Daniella Maria Carneiro do Rêgo
Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina
durante o cateterismo dos seios petrosos inferiores em pacientes com
doença de Cushing
Recife 2009
Daniella Maria Carneiro do Rêgo
Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina
durante o cateterismo dos seios petrosos inferiores em pacientes com
doença de Cushing
Dissertação apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Neuropsiquiatria e
Ciências do Comportamento do Centro de
Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Pernambuco, para obtenção do
título de Mestre em Neuropsiquiatria e
Ciências do Comportamento
Orientador: Prof. Dr. Hildo Azevedo
Co-orientador: Prof. Dr. Francisco
Bandeira
Recife
2009
Rêgo, Daniella Maria Carneiro do
Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou
desmopressina durante o cateterismo dos seios petrosos
inferiores em pacientes com com doença de Cushing /
Daniella Maria Carneiro do Rêgo. – Recife: O Autor,
2009.
55 folhas: il., fig., gráf., tab., quadro.
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de
Pernambuco. CCS. Neuropsiquiatria e Ciências do
Comportamento, 2009.
Inclui bibliografia anexo e apêndice.
1. Doença de Cushing. 2. CRH (Hormônio liberador
de corticotrofina). 3. DDAVP (Desmopressina).
I.
Título.
616.433
616.47
CDU (2.ed.)
CDD (22.ed.)
UFPE
CCS2009-160
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A meu marido, Bruno, pelo amor, carinho, compreensão e cumplicidade; sem ele nenhum
sonho seria possível ou valeria a pena.
As minhas filhas, Luísa e Cecília, as quais dedico minha vida.
A meu pai Ivan e minha mãe Albanise, o esforço da educação que vocês me proporcionaram
possibilitou-me chegar até aqui.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
Agradecimentos
A todos os pacientes que me proporcionaram a realização deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Francisco Bandeira pela co-orientação e por todos os ensinamentos no
decorrer desses anos.
Ao Prof. Dr. Hildo Azevedo pela orientação.
Ao grupo da ANGIORAD pela realização de todos os procedimentos diagnósticos.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
Resumo
O cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores utilizando o estímulo
com hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é o teste padrão ouro para o diagnóstico
diferencial da síndrome de Cushing ACTH dependente. Relatos do uso do
CRH+desmopressina (DDAVP) ou DDAVP isolado neste procedimento são limitados. O
objetivo deste estudo foi comparar o uso do estímulo combinado CRH+DDAVP ou do
DDAVP isolado durante este procedimento. O exame foi realizado em 34 pacientes, a média
de idade (+ DP) e sexo (F/M ) foram 31.4 + 10.0 anos e 25/9, no período de janeiro de 1998 a
dezembro de 2008. Após a cateterização de ambos os seios petrosos, amostras de sangue para
ACTH foram coletadas, simultaneamente, nos seios petrosos e veia periférica, tanto no estado
basal como após três e cinco minutos da administração de CRH+DDAVP (100µg +10µg) em
16 pacientes ou DDAVP isolado (10µg) em 18 pacientes. No basal um gradiente de ACTH
central: periférico ≥ 2 foi encontrado em 14/16 (87.5%) pacientes do grupo do CRH+DDAVP
e em 15/18 (83.3%) pacientes do grupo do DDAVP. Após estímulo, aos 3 minutos, todos os
pacientes de ambos os grupos (100%) tiveram um gradiente central: periférico ≥ 3, enquanto
que aos 5 minutos, 14/16 (87.5%) pacientes do grupo do CRH+DDAVP e 15/18 (83.3%)
pacientes do grupo do DDAVP tiveram gradiente. Considerando-se o gradiente interpetroso
de 1.4, lateralização foi obtida em 93.7% no grupo do CRH+desmopressina e 100% no grupo
da desmopressina. Os dois estímulos tiveram o mesmo poder na diferenciação da doença de
Cushing. O tempo três minutos foi mais efetivo que o tempo cinco minutos. Portanto a
realização da coleta aos 5 minutos não ofereceu vantagem na definição diagnóstica.
Unitermos: Doença de Cushing; CRH; Desmopressina; amostragem do seio petroso.
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Abstract
Bilateral inferior petrosal sinus sampling with corticotrophin releasing hormone
(CRH) stimulation is currently the gold standard test for the differential diagnosis of ACTHdependent Cushing´s syndrome. Reports on the use of CRH + desmopressin (DDAVP) or
DDAVP alone in this approach are limited. The objective this study was compared the use
combined CRH+DDAVP stimulation or the DDAVP alone during the procedure. The exam
was performed in 34 patients, the mean age (+ SD) and sex (F/M ) ratio were 31.4 + 10.0 years
and 25/9, diagnosed with ACTH-dependent Cushing syndrome in the period between january
1998 and december 2008. Upon catheterization of both inferior petrosal sinuses, blood sample
for ACTH test were simultaneously colleced from the petrosal sinuses and peripheral vein,
both in the basal state and three to five minutes after injection of combined CRH+DDAVP
(100µg +10µg), 16 patients or DDAVP alone (10µg), 18 patients. In the basal, a central to
peripheral ACTH gradient ≥ 2 , was found in 14/16 (87.5%) patients after CRH+DDAVP
stimulation, and 15/18 (83.3%) patientes after DDAVP stimulation. After stimulation with
three minutes, all patients (100%), in the both groups, had a central to peripheral gradient ≥3.
After five minutes, 14/16 (87.5%) patients in the group with CRH/DDAVP and 15/18
(83.3%) patients in the group with DDAVP had gradient. Considering intersinus gradient ≥
1.4, lateralization occurred in 15/16 (93.7%) patients in the group with CRH/DDAVP and
18/18 (100%) patients in the group with DDAVP. Both stimulation had the same power in the
diagnostic of Cushing´s disease. The time three minutes was more effective than the time five
minutes. The samples collected to five minutes didn´t offer advantage in the diagnostic
differentiation.
Keyword: Cushing´s disease; CRH; Desmopressin; Petrosal sinus sampling.
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Lista de ilustrações
Figura 1
Etiologia da síndrome de Cushing
11
Figura 2
Características clínicas da síndrome de Cushing
13
Figura 3
Algoritimo para estabelecer o diagnóstico de síndrome de Cushing
18
Figura 4
Diagnóstico da causa da síndrome de Cushing
26
Figura 5
Drogas inibidoras da esteroidogênese na prática clínica
28
Quadro 1
Dados individuais dos 34 pacientes com resultado do
ACTH plasmático durante o cateterismo dos seios petrosos
inferiores, gradiente de ACTH central: periférico e a lateralização
34
Gráfico 1
Valor médio do ACTH na veia periférica (VP) segundo a avaliação
de tempo e o grupo
35
Gráfico 2
Valor médio do ACTH no seio petroso direito (SPD) segundo a
avaliação de tempo e o grupo
36
Gráfico 3
Valor médio do ACTH no seio petroso esquerdo (SPE) segundo a
avaliação de tempo e o grupo
36
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
Lista de Tabelas
Tabela 1
Variação percentual do ACTH plasmático em relação ao basal pósestímulo com CRH+DDAVP ou DDAVP em pacientes com doença de
Cushing
37
Tabela 2
Avaliação do gradiente do ACTH plasmático por grupo no basal e após
estímulo com 3 e 5 minutos
37
Tabela 3
Avaliação da lateralização segundo o grupo
37
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Lista de abreviaturas e siglas
SC
Síndrome de Cushing
DC
Doença de Cushing
ACTH
Hormônio adrenocorticotrófico
CBSSPI
Cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores
CRH
Hormônio liberdor de corticotrofina
DDAVP
Desmopressina
SAE
Síndrome do ACTH ectópico
TAC
Tomografia axial computadorizada
RNM
Ressonância nuclear magnética
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Sumário
1. Apresentação
10
2. Revisão da Literatura
2.1. Diagnóstico Bioquímico do Hipercortisolismo
2.1.1. Cortisol Livre Urinário
2.1.2. Testes de Supressão com Baixas Doses de Dexametasona
2.1.3. Cortisol Plasmático à M eia-noite
2.1.4. Cortisol Salivar à M eia-noite
2.1.5. Dexametasona/Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH)
2.2. Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
2.2.1. Dosagem do ACTH
2.2.2. Síndrome de Cushing ACTH-Independente
2.2.3. Síndrome de Cushing ACTH-Dependente
2.2.3.1.Testes Dinâmicos não Invasivos
Teste de Supressão Com Altas Doses de Dexametasona
Teste do Hormônio Liberador de Corticotrofina
Teste da Desmopressina
Ressonância Nuclear M agnética de Crânio
2.2.3.2.Testes Dinâmicos Invasivos
Cateterismo Bilateral Simultâneo dos Seios Petrosos Inferiores
2.3. Tratamento
2.4. Critérios de Cura
11
13
13
14
15
16
17
19
19
19
20
20
20
21
21
21
22
22
27
28
3. M étodos
Pacientes
Cateterismo Bilateral Simultâneo dos Seios Petrosos Inferiores
Análise Estatística
29
29
29
30
4. Resultados – Artigo Original
31
5. Considerações Finais
42
Referências
43
Apêndice
Apêndice A – Resposta do ACTH plasmático ao estímulo com CRH ou
CRH+desmopressina em pacientes com síndrome de Cushing
ACTH-dependente submetidos ao cateterismo bilateral
simultâneo dos seios petrosos inferiores
48
Anexos
Anexo A – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa
55
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
10
1. Apresentação
O cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores utilizando estímulo
com hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é o teste padrão-ouro para o diagnóstico da
síndrome de Cushing hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) dependente. Existem poucos
dados na literatura em relação ao uso da desmopressina (DDAVP) isolada ou do estímulo
combinado CRH+DDAVP durante este procedimento. Neste estudo avaliamos a hipótese que
o DDAVP isolado em comparação ao estímulo combinado CRH+DDAVP, durante o
cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores, pode dá o mesmo aumento em
relação ao ACTH; tendo como pergunta condutora: qual a capacidade de diagnosticar a
doença de Cushing quando se utiliza o estímulo isolado com DDAVP ou o estímulo
combinado CRH+DDAVP durante o cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos
inferiores?
