestino Transporte de TG endógeno LDL Colesterol: 45% 20-24% Intravasc ular Transporte de colesterol aos tecidos HDL Fosfolipídeos: 30% 50% Fígado e Intestino Transporte reverso do colesterol dos tecidos para o fígado Os componentes da lipopreoteína estão em constante estado de síntese, degradação e remoção do plasma Funções: manter os lipídeos solúveis; fornecer um mecanismo para entregar seu conteúdo lipídico aos tecidos. OBS.: Sistema de entrega deficiente – deposição gradual de lipídeos (arteroesclerose). Transporte do Colesterol Intestino Dieta ou Biossíntese Colesterol + Ésteres de colesterol Quilomícron Colesterol + Ésteres de colesterol Fígado 5% Colesterol + Ésteres de colesterol Tecidos Extra-hepáticos Transporte do Colesterol Biossíntese Fígado Colesterol + Ésteres de colesterol VLDL (LDL) Colesterol + Ésteres de colesterol Tecidos Extra-hepáticos Transporte do Colesterol Tecidos Extra-hepáticos Colesterol + Ésteres de colesterol HDL/VLDL (IDL e LDL) Fígado Ésteres de colesterol Metabolismo do Quilomícron O quilomícron é sintetizado no intestino, a partir dos TG absorvidos da dieta. Suas principais apoproteínas tem síntese intestinal. Células da mucosa intestinal secretam “quilomicras nascentes” (ricos em TG) (ApoB48). Atinge o plasma, recebe Apo E a Apo CII, ativando a Lipoproteína – Lipase (LPL)hidrolis aos TGs e libera Ácidos Graxos paar o tecido adiposo e outros tecidos periféricos. Ocorre diminuição da partícula e aumento da densidade (remanescentes de quilomicrons) As Apo CII são devolvidas à HDL Remanescentes de quilomícrons ligam-se a receptores dos hepatócitos endocitose Vesícula funde-se ao lisossomo (hidrólise do quilomícron) Libera aminoácidos, colesterol livre e ácidos graxos Metabolismo dos quilomícrons Quilomicrons sintetizados e agrupados no retículo endoplasmático do enterócito são transportados para o complexo de Golgi, onde são empacotados em vesículas secretoras que são liberadas, por exocitose, no espaço extracelular entrando nos vasos linfáticos das vilosidades intestinais. Quilomícron nascente contêm triglicerídeos. colesterol esteríficado e dois tipos de apoproteínas que são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso do enterócito: a apo B48, e as apoproteínas A (A-I, A-II e A-IV). A-I Apo B-48 AIV A-I C-I C-III AE-II IV E-IV E-III C-II A-II Após secreção, são incorporadas ainda as apo C (CI, C-III e C-II e apo E (EII, EIII e E-IV), tranferidas a partir da HDL. A-II Ácidos graxos são oxidados p/ obtenção de energia ou reesterificado para armazenamento Miócito ou adipócito Ácidos graxos livres entram nas células Quilomicrons se movem através do sistema linfático até o ducto torácico onde são despejados na corrente sangüínea Uma vez na corrente sangüínea os quilomícrons se ligam a receptores, que reconhecem a apo B-48 e são “enxugados” por lipoproteínas lipases ativadas pela apo-C-II. VLDL ou Quilomícron Na parede dos vasos a lipoproteína lipase, sintetizada nos tecidos adjacentes, é ativada pela apoC-II presente no quilomícron e quebra triacilglicerol liberando ácidos graxos e glicerol heparan sulfato Proteína transmembrana lipoproteína lipase A apo B-48 tem 2152 resíduos de aminoácidos da porção N-terminal da apo B-100 (48% da proteína). Esta proteína é traduzida a partir de um RNAm com uma substituição de uma única base no resíduo 2153, o que produz um códon de parada. A maioria dos triglicerídeos contidos no interior do quilomícron (80 a 90%) é rapidamente hidrolizada junto com alguns dos glicerofosfatídeos da superfície. Alguns fosfolipídeos e apoproteínas A, são transferidos para a HDL. A partícula residual, quilomícron remanescente, contendo 10% dos triglicerídeos, o colesterol esterificado e a apo proteína E é liberada no sangue e endocitada pelo hepatócito para ser digerida. VLDL O VLDL sofre um processo semelhante ao do quilomícron, com a diferença que seus TGs são endógenos, sintetizados pelo fígado. A degradação enzimática pela lipase protéica e a troca de apoproteínas com o HDL também é semelhante A medida que as VLDLs atravessam a circulação, ocorre a diminuição de tamanho e aumento da