O objetivo geral foi descrever as diferenças no estímulo do ACTH utilizando DDAVP
ou CRH+DDAVP durante o cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores. E
os objetivos específicos foram verificar se existe ou não diferenças entre os estímulos em
relação ao aumento do ACTH em cada um dos tempos de avaliação (basal, 3min, 5min)
durante o cateterismo dos seios petrosos inferiores; avaliar a ocorrência de gradiente de
ACTH central-periférico em relação a cada um dos estímulos e ao tempo e analisar a
capacidade de cada estímulo quanto à ocorrência de lateralização.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
11
2. Revisão da Literatura
A síndrome de Cushing (SC) resulta de uma exposição prolongada e inapropriada a
concentrações excessivas de glicocorticóides livres. A SC pode ser causada por uma excessiva
produção de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) 80-85%; usualmente por um adenoma
hipofisário corticotrófico – doença de Cushing (DC), menos freqüentemente por um tumor
extrahipofisário – síndrome do ACTH ectópico, ou raramente por um tumor secretante de
hormônio liberador de corticotrofina (CRH) – síndrome do CRH ectópico. A SC também
pode ser ACTH independente em 15-20% quando o excesso de cortisol resulta de um tumor
adrenocortical unilateral que pode ser benigno ou maligno; ou de uma hiperplasia adrenal
bilateral (figura 1) (ORTH, 1995), (NEWELL-PRICE et al., 1998). Contudo, a causa mais
comum de SC é o uso supra fisiológico de glicocorticóides exógenos, incluindo corticóides
tópicos ou inalados (síndrome de Cushing iatrogênica). O diagnóstico de SC deve começar
com uma cuidadosa história clínica e um minucioso exame físico, procurando por traços
característicos que excluam o uso de glicocorticóide oral, parenteral, inalado ou tópico
(CASTRO e M OREIRA, 2007).
Figura 1. Etiologia da síndrome de Cushing
Causas da síndrome de Cushing
ACT H-dependente
Doença de Cushing
Síndrome do ACT H ectópico
Fonte de ACT H desconhecido
ACT H-independente
Adenoma adrenal
Carcinoma adrenal
Hiperplasia macronodular
Doença adrenal nodular pigmentada primária
Síndrome de McCune Albright
%
F:M
70%
10%
5%
3.5:1
1:1
5:1
10%
5%
<2%
<2%
<2%
4:1
1:1
A suspeita da SC em um paciente surge na presença de obesidade central com
acúmulo da gordura supraclavicular, aumento da gordura cervical, pele fina, estrias violáceas,
fraqueza muscular proximal, fadiga, hipertensão arterial, intolerância a glicose, acne,
hisurtismo, irregularidade menstrual. Distúrbios neuropsicológicos incluindo depressão,
instabilidade emocional, distúrbios do sono e déficits cognitivos também são freqüentemente
observados. Atrofia muscular e estrias violáceas são estigmas particularmente úteis no adulto,
enquanto retardo na velocidade de crescimento é freqüentemente presente na infância (figura
2) (ORTH, 1995), (NEWELL-PRICE et al., 1998).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
12
O diagnóstico pode ser dificultado em casos de hipercortisolismo leve ou cíclico. A
epidemia de obesidade e síndrome metabólica aumenta o número de pacientes com fenótipo
Cushing, que requerem investigação para SC, especialmente se jovens e resistentes ao
tratamento convencional (ARNALDI et al., 2003).
Estudos mostram que 2-3% dos pacientes com diabetes melitus tipo 2 descontrolada
podem ter SC não diagnosticada (LEIBOWITZ et al., 1996). M uitos dos incidentalomas
adrenais demonstram uma secreção autônoma sutil de cortisol (REINCKE et al., 1992),
(TERZOLO et al., 2002). A síndrome de Cushing subclinica causada por um incidentaloma
adrenal é freqüentemente associada com sobrepeso e resistência à insulina. O rastreamento
para síndrome de Cushing também deve ser feito em certos grupos de pacientes sem
características clínicas clássicas como em pacientes hipertensos e em homens com
osteoporose inexplicada (NEWELL-PRICE et al., 2006).
Nos casos onde o diagnóstico de SC é suspeitado clinicamente, mas os testes de
rastreamento iniciais são normais, os pacientes devem ser reavaliados posteriormente e os
procedimentos invasivos devem ser postergados (NEWELL-PRICE et al., 2006).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
13
Figura 2. Características clínicas da síndrome de Cushing
Sintoma
Sinais
Doe nças associadas
Características que melhor definem a síndrome de Cushing
Equimoses
Pletora facial
Miopatia proximal (ou
fraqueza muscular proximal)
Estrias violáceas com > 1cm de
largura
Em crianças, ganho de peso
com diminuição da velocidade
de crescimento
Características da síndrome de Cushing que são comuns na população geral
Depressão
Aumento da gordura cervical Hipertensão
Fadiga
Faces em lua cheia
Massas adrenais incidentais
Ganho de peso
Obesidade
Osteoporose vertebral
Dores nas costas
Aumento da gordura
Síndrome do ovário policístico
supraclavicular
Alterações do apetite
Pele fina
Diabetes Melitus tipo 2
Diminuição da concentração Edema periférico
Hipocalemia
Diminuição da libido
Acne
Cálculos renais
Perda de memória
Hisurtismo
Infecções
Insônia
Dificuldade na cicatrização
Irritabilidade
Alterações menstruais
Na criança, diminuição do
Na criança, anormalidade na
crescimento
virilização da genitália
Na criança, baixa estatura
Na criança, pseudopuberdade
precoce ou puberdade tardia
2.1. Diagnóstico Bioquímico do Hipercortisolismo
Vários testes são extensamente utilizados para confirmação do hipercortisolismo,
baseados no entendimento das características fisiológicas do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal, mas nenhum isoladamente tem sido capaz de diferenciar todos os casos de SC dos
pacientes normais e daqueles com estado de pseudo-Cushing (figura 3) (ARNALDI et al.,
2003).
2.1.1. Cortisol Livre Urinário
Representa os níveis séricos livres de cortisol circulante no período das 24horas. Em
contraste com os níveis de cortisol plasmático, que mensura o cortisol total, este não é afetado
pelos níveis de globulina ligadora de corticosteróides. A creatinina urinaria também deve ser
mensurada. Um valor falsamente baixo pode ocorrer quando o clerance de creatinina é menor
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
14
que 60ml/min (NIEM AN et al., 2008). Na criança, a excreção urinaria de cortisol deve ser
corrigida pela área de superfície corporal/1.72m2. Devido à possibilidade de hipercortisolismo
intermitente, três coletas de urina de 24 horas devem ser feitas e se normais a SC é
improvável. Entretanto, valores acima de quatro vezes o normal são fortemente sugestivos.
Elevações discretas de cortisol urinário podem ser encontradas em condições como ansiedade
crônica, depressão e alcoolismo (NEWELL-PRICE et al., 2006).
Os valores de referência para os níveis de cortisol livre urinário dependem do tipo de
ensaio utilizado. A mensuração do cortisol livre urinário por radioimunoensaio (RIA) ou por
ensaio imunométrico (valor normal <80-120µg/24horas ou <220-330nmol/24horas) é
influenciada por vários metabólitos do cortisol e alguns glicocorticóides sintéticos, enquanto a
mensuração utilizando cromatografia líquida de alta performance pode separar vários
glicocorticóides urinários e metabólitos (valor normal < 50µg/24horas ou <138nmol/24horas)
(M URPHY, 2002). Apesar da alta sensibilidade e especificidade da cromatografia líquida de
alta performance, ocasionalmente algumas substancias podem interferir com o ensaio como
carbamazepina e digoxina produzindo falsa elevação do cortisol urinário (FINDLING e
RAFF, 1999).
A sensibilidade do cortisol livre urinário para a SC varia de 45-71% com 100% de
especificidade. Apesar do cortisol livre urinário ser utilizado para confirmar SC, não é um
bom teste para rastreamento inicial e não pode ser considerado como teste único para
detecção da SC (ARNALDI et al., 2003), (FINDLING e RAFF, 2006), (NIEM AN et al.,
2008).