densidade. Ésteres de colesterila são transferidos da HDL à VLDL e triacilglicerol ou fosfolipídeo da VLDL à HDLVLDL converte-se em LDL. LDL Função: fornecer colesterol aos tecidos periéricos. Retêm Apo B100 e perdem outras Apoliproteínas para o HDL O LDL é captado pelo fígado ou pelos tecidos periféricos utilizadores de colesterol. LDL entra em contato com a superfície celular (receptores para ApoB100) LDL sofre endocitose funde-se a vesículas Endossomos Separação do LDL do seu Receptor Remanescentes de LDL sofrem hidrólise Libera colesterol, AA, AG e fosfolipídios. OBS. Deficiência de receptores de LDL causa uma elevação nos níveis plasmáticos de LDL (arteriosclerose) LDL A captação da LDL e a liberação do colesterol, no fígado em particular, tem 3 efeitos importantes: Inibição da Síntese endógena do colesterol. Ativação da ACAT (Acil-Colesterol-Acil-Transferase), para esterificação e armazenamento do colesterol. Modulação do número de receptores para a Apo B100 na membrana dos hepatócitos. Modificação química da LDL (Apo B) Captadas pelos macrófagos Não regulação dos níveis de colesterol intracelulares Acúmulo do colesterol Captação excessiva Células espumosas Placas arteroscleróticas. HDL Transferir as proteínas para outras lipoproteínas. Retirar os lipídios de outras lipoproteínas Retirar o colesterol das membranas celulares Converter o colesterol em ésteres de colesterol através da lecitina colesterol aciltransferase (LCAT) Transferir os ésteres de colesterol para outras lipoproteínas, os quais são transportados para o fígado. Transportar os ésteres de colesterol para o fígado Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Proteínas: a HDL fornece as proteínas ApoCII e Apo E para o quilomícron nascente, transformando-a em quilomícron maduro. Apo A Apo B-48 Apo CII HDL Apo A HDL Quilomícron Nascente Apo E Apo B-48 Apo CII Apo E Quilomícron Maduro Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Proteínas: após a ativação da lipoproteína lipase (LPL) o quilomícron maduro devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em quilomícron remanescente. Apo A Apo E HDL Apo A Apo CII HDL Apo B-48 Apo CII Quilomícron Maduro Apo B-48 Apo E Quilomícron Remanescente Transporte do Colesterol Linfa Capilares Quilomícron Nascente Quilomícron Nascente Quilomícron Nascente Quilomícron Maduro CE TG Apo CII Cél. Intestinal L P L AG CO2 + H2O Músculo + Receptores Quilomícron (Apo E) AG Colesterol Aminoácido Glicerol AG + Glicerol AG Estoque de TG Adipócito Digestão lisossomal Fígado TG = triacilglicerol CE= éster de colesterol LPL = lipoproteína lipase AG = ác. graxo Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Proteínas: a HDL fornece as proteínas ApoCII e Apo E para a VLDL nascente, transformando-a em VLDL maduro. Apo A Apo B- 100 Apo CII HDL Apo A HDL VLDL Nascente Apo E Apo B-100 Apo CII Apo E VLDL Maduro Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Proteínas: após a ativação da lipoproteína lipase (LPL) a VLDL devolve para a HDL a proteína ApoCII transformando-se em IDL. Apo A Apo E HDL Apo A Apo CII HDL Apo B-100 Apo CII VLDL Apo B-100 Apo E IDL Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Proteínas: a IDL devolve para a HDL a proteína Apo E transformando-se em LDL. Apo A Apo CII Apo B-100 Apo E IDL HDL Apo A Apo CII HDL Apo E Apo B-100 LDL Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Lipídios: além de proteínas, a HDL retira colesterol dos tecidos extrahepáticos e das lipoproteínas Tecidos Extra-hepáticos Lipoproteínas Colesterol Colesterol Colesterol HDL Transporte do Colesterol Papel do HDL na Esterificação do Colesterol pela LCAT A LCAT associa-se à HDL na corrente sangüínea e esterifica o colesterol retirado dos tecidos e das lipoproteínas. Fosfatidilcolina (lecitina) Colesterol LCAT Lisolecitina Éster de Colesterol Transporte do Colesterol Papel do HDL na Esterificação do Colesterol pela LCAT A LCAT é ativada pela proteína Apo-A1 da HDL Apo A1 Éster de Colesterol HDL + LCAT Colesterol Tecidos/Lipoproteínas Transporte do Colesterol Papel da HDL na Transferência de Lipídios A HDL troca os ésteres de