2.1.2. Testes de Supressão com Baixas Doses de Dexametasona
Dois testes de supressão com dexametasona são utilizados para rastreamento de SC, o
teste de supressão noturna e o de 48 horas. Esses testes são baseados no conceito que a
dexametasona suprimirá a liberação de ACTH e cortisol de pacientes normais, enquanto nos
pacientes com SC não haverá supressão abaixo do valor estabelecido. O teste de supressão
noturna com baixas doses de dexametasona consiste na administração oral de 1mg de
dexametasona entre 23:00 e 24:00hs, seguido da mensuração do cortisol plasmático entre 8:00
e 9:00hs da manhã seguinte. No teste de 48 horas, a dexametasona é dada na dose de 0.5mg a
cada 6 horas por dois dias com mensuração do cortisol sérico às 9hs no início e no fim do
teste. O critério original para o nível de supressão normal do cortisol plasmático era 5µg/dL
(138nmol/L) (ORTH, 1995). Recentemente este valor foi reduzido para menos que 1.8 µg/dL
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
15
(50nmol/L), aumentando a sensibilidade especialmente em pacientes com hipercortisolismo
leve (NEWELL-PRICE et al., 1998).
Há várias condições que interferem com o teste da dexametasona como diminuição na
sua absorção; uso de drogas que aumentam o metabolismo hepático da dexametasona,
induzindo as enzimas relacionadas ao citocromo P450 (barbitúrios, fenitoína, carbamazepina,
rifampicina); condições que aumentam a concentração da globulina ligadora de cortisol
(tratamento com estrógenos, gravidez) e estados de pseudo-cushing caracterizados pela
presença de hábitos cushingóides associados a ingesta de álcool, diabetes melitus tipo 2 e
depressão maior (ARNALDI et al., 2003), (NIEM AN et al., 2008). O teste de 48 horas é mais
específico que o de supressão noturna. O teste de supressão noturna é facilmente realizado,
tem baixo custo e é utilizado como teste inicial para rastreamento de pacientes com suspeita
de SC.
O teste de supressão com dexametasona tem uma significante taxa de falso-positivo
especialmente em doenças crônicas (23%), obesidade (13%), depressão maior (43%), outras
doenças psiquiátricas (8-41%) (FINDLING et al., 2004). Devido às várias condições que
interferem com o teste e a significante variabilidade de comportamento dos adenomas
corticotróficos, nenhum dos dois testes é capaz de excluir SC (NEWELL-PRICE et al., 2006).
2.1.3. Cortisol Plasmático à M eia-noite
A secreção fisiológica de cortisol é caracterizada por ter um ritmo circadiano. A
concentração sérica de cortisol alcança seu máximo pela manhã entre 6:00 e 9:00hs e seu
mínimo à noite, na primeira metade do sono normal. O ritmo circadiano normal é perdido em
pacientes com SC, o elevado nível do cortisol sérico a meia-noite tem sido usado como
marcador inicial mais sensível da doença (FINDLING e RAFF, 1999). Adicionalmente tem
sido eficaz em reconhecer pacientes com sinais e sintomas leves da doença.
Newell-Price e col. (1995) foram os primeiros autores a propor este teste para
rastreamento. Eles coletaram amostras de sangue de 150 pacientes com SC e 20 pacientes
saudáveis durante o sono. O teste atingiu 100% de sensibilidade utilizando o valor de 1.8
µg/dL (50nmol/L), mas a especificidade não foi testada. Estudos recentes confirmam a pobre
especificidade deste teste 20.2%, com um ponto de corte de 7.5µg/mL para o cortisol em
pacientes dormindo tendo maior especificidade 87% (NIEM AN et al., 2008).
Outros autores avaliaram os pacientes acordados e encontraram o valor de cortisol de
7.5 µg/dL (207nmol/L) com boa sensibilidade (90.2-96%) e alta especificidade (96.5-100%)
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
16
(PUTIGNANO et al., 2003). Contudo, quando o teste foi aplicado numa coorte de pacientes
obesos, a especificidade foi de apenas 83%. Atualmente valores de cortisol sérico da meianoite em pacientes acordados acima de 8.3-12 µg/dL tem 90-92% de sensibilidade com 96%
de especificidade (NIEM AN et al., 2008).
Para que a dosagem do cortisol sérico da meia-noite seja feita adequadamente, é
necessário admissão hospitalar por um período de 48 horas. Com isso obtem-se a restauração
do ritmo circadiano normal em indivíduos sem hipercortisolismo e, assim, evita-se os
resultados falso-positivos. É um dos testes mais difíceis de se realizar corretamente, requer
que os pacientes sejam instruídos a dormirem no máximo às 22:30hs. A fim de evitar a
elevação do cortisol em decorrência da ansiedade com o teste, recomenda-se que os pacientes
sob investigação não sejam avisados que uma amostra de sangue será retirada. A amostra
deve ser colhida, no máximo, cinco minutos após o paciente ter sido acordado (a elevação do
cortisol, geralmente, se inicia cerca de cinco minutos após o paciente acordar) (VILAR e
COELHO, 2006).
A maior utilidade da mensuração do cortisol sérico da meia-noite é excluir a SC, já
que um cortisol não detectável à meia-noite é uma forte evidência contra a presença da
síndrome (VILAR e COELHO, 2006).
2.1.4. Cortisol Salivar à M eia-noite
A concentração de cortisol na saliva é independente do fluxo salivar e reflete sua
fração livre. Amostras salivares são obtidas por procedimentos não invasivos, facilmente
coletadas, evitando-se o estresse da punção; são estáveis na temperatura ambiente e podem ser
coletadas várias vezes ao dia. A importância do cortisol salivar na avaliação da função
hipófise-adrenal, especialmente na SC, tem sido demonstrada a mais de duas décadas através
de um ensaio competitivo (LAUDAT et al., 1988). A elevação do cortisol salivar à meia-noite
é um excelente substituto do aumento do cortisol sérico da meia-noite no diagnóstico da SC
(RAFF et al., 1998). Pode ser particularmente utilizado na investigação de pacientes com SC
cíclica com repetidas mensurações ao longo do tempo. Também tem se mostrado útil em
diagnosticar pacientes com pseudo-cushing. Contudo, várias condições como hipertensão,
idade avançada, doenças psiquiátricas podem resultar em falso-positivo na dosagem do
cortisol salivar (PUTIGNANO et al., 2003).
Um estudo evidenciou sensibilidade e especificidade de 100% para o ponto de corte do
cortisol salivar de 8.5nmol/L (M ONTENEGRO et al., 2004)
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
17
A maioria dos estudos com cortisol salivar são com radioimunoensaio (RIA), uma
análise crítica desses dados indica que para um cortisol salivar à meia-noite acima de 350
ng/dL (10nmol/L) o diagnóstico da SC é confiável. Entretanto, valores abaixo de 145ng/dL
(4.0nmol/L) tornam o diagnóstico improvável. Caso os valores sejam intermediários sugere-se
a realização de outros testes (CASTRO e M OREIRA, 2007).
Estudo recente revela uma sensibilidade de 92% com uma especificidade de 96%,
confirmando a eficácia do teste para rastreamento da SC (CARROLL et al., 2009).
2.1.5. Dexametasona/Hormônio Liberador de Corticotrófina (CRH)
Alguns pacientes apresentam os testes de rastreamento descritos acima equívocos,
nesta situação utilizamos o teste combinado dexametasona-CRH. Este teste foi desenvolvido
para ter a vantagem do impacto fisiológico da regulação negativa do glicocorticóide no eixo
hipotálamo-hipofise-adrenal, associado à sensibilidade do sistema hipofise-adrenal ao
estímulo hipotalâmico do CRH.
O teste é realizado após o uso de dexametasona oral 0.5mg a cada 6 horas durante 48
horas, com início às 12hs. A administração de CRH (1µg/Kg) endovenoso é feita às 8hs, duas
horas após a última dose oral de dexametasona. Um cortisol plasmático 15 minutos após a
administração do CRH acima de 1.4µg/dL (38nmol/L) é compatível com SC, os pacientes
normais e aqueles com pseudo-cushing permanecem suprimidos (YANOVSKI et al., 1998).
Esses relatos iniciais mostraram alta acurácia diagnóstica com 86% de sensibilidade. Relatos
subseqüentes mostraram baixa acurácia diagnóstica com 60% de especificidade para o teste
combinado (GATTA et al., 2007).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
18
Figura 3. Algoritimo para estabelecer o diagnóstico de síndrome de Cushing
Suspeita de síndrome de Cushing
Cortisol salivar a meianoite < 145 ng/dL
(<4nmol/L)
Cortisol salivar a meianoite >145 e < 350 ng/dL
(>4 e <10 nmol/L)
Cortisol salivar a meianoite > 350 ng/dL
(>10nmol/L)
e/ou
e/ou
e/ou
Cortisol urinário nas 24h
< 50 µg/24h
Cortisol urinário nas 24h
>1-3 x normal
Cortisol urinário nas 24h
> 4 x normal
e/ou
e/ou
e/ou
Teste de supressão com
baixas doses de
dexametasona por 48hs
Cortisol plasmático
< 1.8 µg/dL
Teste de supressão com
baixas doses de
dexametasona por 48hs
Cortisol plasmático
< 1.8 µg/dL
Teste de supressão com
baixas doses de
dexametasona por 48hs
Cortisol plasmático
> 1.8 µg/dL
e/ou
e/ou
e/ou
Cortisol plasmático a
meia-noite dormindo
< 1.8 µg/dL
Cortisol plasmático a
meia-noite dormindo
> 1.8 e < 7.5 µg/dL
Cortisol plasmático a
meia-noite dormindo
> 7.5 µg/dL
Síndrome de Cushing
excluída
Alto índice de suspeição
com necessidade de
repetir os testes acima
Síndrome de Cushing
confirmada
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
19
2.2. Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
É essencial que o
diagnóstico
da síndrome de Cushing, confirmação do
hipercortisolismo, seja estabelecido antes da tentativa de diagnóstico diferencial. Se há
qualquer teste diagnóstico duvidoso ele deve ser repetido, se necessário em várias ocasiões,
antes de prosseguir para o diagnóstico diferencial (figura 4).
2.2.1. Dosagem do ACTH
Confirmado o hipercortisolismo o primeiro passo é a mensuração do ACTH
plasmático. Níveis constantemente abaixo de 5pg/mL às 9:00hs indicam síndrome de Cushing
ACTH-independente. Neste caso o próximo passo é um exame de imagem das glândulas
adrenais como tomografia axial computadorizada (TAC) ou ressonância nuclear magnética
(RNM ). Níveis de ACTH persistentemente acima de 15pg/mL refletem síndrome de Cushing
ACTH-dependente e requerem investigação. Valores de ACTH entre 5-15pg/mL necessitam
de cuidadosa interpretação desde que alguns pacientes com doença de Cushing e patologias
adrenais podem ter valores intermediários (NEWELL-PRICE et al., 1998), (ARNALDI et al.,
2003), (NEWELL-PRICE et al., 2006). Nestes casos duvidosos pode-se fazer o teste do CRH
e demonstrar se o hipercortisolismo é ACTH dependente ou não. A dosagem do ACTH deve
sempre ser realizada em duas ocasiões. É essencial que amostras de plasma para ACTH sejam
centrifugadas rapidamente e estocadas a –40oC para evitar degradação e resultados falsamente
baixos.
2.2.2. Síndrome de Cushing ACTH-Independente
Quando a causa da SC é um adenoma adrenal, carcinoma adrenal ou uma hiperplasia
macronodular adrenal a causa anatômica é visível na TAC de adrenal. Nos casos de adenomas
e carcinomas adrenais unilaterais é usual que a glândula adrenal contra-lateral esteja atrofiada
devido à prolongada ausência de ACTH plasmático. Quando a causa da SC é a doença adrenal
nodular pigmentada primária, na TAC de adrenal a glândula pode parecer normal. Então, um
diagnóstico estabelecido de SC ACTH-independente com a aparência normal da adrenal no
exame de imagem deve-se pesquisar o complexo de Carney e suas características (mixomas,
lesões cutâneas pigmentadas tipo sarna). Testes genéticos avaliando mutação no gene
PRKAR1A podem ser encontradas em 65% dos casos (BONIS e STRATAKIS, 2004).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
20
2.2.3. Síndrome de Cushing ACTH-Depedente
A diferenciação entre as fontes hipofisárias e não hipofisárias do excesso de secreção
de ACTH pode ser considerada um desafio na endocrinologia clínica. Tumores carcinóides
neuroendocrinos podem ser indistinguíveis da doença de Cushing. Dentre os tumores
neuroendocrino o carcinoma de pequenas células pulmonar, seguido dos carcinóides
brônquicos são os mais comuns. Entretanto tumores como feocromocitomas, carcinóides
pancreáticos e intestinais podem ocorrer. Contudo, como eles são usualmente pequenos,
podem não ser identificados nos exames de imagem e a presença dos incidentalomas
hipofisários complica as interpretações. Por esta razão a avaliação bioquímica deve ser
realizada antes dos exames de imagem para diferenciar entre as causas hipofisárias e não
hipofisárias (NEWELL-PRICE et al., 1998), (NEWELL-PRICE et al., 2006).
Altos níveis de cortisol podem saturar a enzima 11β hidroxiesteróide desidrogenase
tipo II no rim ou diminuir sua expressão, nestes casos o cortisol passa a agir como
mineralocorticóide nos rins. Causa comum de hipocalemia na SAE, mas também presente nos
pacientes com doença de Cushing e níveis altos de cortisol (cerca de 10% dos casos)
(NEWELL-PRICE et al., 1998).
Os níveis circulantes de ACTH são menores em pacientes com doença de Cushing
comparados àqueles com SAE. Contudo, pode ter sobreposição de valores não podendo ser
utilizado para distinguir as duas condições.
2.2.3.1.Testes Dinâmicos não Invasivos
Teste de Supressão Com Altas Doses de Dexametasona
O teste de supressão com altas doses de dexametasona é muito difundido e utilizado a
vários anos. Na maioria dos centros a dexametasona 2mg é dada a cada 6 horas por 48 horas,
ou uma dose única de 8mg às 23hs com mensuração do cortisol no início e no fim do teste.
Supressão do cortisol plasmático acima de 50% em relação ao basal é indicativa de doença de
Cushing, enquanto supressão abaixo de 50% é sugestiva de SAE. Aproximadamente 80% dos
pacientes com doença de Cushing tem esta queda (NEWELL-PRICE et al., 1998). A
especificidade deste teste pode ser melhorada utilizando uma supressão do cortisol de 80% em
relação ao basal (ARNALDI et al., 2003).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
21
Um estudo demonstrou que utilizando-se baixas doses de dexametasona (0.5mg a cada
6 horas por 48 horas) existindo supressão do cortisol de 30% em relação ao basal, não há
vantagens em utilizar o teste de altas doses (ISIDORI et al., 2003).
Teste do Hormônio Liberador de Corticotrofina
A base para o teste do CRH é o estímulo da célula tumoral corticotrófica na hipófise
para liberar ACTH e aumentar a concentração de cortisol, enquanto esta resposta é incomum
na SAE. Isto é devido à expressão de receptores de CRH-1 nos tumores corticotróficos, sendo
rara nos tumores ectópicos. CRH recombinante humano ou bovino é administrado na dose de
1µg/Kg ou 100 µg em adultos. O cortisol e o ACTH são medidos a cada 30 minutos durante
uma hora e meia (0, 30, 60, 90min). Uma elevação de 20% no cortisol sérico e 35% no ACTH
plasmático é indicativa de doença de Cushing (NEWELL-PRICE et al., 2002).
Teste da Desmopressina
Desmopressina ou DDAVP é um análogo da arginina vasopressina, outro importante
regulador da secreção de ACTH tem sido empregado em substituição ao CRH, por ser mais
barato e mais facilmente disponível. Sua administração é feita na dose de 10µg endovenoso.
Sua utilização aumenta a secreção de ACTH em 75-90% dos pacientes com doença de
Cushing e raramente nos indivíduos normais e naqueles com estados de pseudo-Cushing.
Entretanto, 20 a 50% dos tumores ectópicos respondem ao DDAVP limitando sua utilidade na
distinção entre doença de Cushing e SAE (TSAGARAKIS et al., 2002). Desde que os
receptores V3 são expressos na hipófise e em muitos tumores ectópicos secretantes de ACTH
o teste tem utilidade limitada no diagnóstico diferencial da SC ACTH-depentente.
A combinação CRH e desmopressina parece aumentar o valor discriminatório de cada
teste isolado, porém são necessários mais estudos para esta comprovação (TSAGARAKIS et
al., 2002).
Ressonância Nuclear M agnética de Crânio
A RNM da hipófise com gadolínio deve ser realizada em todos os pacientes com SC
ACTH-dependente. Este procedimento poderá revelar um adenoma hipofisário em 60% dos
casos (INVITTI et al., 1999). Em um paciente com apresentação clínica clássica e estudos
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
22
dinâmicos compatíveis com doença de Cushing, a presença de uma lesão focal acima de 6mm
na hipófise pode levar a um diagnóstico definitivo e nenhuma avaliação a mais ser requerida.
Contudo é importante salientar que 10% da população geral apresenta tumores hipofisários
incidentais (incidentalomas hipofisários) a RNM , porém a maioria destas lesões têm menos de
5mm de diâmetro (ARNALDI et al., 2003).
2.2.3.2.Testes Dinâmicos Invasivos
Cateterismo Bilateral Simultâneo dos Seios Petrosos Inferiores
O primeiro esforço para mensurar um efluente venoso hipofisário foi descrito por
Corrigan e col. (1977) e vários outros grupos contribuíram significativamente para estabelecer
esta técnica no diagnóstico diferencial da DC (DOPPM AN et al., 1984).