colesterol (CE) por triacilgliceróis (TG) com as lipoproteínas, convertendo a VLDL em LDL. TG CE VLDL TG TG CE CE IDL LDL CE TG TG CE TG CE TG CE HDL Transporte do Colesterol Papel da HDL na conversão de VLDL em LDL: A LDL possui apenas a apoproteína B-100 e maior conteúdo de ésteres de colesterol quando comparada à VLDL e à IDL Apo B-100 Apo B-100 TG Apo CII CE VLDL Apo E TG CE IDL Apo B-100 TG Apo E CE LDL Transporte do Colesterol Glicose VLDL FA TG CE VLDL AG Colesterol Aminoácido Digestão Glicerol Lisossomal Fígado AG Colesterol Aminoácido Glicerol Digestão Lisossomal Receptores LDL Apo B100/E L P TG CE Apo CII L AG CO2 + H20 Músculo + AG + Glicerol IDL TG CE Tecidos Periféricos Estoques de TG AG Adipócito Macrófago LDL TG CE TG = triacilglicerol FA = ácidos graxos LPL = lipoproteína lipase CE = éster de colesterol LDL Oxidada Células Esponjosas Íntima Vaso Sang. Fígado no Metabolismo Lipídico Facilita na digestão e absorção dos lipídeos pela produção da bile. Possui sistemas enzimáticos para sintetizar e oxidar ácidos graxos. Sintetiza lipoproteínas plasmáticas. Converte os ácidos graxos a corpos cetônicos Papel da LDL na Aterosclerose Espécies ativas do oxigênio H2O2, etc. LDL Vitaminas E, C, A - + LDL oxidada Macrófago Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as células Célula Esponjosa esponjosas Papel da LDL na Aterosclerose Papel das células esponjosas na formação da placa arteriosclerótica Papel da LDL na Aterosclerose As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas. Papel da LDL na Aterosclerose As células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas. Papel da LDL na Aterosclerose Os tracilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer. Papel da LDL na Aterosclerose Com o avanço da lesão, o tecido morre. Ocorre calcificação. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame. Artéria em processo aterosclerótico Gordura Calcificação Corte transversal de uma artéria Papel da LDL na Aterosclerose Obstrução da artéria coronária pelo ateroma Hipercolesterolemia Xantelasmas Xantomas de tendão Hipercolesterolemia Valores de Referência para Colesterol Total Plasmático (Motta, V. Bioquímica Clínica, 1989) Idade 10-19 Homens (mg/dL) 132-183 Mulheres (mg/dL) 131-198 20-29 126-223 132-217 30-39 152-248 141-233 40-49 161-258 156-256 50-59 168-260 171-278 60-69 170-275 186-286 Hipercolesterolemia Existe uma relação inversa entre a concentração de HDL2 e o desenvolvimento de doença coronariana • Fatores Genéticos (Dislipidemias): têm papel fundamental na determinação do colesterol sangüíneo. • Outros fatores: idade, pressão alta, diabete, estilo de vida (como hábito alimentar, fumo, sedentarismo), entre outros, também influenciam o colesterol sangüíneo. Hipercolesterolemia Fatores que elevam a relação LDL/HDL2 • Consumo de ácidos graxos saturados e ácidos graxos trans - reduzem a expressão do receptor LDL - facilita a entrada de colesterol nas partículas de LDL • Ingestão de café (contém substâncias gordurosas, o cafestol e o kahweol) • Consumo de álcool - aumenta a VLDL pela síntese de ácidos graxos • Consumo elevado de açúcar - aumenta a VLDL pela síntese de ácidos graxos • Sedentarismo • Fumo • Estresse emocional • Pressão alta • Diabetes mellitus • Obesidade • Hipotireoidismo • Sexo masculino • etc. Hipercolesterolemia Mudanças no estilo de vida que podem reduzir a relação LDL/HDL2 • Substituição na dieta por ácidos graxos polinsaturados e monoinsaturados: - Estimulam a excreção de colesterol; - Causam up-regulation dos receptores LDL - Os w-3 inibem a síntese de TXA2 (altamente trombogênica) • Prática de exercícios físicos regularmente • Reposição estrogênio: - aumenta a expressão de receptores LDL - reduzem a atividade da HL • Consumo de antioxidantes, como vitaminas (E, C, A) e flavonóides Quercitina Hipercolesterolemia Diabete Não Tratado Hiperglicemia Glicosilação das apoproteínas da LDL e do receptor LDL LDL circulante Hipercolesterolemia A provostatina, a lovostatina a compactina e a simvastatina são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia, por inibirem a HMG-CoA redutase e estimularem