O sucesso do cateterismo do seio petroso inferior é dependente da supressão dos
corticotróficos normais na glândula hipofisárias pela duração da hipercortisolemia associada
com a SC. Isto impede a liberação do ACTH basal ou estimulado por CRH pelo corticotrofo
hipofisário normal. A supressão da célula hipofisárias normal assegura que qualquer ACTH
mensurável no plasma é secretado pelo tecido hipofisário neoplásico. A magnitude e duração
da hipercortisolemia requerida para total supressão dos corticotrofos normais é desconhecida.
Em indivíduos normais sem hipercortisolemia, o nível de ACTH deve ser alto devido à
liberação pulsátil do ACTH pelo corticotrofo normal, e os corticotrofos normais respondem
ao estímulo com CRH. Então, na ausência de hipercortisolemia, um gradiente de ACTH
central/periférico, idêntico ao da doença de Cushing pode ocorrer. Isto mostra que o
diagnóstico da SC deve ser estabelecido antes da realização do cateterismo. Adicionalmente,
os pacientes devem estar hipercortisolêmicos no momento do cateterismo e não controlados
com drogas ou adrenalectomia (YANOVSKI et al., 1993).
A secreção de ACTH pela hipófise leva a uma alta concentração hormonal no sistema
de drenagem venoso deste órgão. Estudos realizados em porcos e macacos não demonstraram
haver mistura do sangue venoso proveniente de cada lado da hipófise anterior. Ou seja, o
ACTH secretado por um adenoma lateral não atingirá o seio petroso contra-lateral numa
concentração tão alta (BANDEIRA et al., 2009).
Outro ponto que merece destaque é a importância da coleta simultânea de ambos os
cateteres e da veia periférica. O ACTH é secretado de forma episódica e sua meia-vida
plasmática é inferior a 15 minutos. Por isto a interpretação é sempre comparativa entre as
amostras obtidas no mesmo momento (BANDEIRA et al., 2009).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
23
M iller e Doppman (1991) fizeram uma detalhada descrição da anatomia venosa e da
técnica do cateterismo dos seios petrosos inferiores. Na maioria dos indivíduos cada seio
petroso inferior estreita-se para tornar-se uma veia de aproximadamente 2mm de diâmetro,
que drena diretamente na veia jugular interna ipsilateral. Em aproximadamente 25% dos
indivíduos, a drenagem do seio petroso inferior é um plexo de canais que desemboca na veia
jugular interna. Em um pequeno percentual (0.6-7%), não há conexão entre o seio petroso e a
veia jugular interna, tornando impossível às coletas de amostras. Em 60% dos indivíduos, a
drenagem venosa hipofisárias é simétrica, com a maioria dos efluentes venosos da hipófise
drenando para o seio petroso ipsilateral. Então a localização do tumor corticotrófico dentro da
sela pode afetar os níveis de ACTH na drenagem venosa hipofisárias de cada lado. Em alguns
casos, isto pode ajudar na lateralização do tumor e é a razão para se calcular o gradiente
interpetroso direito e esquerdo. Isto explica a necessidade de cateterizar ambos os seios
petrosos inferiores, pois o lado contra-lateral ao tumor deve ter os níveis de ACTH similares
ao da veia periférica (M ILLER e DOPPM AN, 1991).
O paciente é colocado deitado numa mesa de fluoroscopia. Cada virilha é preparada
com assepsia para o acesso intravenoso. As veias femorais são canulada, os cateteres são
inseridos e avançam através da femoral até cada seio petroso. Usualmente heparina é
infundida antes dos cateteres progredirem. A correta posição dos cateteres é confirmada pela
injeção de contraste e avaliada por imagem fluoroscopica.
Depois de confirmada a correta posição dos cateteres, amostras de sangue são obtidas
simultaneamente de cada um dos três sítios (veia periférica, seio petroso inferior direito e
esquerdo). Após obter amostras no basal; CRH é injetado perifericamente na dose de 1 µg /Kg
(máximo de 100 µg) e amostras pós CHR são obtidas com 3 e 5 minutos. As amostras são
imediatamente guardadas em tubos contendo EDTA e colocadas no gelo. O processamento do
sangue incluindo, centrifugação e decantação do plasma deve ocorrer dentro de 1 hora e as
amostras para dosagem do ACTH são analisadas imediatamente.
A mensuração simultânea dos níveis de ACTH na circulação sistêmica (veia
periférica) e em cada seio petroso inferior (central) são utilizadas para cálculo do gradiente de
ACTH. Os gradientes são calculados no tempo zero (basal) e após 3 e 5 minutos da injeção do
CRH. Baseado em vários estudos publicados um gradiente de ACTH central:periférico igual
ou maior que 2 antes do estímulo e igual ou maior que 3 pós estímulo é sugestivo de uma
fonte hipofisária do excesso de ACTH (OLDFIELD et al., 1991).
Para definir a localização do tumor dentro da hipófise usa-se o gradiente de
lateralização que é o gradiente de ACTH entre os seios petrosos antes e/ou após a aplicação
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
24
do estímulo. Este gradiente pode sugerir o lado onde o adenoma se encontra. O gradiente de
ACTH entre os seios petrosos igual ou maior que 1.4 antes e/ou após a aplicação do estímulo
sugere lesão lateralizada (OLDFIELD et al., 1985). Se o gradiente for menor que 1.4 indica
uma lesão na linha média com uma acurácia de 70% (LEFOURNIER et al., 2003).
Para um procedimento correto é necessário uma supressão da produção de ACTH pelo
corticotrofo hipofisário normal. Sendo assim, resultados falso-positivos podem ocorrer
quando há uma perda da supressão dos corticotrofos normais. Isto pode ocorrer na síndrome
de Cushing cíclica, uso de drogas que bloqueiam o cortisol (cetoconazol, metirapona,
mitotano,
aminoglutemida),
adrenalectomia
bilateral,
indivíduos
normais
com
hipercortisolemia factícia, estados pseudo-Cushing, síndrome de Cushing adrenal com leve
hipercortisolemia, tumor secretante de CRH ectópico (UTZ e BILLER, 2007).
Os resultados falso-negativos ocorrem quando há uma drenagem hipofisária anômala
ou quando existe erros durante a realização da técnica do cateterismo como inabilidade de
canular cada seio petroso inferior ou ocorre um deslocamento do cateter durante o
procedimento (DOPPM AN et al., 1999), (LEFOURNIER et al., 2003).
Os riscos do procedimento são incomuns e são relacionados à experiência do
radiologista intervencionista. A complicação mais comum é o hematoma inguinal que ocorre
em 3-4% dos casos. Como o procedimento envolve a infusão de contraste iodado, existe um
risco de insuficiência renal aguda que pode ser exacerbado por hipovolemia ou por uma
insuficiência renal prévia. Sendo assim, a avaliação da função renal prévia ao procedimento é
recomendada. Heparina é freqüentemente infundida seguindo a inserção do cateter para
profilaxia de trombose do seio cavernoso. Então, avaliação do sistema de coagulação antes do
procedimento é sugerida. A posição do cateter pode causar desconforto como cefaléia, dor de
ouvido, zumbidos (M ILLER e DOPPM AN, 1991).
Complicações raras podem incluir trombose venosa profunda, tromboembolismo
pulmonar, acidente vascular da junção ponto-cerebelar, lesões de tronco cerebral, paralisias de
nervos cranianos, hemorragia subaracnóidea e hidrocefalia obstrutiva (M ILLER et al., 1992).
As amostras dos seios petrosos inferiores tem alta sensibilidade e são o procedimento
técnico de escolha. Em algumas instituições sem experiência neste procedimento, pode-se ter
como alternativa o cateterismo da veia jugular interna. Porém o método tem uma
sensibilidade inferior as coletas do seio petroso, os resultados indicando uma fonte ectópica
podem ser incorretos (ERICKSON et al., 2004).
Alguns centros têm demonstrado melhora na acurácia do procedimento quando se
utiliza o cateterismo do seio cavernoso. Contudo, esta técnica leva a um aumento do risco de
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
25
paralisias de nervos cranianos fazendo com que este procedimento não seja utilizado de rotina
(GRAHAM et al., 1999).
M étodos para melhorar a sensibilidade do cateterismo do seio petroso inferior tem sido
investigados, como a injeção de desmopressina (10µg endovenoso) como estímulo substituto
ao CRH durante a realização do procedimento (M ACHADO et al., 2007), (CASTINETTI et
al., 2007). Assim como, o estímulo combinado do CRH com a desmopressina durante o
procedimento a fim de aumentar a liberação de ACTH pelo adenoma corticotrofo
(TSAGARAKIS et al., 2000), (TSAGARAKIS et al., 2007), (RÊGO et al., 2007).
Cateterismo dos seios petrosos inferiores na infância
O procedimento na infância é seguro e bem tolerado, desde que seja realizado por
pessoas experientes, permanece a técnica padrão-ouro para o diagnóstico da doença de
Cushing. A sensibilidade em identificar a fonte hipofisária da produção de ACTH na infância
é 98% (BATISTA et al., 2006).