a síntese de receptor LDL (ApoB-100,Apo-E). Degradação do Colesterol Conversão em ácidos Eliminação do colesterol biliares Excretado nas fezes (aproximadamente metade) Em torno de 1g + 50% + 50% de colesterol/dia é eliminada nas fezes Síntese de Sais Secreção de Biliares Secreção do colesterol na Colesterol na Bile bile transporte até o intestino para eliminação Parte do colesterol no intestino é modificado por bactérias Compostos primários coprastanol, colestanol Colestanol Coprostanol Bile Bile: Mistura aquosa de composts orgânicos e inrogânicos, produzida no fígado e secretada e armazenada na vesícula biliar: Água, ácidos e sais biliares, pigmentos, lipídeos (AG, colestreol e gosrduras neutras) Função: emulsionar gorduras e alcalinizar o pH intestinal Os ácidos biliares são formados pelo fígado a partir do colesterol e de várias reações: O ácido cólico é o ácido biliar encontrado em maior quantidade na bile Formas de Eliminação do Colesterol Síntese de Sais Biliares Local da síntese de sais biliares Os sais biliares compõem 80% da bile. Eles são sintetizados no fígado e, posteriormente, são transportados até o duodeno, através do ducto biliar, ou são armazenados na visícula biliar. Formas de Eliminação do Colesterol Síntese de Sais Biliares Importância da Conjugação dos Ácidos Biliares A conjugação dos ácidos biliares com a glicina e a taurina reduz os valores de pKs destes ácidos, tornando-os ionizados no pH intestinal. Formam sais biliares e este são detergentes mais efetivos (natureza anfipática auamentada). Formas de Eliminação do Colesterol Síntese de Sais Biliares Estrutura de ácido glicocólico: ácido cólico conjugado com a glicina Formas de Eliminação do Colesterol Síntese de Sais Biliares Regulação da Síntese Colesterol A 7-a-hidroxilase é a enzima marcapasso + 7-a-hidroxilase 7-a-hidroxicolesterol Sais Biliares - Formas de Eliminação do Colesterol Síntese de Sais Biliares Regulação da Síntese A reação catalizada pela HMG-CoA redutase é a etapa limitante da biossíntese de colesterol e também afeta a síntese de sais biliares Formas de Eliminação do Colesterol Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais Os sais biliares primários sofrem desconjugação e desidroxilação de C7, sendo degradados em ácidos biliares primários e secundários > 95% < 5% Formas de Eliminação do Colesterol Degradação de Sais Biliares pelas Bactérias Intestinais Estrutura de ácidos biliares primários (desconjugados) e secundários (desconjugados e desidroxilados em C7) primários secundários Formas de Eliminação do Colesterol Sais Biliares secretados no intestino são reabsorvidos e reutilizados. Ácidos e Sais biliares (Absorvidos no íleo) Células da Mucosa Intestinal Sangue Portal Remoção pelos Hepatócitos. Fígado converte ácidos biliares em sais biliares Secretados na bile Excreção Fecal Quando mais colesterol entra na bile do que pode ser solubilizado pelos sais biliares Coleterol precipita-se na vesícula Colelitíase Colelitíase • Malabsorção de sais biliares do intestino • Obstrução do trato biliar • Disfunção hepática severa, etc. Deficiência na secreção de sais biliares e fosfolipídios na bile Conteúdo de colesterol na bile (superior ao que pode ser solubilizado pelos sais biliares e fosfolipídios presentes). Precipitação do colesterol na visícula formando cálculos de colesterol = colelitíase. Colelitíase Formação de cálculo biliar Hipercolesterolemia Ação da Colestiramina na Redução Colesterol Sangüíneo A colestiramina é uma resina ligadora de sais biliares, ela seqüestra os sais biliares, aumentando a síntese dos mesmos, bem como a síntese de receptores LDL (ApoB-100, Apo-E), sendo eficiente no tratamento da hipercolesterolemia > 95% Sais Biliares Colestiramina Sais Biliares < 5% Eliminados nas fezes Sais Biliares Colesterol Captado via receptor LDL Colesterol Dieta X Excreção de Sais Biliares Ácidos Graxos Insaturados: • elevam a excreção de colesterol na biles • elevam a conversão de colesterol em sais biliares Ácidos Graxos Saturados: • inibem a conversão de colesterol em sais biliares
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