Cateterismo dos seios petrosos inferiores na gravidez
A gravidez raramente ocorre em pacientes com síndrome de Cushing. Há um aumento
na taxa de aborto espontâneo, morte perinatal, parto prematuro e retardo no crescimento
intrauterino, além de aumento na morbidade materna com maior incidência de hipertensão,
pré-eclampsia, diabetes, fraturas e infecções oportunistas. O procedimento não é utilizado de
rotina na gravidez. Alguns relatos de casos ilustram que ele pode ser seguro e efetivo na
gravidez, desde que seja realizado em centros experientes. Algumas precauções específicas
são necessárias como a abordagem direta através da veia jugular e o uso de barreiras de
proteção (LINDSAY et al., 2005) , (VILAR et al., 2007).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
26
Figura 4. Diagnóstico da causa da síndrome de Cushing
S indrome de Cushing confirmada
Mensurar o ACT H plasmático
<5pg/ml em duas ou mais
ocasiões
> 15pg/ml em duas ou mais
ocasiões
Síndrome de Cushing
ACT H-independente
Síndrome de Cushing
ACT H-dependente
Imagem adrenal com T AC
Lesão adrenal
Sem lesão
- Adenoma
- Doença adrenal nodular
- Carcinoma
pigmentada primária
- Hiperplasia adrenal - Glicocorticóide exógeno?
macronodular
RNM de hipófise e
T este do CRH:
Adenoma >6mm e
Resposta positiva ao CRH e
Supressão com
dexametasona
Com gradiente
de ACT H
Pequeno/
sem
adenoma
inconclusivo
CBSSPI
Sem gradiente
de ACT H
T AC/RNM
tórax e
abdômen +/Cintilografia
somatostatina
- Doe nça de Cushing
- ACTH e ctópico
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
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2.3.Tratamento
O tratamento de escolha para a SC ainda é a cirurgia transesfenoidal, ela oferece a
possibilidade de remissão da condição e o retorno da função hormonal. A meta do tratamento
é a completa ressecção do adenoma hipofisário com correção do hipercortisolismo sem
induzir permanentes deficiências hormonais hipofisárias.
O papel da terapia medicamentosa é duplo, sendo usada para controlar o
hipercortisolismo antes da cirurgia e otimizar o estado pré-operatório do paciente e,
adicionalmente, quando ocorre falha cirúrgica e a radioterapia ainda não se mostrou efetiva.
Os principais medicamentos são empregados para inibir a esteroidogênese e incluem a
metirapona, cetoconazol, mitotano e etomidato (tabela5) (BILLER et al., 2008).
A única droga que age perifericamente no receptor de glicocorticóide é a mifepristona
(DANG e TRAINER, 2007).
Pasireotide (SOM 230) é um análogo da somatostatina com alta afinidade pelos
receptores de somatostatina tipo 1, 2, 3 e 5. Esta droga suprime a secreção de GH, IGF-1 e
ACTH, indicando uma potencial eficácia em acromegalia e doença de Cushing (SCHM ID,
2008). Um estudo recente demonstrou que o pasireotide na dose de 600µg, duas vezes ao dia,
por 15 dias diminuiu a excreção de cortisol livre urinário em 76% dos pacientes com doença
de Cushing, por um efeito direto na liberação de ACTH. Esses resultados sugerem que o
pasireotide promete ser um tratamento efetivo para esta doença (BOSCARO et al., 2009).
A radioterapia normalmente é reservada para os casos de insucesso cirúrgico. Ela
promove o controle do hipercortisolismo em 50-60% dos pacientes em 3 a 5 anos. A
radioterapia convencional ou a radiocirúrgia extereotáxica podem ser utilizadas (BILLER et
al., 2008).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
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Figura 5. Drogas inibidoras da esteroidogênese na prática clínica
Droga
M etirapona
Cetoconazol
M itotano
Etomidato
Dose
750-8000 mg/dia
Ação
Hipoadrenalismo
Efeitos colaterais: Náuseas, dor abdominal,
hisurtismo, acne
700-1200 mg/dia
Início de ação lento
Efeitos colaterais: distúrbios gastro-intestinais,
rash, ginecomastia, redução da libido em homens
500-8000 mg/dia
Titular gradualmente a dose e tomar na refeição
Efeitos colaterais: distúrbios gastro-intestinais,
anormalidades neurológicas, hipercolesterolemia,
evitar a gravidez por 5 anos após parar a droga
Bolus de 0,03 mg/kg Uso limitado por ser intravenoso.
seguido por infusão Deve ser usado em pacientes agudamente doentes,
0,1mg/kg-h
sem condição de ingestão oral, quando a rápida
redução do hipercortisolismo puder salvar sua
vida.
2.4.Critérios de Cura
Não há consenso sobre a definição de cura aparente, e as taxas de remissão após a
cirurgia variam de acordo com o critério de cura utilizado e com o tempo de avaliação. A
maioria das séries de grandes centros relata taxas de remissão de 70-80%. No entanto, com o
acompanhamento a longo prazo desses pacientes observa-se uma significativa taxa de
recorrência de 25% em 10 anos. Cortisol sérico inferior a 1,8 µg/dl (50nmol/litro às 09:00hs)
dentro de 2 semanas após a cirurgia é provavelmente o melhor índice de remissão, mas
ocasionalmente recorrências tardias podem ocorrer . O cortisol é geralmente medido 5-14 d
após a cirurgia e, pelo menos, 24 horas após a última dose de hidrocortisona. Com este
critério de 1,8 µg/dl (50nmol/litro), a taxa de remissão cirúrgica é 40-65%. O risco de recaída
pode persistir durante pelo menos 10 anos após a cirurgia (ARNALDI et al., 2003), (BILLER
et al., 2008).
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3. Métodos
Pacientes
Realizamos um estudo descritivo tipo série de casos em pacientes com doença de
Cushing. As investigações bioquímicas incluíram dosagens de cortisol sérico e salivar à meianoite, e testes de supressão com baixas doses de dexametasona por 48 horas. O método usado
para a dosagem do cortisol foi o Imunoensaio competitivo quimioluminescente, e o cortisol
utilizado foi o da Roche Diagnostic. O diagnóstico da síndrome de Cushing ACTH
dependente foi baseado na presença de níveis de hormônio ACTH sérico acima de 15pg/mL
em duas ocasiões, nos pacientes com hipercortisolismo clínico e bioquímico. O método usado
para a dosagem do ACTH foi o ensaio imunométrico quimioluminescente e o ACTH utilizado
foi o da Siemens Diagnostic. Evidenciamos 34 pacientes com síndrome de Cushing ACTH
dependente.
O cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores foi realizado em 34
pacientes, sendo 25 mulheres e 09 homens com idade entre 6 e 52 anos (média de 31,47
anos), no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2008.
Dentre os 34 pacientes, 16 utilizaram estímulo com CRH humano (hCRH 100µg EV
bolus, Ferring Pharmaceuticals Ltd., M almo, Sweden) associado a desmopressina (DDAVP
10µg EV bolus, Ferring Pharmaceuticals Ltd.) - (100µg + 10µg) e 18 pacientes utilizaram
estímulo com a desmopressina isolada (10µg).
Cateterismo Bilateral Simultâneo dos seios petrosos Inferiores
O procedimento foi realizado em sala de angiografia digital, sob acompanhamento
anestésico. Após a sedação com midazolam e fentanil e anestesia tópica na região inguinal
bilateral, as veias femorais direita e esquerda foram puncionadas na altura da prega inguinal,
introduzindo-se uma bainha e um cateter 5F de cada lado (cada um com 1.7mm de diâmetro).
Os cateteres, tipo vertebral esquerdo, foram introduzidos com fios guias delicados
(Roadrunner 0.35´´), através da veia cava inferior, veia cava superior e, por cada jugular
interna (direita e esquerda), atingindo os seios petrosos bilateralmente. Uma vez confirmado o
posicionamento de ambos os cateteres por meio de injeção de contraste iodado não iônico e
filmagem, foram coletadas as amostras basais, simultaneamente de ambos os seios petrosos e
da veia periférica e devidamente identificadas.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
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Pelo acesso venoso periférico foi administrado CRH humano associado a
desmopressina (100µg + 10µg) ou desmopressina isolada (10µg); a partir do momento que foi
iniciada a cronometragem, foram obtidas amostras simultâneas de cada cateter central e da
veia periférica com três e cinco minutos, sendo cada amostra identificada quanto ao tempo e
ao lado coletado. O espaço morto do cateter é sempre desprezado antes da coleta. A retirada
dos cateteres foi realizada seguida da compressão manual por dez minutos para hemostasia da
região inguinal bilateral. Os pacientes permaneceram em repouso por um período de quatro
horas, sendo em seguida liberados.
Este protocolo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa do Hospital Agamenon
M agalhães.
Análise Estatística
Para análise dos dados foram obtidas distribuições absolutas e percentuais das
variáveis na escala nominal e as medidas estatísticas: média desvio- padrão, erro-padrão e
mediana (Técnicas de estatística descritiva) e foram utilizados os testes F(ANOVA) com
comparações de Tamhane’s 2 e o Exato de Fisher desde que as condições para utilização do
teste Qui-quadrado não foram verificadas.
A justificativa para escolha das comparações de Tamhane’s 2 foi devido à verificação
da hipótese de variâncias diferentes entre os grupos e a verificação da hipótese de igualdade
de variâncias foi realizada através do teste F de Levene.
O nível de significância utilizado na decisão do teste estatístico foi de 5% (0,05). Os
dados foram digitados na planilha Excel e o “software” utilizado para a obtenção dos cálculos
Estatísticos foi o SAS (Statistical Analysis System) na versão 8.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
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4. Resultados
EFEITOS DO ESTÍM ULO COM CRH + DESM OPRESSINA OU DESM OPRESSINA
DURANTE O CATETERISM O BILATERAL SIM ULTÂNEO DOS SEIOS PETROSOS
INFERIORES EM PACIENTES COM DOENÇA DE CUSHING
Resumo
O cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores utilizando o estímulo
com hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é o teste padrão ouro para o diagnóstico
diferencial da síndrome de Cushing ACTH dependente. Relatos do uso do
CRH+desmopressina (DDAVP) ou DDAVP isolado neste procedimento são limitados.
O objetivo deste estudo foi comparar o uso do estímulo combinado CRH+DDAVP ou
do DDAVP isolado durante este procedimento.
O exame foi realizado em 34 pacientes, a média de idade (+ DP) e sexo (F/M ) foram
31.4 + 10.0 anos e 25/9, no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2008. Após a
cateterização de ambos os seios petrosos, amostras de sangue para ACTH foram coletadas,
simultaneamente, nos seios petrosos e veia periférica, tanto no estado basal como após três e
cinco minutos da administração de CRH+DDAVP (100µg +10µg) em 16 pacientes ou
DDAVP isolado (10µg) em 18 pacientes.
No basal um gradiente de ACTH central: periférico ≥ 2 foi encontrado em 14/16
(87.5%) pacientes do grupo do CRH+DDAVP e em 15/18 (83.3%) pacientes do grupo do
DDAVP. Após estímulo, aos 3 minutos, todos os pacientes de ambos os grupos (100%)
tiveram um gradiente central: periférico ≥ 3, enquanto que aos 5 minutos, 14/16 (87.5%)
pacientes do grupo do CRH+DDAVP e 15/18 (83.3%) pacientes do grupo do DDAVP
tiveram gradiente. Considerando-se o gradiente interpetroso de 1.4, lateralização foi obtida
em 93.7% no grupo do CRH+desmopressina e 100% no grupo da desmopressina.
Os dois estímulos tiveram o mesmo poder na diferenciação da doença de Cushing. O
tempo três minutos foi mais efetivo que o tempo cinco minutos. Portanto, a realização da
coleta aos 5 minutos não ofereceu vantagem na definição diagnóstica.
Unitermos: Doença de Cushing; CRH; Desmopressina; amostragem do seio petroso.
Abstract
Bilateral inferior petrosal sinus sampling with corticotrophin releasing hormone
(CRH) stimulation is currently the gold standard test for the differential diagnosis of ACTHdependent Cushing´s syndrome. Reports on the use of CRH + desmopressin (DDAVP) or
DDAVP alone in this approach are limited.
The objective this study was compared the use combined CRH+DDAVP stimulation
or the DDAVP alone during the procedure.
The exam was performed in 34 patients, the mean age (+ SD) and sex (F/M ) ratio were
31.4 + 10.0 years and 25/9, diagnosed with ACTH-dependent Cushing syndrome in the period
between january 1998 and december 2008. Upon catheterization of both inferior petrosal
sinuses, blood sample for ACTH test were simultaneously colleced from the petrosal sinuses
and peripheral vein, both in the basal state and three to five minutes after injection of
combined CRH+DDAVP (100µg +10µg), 16 patients or DDAVP alone (10µg), 18 patients.
In the basal, a central to peripheral ACTH gradient ≥ 2 , was found in 14/16 (87.5%)
patients after CRH+DDAVP stimulation, and 15/18 (83.3%) patients after DDAVP
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
32
stimulation. After stimulation with three minutes, all patients (100%), in the both groups, had
a central to peripheral gradient ≥3. After five minutes, 14/16 (87.5%) patients in the group
with CRH/DDAVP and 15/18 (83.3%) patients in the group with DDAVP had gradient.
Considering intersinus gradient ≥ 1.4, lateralization occurred in 15/16 (93.7%) patients in the
group with CRH/DDAVP and 18/18 (100%) patients in the group with DDAVP. Both
stimulation had the same power in the diagnostic of Cushing´s disease. The time three
minutes was more effective than the time five minutes. The samples collected to five minutes
didn´t offer advantage in the diagnostic differentiation.
Keyword: Cushing´s disease; CRH; Desmopressin; Petrosal sinus sampling.
Introdução
O diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing, em particular a diferenciação da
síndrome de Cushing ACTH-dependente, é um desafio na endocrinologia clínica. A
identificação de um gradiente de ACTH entre o seio petroso inferior e a veia periférica é no
momento o mais acurado método de identificação da fonte hipofisária de hipersecreção do
ACTH (1). Isto é feito através da realização do cateterismo bilateral simultâneo dos seios
petrosos inferiores (CBSSPI), antes e após a administração de hormônio liberador de
corticotrofina (CRH). A demonstração de um gradiente de ACTH central:periférico ≥ 2 no
basal e⁄ou ≥ 3 após estímulo com CRH é consistente com doença de Cushing (1). Em adição,
um gradiente entre os seios petrosos inferiores direito e esquerdo ≥1.4 indica que o adenoma
esta localizado naquele lado (lateralização) (2).
O uso do estímulo com CRH (ovino ou humano) durante o CBSSPI é bem
estabelecido com vários estudos na literatura. Contudo, relatos com o uso da desmopressina
(DDAVP), um análogo sintético da vasopressina de longa ação, ou do estímulo combinado
CRH+DDAVP durante o procedimento são limitados (3-8).
O objetivo do nosso estudo foi analisar o uso do estímulo combinado CRH+DDAVP
ou do DDAVP isolado durante o CBSSPI, através da demonstração de um gradiente de
ACTH central:periférico e de um gradiente entre os seios petrosos (lateralização), em
pacientes com doença de Cushing.
Pacientes e M étodos
Realizamos um estudo descritivo tipo série de casos em pacientes com doença de
Cushing. As investigações bioquímicas incluíram dosagens de cortisol sérico e salivar à meianoite, e testes de supressão com baixas doses de dexametasona por 48 horas. O método usado
para a dosagem do cortisol foi o Imunoensaio competitivo quimioluminescente, e o cortisol
utilizado foi o da Roche Diagnostic. O diagnóstico da síndrome de Cushing ACTH
dependente foi baseado na presença de níveis de hormônio ACTH sérico acima de 15pg/mL
em duas ocasiões, nos pacientes com hipercortisolismo clínico e bioquímico. O método usado
para a dosagem do ACTH foi o ensaio imunométrico quimioluminescente e o ACTH utilizado
foi o da Siemens Diagnostic. Evidenciamos 34 pacientes com síndrome de Cushing ACTH
dependente.
O cateterismo bilateral simultâneo dos seios petrosos inferiores foi realizado em 34
pacientes, sendo 25 mulheres e 09 homens com idade entre 6 e 52 anos, média de idade (+
DP) foi 31.4 + 10.0 anos, no período de janeiro de 1998 a dezembro de 2008.
Dentre os 34 pacientes, 16 utilizaram estímulo com CRH humano (hCRH 100µg EV
bolus, Ferring Pharmaceuticals Ltd., M almo, Sweden) associado a desmopressina (DDAVP
10µg EV bolus, Ferring Pharmaceuticals Ltd.) - (100µg + 10µg) e 18 pacientes utilizaram
estímulo com a desmopressina isolada (10µg).
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
33
Cateterismo Bilateral Simultâneo dos Seios Petrosos Inferiores
O procedimento foi realizado em sala de angiografia digital, sob acompanhamento
anestésico. Após a sedação com midazolam e fentanil e anestesia tópica na região inguinal
bilateral, as veias femorais direita e esquerda foram puncionadas na altura da prega inguinal,
introduzindo-se uma bainha e um cateter 5F de cada lado (cada um com 1.7mm de diâmetro).
Os cateteres, tipo vertebral esquerdo, foram introduzidos com fios guias delicados
(Roadrunner 0.35´´), através da veia cava inferior, veia cava superior e, por cada jugular
interna (direita e esquerda), atingindo os seios petrosos bilateralmente. Uma vez confirmado o
posicionamento de ambos os cateteres por meio de injeção de contraste iodado não iônico e
filmagem, foram coletadas as amostras basais, simultaneamente de ambos os seios petrosos e
da veia periférica e devidamente identificadas.
Pelo acesso venoso periférico foi administrado CRH humano associado a
desmopressina (100µg + 10µg) ou desmopressina isolada (10µg); a partir do momento que foi
iniciada a cronometragem, foram obtidas amostras simultâneas de cada cateter central e da
veia periférica com três e cinco minutos, sendo cada amostra identificada quanto ao tempo e
ao lado coletado. O espaço morto do cateter é sempre desprezado antes da coleta. A retirada
dos cateteres foi realizada seguida da compressão manual por dez minutos para hemostasia da
região inguinal bilateral. Os pacientes permaneceram em repouso por um período de quatro
horas, sendo em seguida liberados.
Este protocolo foi aprovado pelo comitê de ética e pesquisa do Hospital Agamenon
M agalhães.
Análise Estatística
Para análise dos dados foram obtidas distribuições absolutas e percentuais das
variáveis na escala nominal e as medidas estatísticas: média, desvio-padrão, erro-padrão e
mediana (Técnicas de estatística descritiva) e foram utilizados os testes F(ANOVA) com
comparações de Tamhane’s 2 e o Exato de Fisher desde que as condições para utilização do
teste Qui-quadrado não foram verificadas.
A justificativa para escolha das comparações de Tamhane’s 2 foi devido à verificação
da hipótese de variâncias diferentes entre os grupos e a verificação da hipótese de igualdade
de variâncias foi realizada através do teste F de Levene.
O nível de significância utilizado na decisão do teste estatístico foi de 5% (0,05). Os
dados foram digitados na planilha Excel e o “software” utilizado para a obtenção dos cálculos
Estatísticos foi o SAS (Statistical Analysis System) na versão 8.
Resultados
As amostras foram coletadas com sucesso em todos os nossos pacientes (n=34). Os
dados individuais de cada procedimento em relação à dosagem de ACTH na veia periférica e
seios petrosos; assim como gradientes e lateralização são mostrados no quadro 1.
VP5
SPD0
SPD3
NUM_ORD IDADE
SEXO
GRUPO
VP0
VP3
SPD5
SPE0
SPE3
SPE5
GRA_BAS GRA3’ GRA5’’
LAT
1
15
M
1
173,30
60,80
107,40
64,50
1.221,70 1.641,50
561,20
1.743,10 1.589,90
1
1
1
1
92,30
110,00
630,00
1.610,00 1.850,00
2
32
F
1
10,00
735,00
2.260,00 4.630,00
1
1
1
1
3
32
M
1
16,50
98,90
101,00
13,60
94,40
82,10
195,00
5.570,00 1.350,00
1
1
1
1
154,00
285,00
180,00
858,00
4
29
F
1
29,90
1.380,00
51,40
231,00
402,00
1
1
1
1
5
48
F
1
12,34
197,30
209,70
32,43
1.676,41 1.492,88
8,10
256,30
374,31
1
1
1
1
47,00
100,00
149,00
51,60
1.502,00
6
32
F
1
575,00
47,10
97,70
145,00
2
1
1
1
7
15
F
1
11,60
63,70
195,00
197,00 10.620,00 11.850,00 136,00
4.040,00 5.290,00
1
1
1
1
1
25,00
45,00
44,00
63,00
650,00
8
42
M
1.599,00
102,00
465,00
1.086,00
1
1
1
1
9
43
F
1
30,00
37,00
46,00
162,00
232,00
567,00
122,00
252,00
498,00
1
1
1
2
1
105,00
107,00
112,00
185,00
322,00
10
36
M
322,00
122,00
130,00
147,00
2
1
2
1
11
28
F
1
55,00
105,00
169,00
50,00
100,00
344,00
802,00
3.200,00 5.600,00
1
1
1
1
F
1
100,00
120,00
135,00
314,00
554,00
12
28
117,00
259,00
538,00
171,00
1
1
2
1
13
24
F
1
22,00
47,00
63,00
120,00
210,00
249,00
29,00
25,00
26,00
1
1
1
1
M
1
139,00
138,00
134,00
1.690,00 3.500,00 5.700,00
14
52
580,00
857,00
497,00
1
1
1
1
15
28
F
1
48,00
77,10
91,30
133,10
1.173,30 1.122,80
135,00
750,00
652,30
1
1
1
1
30
F
1
57,20
70,10
148,60
173,20
705,80
16
644,70
81,40
678,00
414,60
1
1
1
1
17
42
F
2
68,20
70,70
93,10
282,60
120,70
100,00
218,40
775,80
182,80
1
1
2
1
32
F
2
54,80
47,90
57,50
48,50
112,90
18
55,90
82,30
233,20
75,80
2
1
2
1
19
42
F
2
83,00
79,70
145,00
433,00
1.982,00 1.604,00
615,10
1.490,00 1.672,20
1
1
1
1
20
22
F
2
61,40
70,20
79,50
278,40
499,20
334,70
43,00
85,60
111,10
1
1
1
1
21
6
F
2
22,10
22,50
13,30
15,70
24,40
12,80
32,00
383,50
95,70
2
1
1
1
22
22
F
2
41,40
96,50
75,60
608,80
1.621,00 1.307,00
86,90
448,70
112,40
1
1
1
1
23
28
M
2
44,60
70,80
69,80
233,70
338,30
177,00
371,80
140,70
160,70
1
1
2
1
24
24
F
2
43,80
66,30
47,60
165,30
765,00
669,10
71,40
98,20
83,90
1
1
1
1
25
25
M
2
11,20
8,86
13,40
31,70
213,00
73,10
18,80
104,00
52,60
1
1
1
1
26
25
M
2
31,60
52,80
79,80
359,00
1.980,00
787,00
1.105,00 6.830,00 1.740,00
1
1
1
1
27
32
M
2
51,30
47,20
62,50
73,20
138,00
83,30
55,40
195,00
232,00
2
1
1
1
28
35
F
2
23,20
11,40
19,00
170,00
300,00
246,00
45,70
36,30
32,90
1
1
1
1
29
28
F
2
102,00
102,00
158,00
1.250,00 1.250,00 1.250,00
225,00
393,00
1.250,00
1
1
1
1
30
26
F
2
11,50
23,00
33,40
22,00
34,70
55,60
352,00
1.250,00 1.250,00
1
1
1
1
31
38
F
2
33,60
28,20
49,30
102,00
1.223,00 1.250,00 1.250,00 1.250,00 1.103,00
1
1
1
1
32
39
F
2
25,10
37,40
10,40
68,40
285,00
389,00
31,30
151,00
106,00
1
1
1
1
33
45
F
2
60,00
55,00
75,00
396,00
1.086,00 1.250,00
277,00
1.250,00 1.250,00
1
1
1
1
34
45
F
2
5,00
5,00
5,00
10,00
262,00
90,00
5,00
42,00
12,00
1
1
1
1
Grupo 1 = CHR + DDAVP; Grupo 2 = DDAVP ; VP0 = Veia Periférica Basal ; VP3 = Veia Periferia aos 3 minutos ; VP5 = Veia Periférica aos 5 minutos ; SPD0= SeioPetrsoDireitoBasal; SPD3= SeioPetroso
Direito aos 3 minutos ; SPD5 = Seio Petroso Direito aos 5 minutos ; SPE0 = Seio Petroso Esquerdo Basal ; SPE3 = Seio Petroso Esquerdo aos 3 minutos ; SPE5 = SeioPetrosoEsquerdoaos5minutos; GRA_BAS=
Gradiente no Basal ; GRA3 = Gradiente aos 3 minutos ; GRA5 = Gradiente aos 5 minutos ; LAT = Lateralização 1 = SIM ; 2 = Não
Quadro 1 . Dados individuais dos 34 pacientes com resultado do ACTH plasmático durante o cateterismo dos seios petrosos
inferiores, gradiente de ACTH central: periférico e a lateralização
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
34
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
35
Na veia periférica, os valores médios de ACTH pós-estímulo no grupo do
CRH+DDAVP foram maiores, tanto aos 3 minutos quanto aos 5 minutos, em relação ao
grupo do DDAVP (p=0.001) (Gráfico1).
Em relação aos seios petrosos D e E o aumento médio do ACTH foi progressivo no
grupo do CRH+DDAVP, enquanto no grupo da desmopressina houve um pico aos 3 minutos
com posterior decaída aos 5 minutos (p>0.05) (Gráficos 2 e 3).
A tabela 1 representa as médias das variações percentuais do aumento do ACTH
plasmático entre os tempos 3 e 5 minutos em relação à avaliação basal, segundo o local onde
as medidas foram realizadas e os grupos. Na veia periférica observamos um aumento
percentual progressivo, aos 3 e 5 minutos, em ambos os grupos (p<0.05). Nos seios petrosos
após estímulo, obtemos um aumento percentual progressivo aos 3 e 5 minutos no grupo do
CRH+DDAVP, e um aumento percentual aos 3 minutos com posterior queda aos 5 minutos
no grupo da desmopressina. Verifica-se diferença significante aos 5 minutos, no seio petroso
direito, no grupo que recebeu CRH+DDAVP.
A tabela 2 ilustra o gradiente de ACTH plasmático por grupo no basal e após 3 e 5
minutos do estímulo. No basal, o percentual de pacientes com gradiente ≥ 2 foi 87.5% no
grupo do CRH+DDAVP e 83.3% no grupo do DDAVP (p>0.05). Aos 3 minutos, observa-se
que todos os pacientes que receberam CRH+DDAVP ou DDAVP apresentaram gradiente ≥ 3.
Não é possível aplicar o teste de significância, pois uma das categorias é nula. Aos 5 minutos,
o percentual de casos com gradiente ≥ 3 foi 87.5% no grupo do CRH+DDAVP e 83.3% no
grupo do DDAVP (p>0.05).
Em relação à lateralização verifica-se na tabela 3 que esta ocorreu em 93.7% dos
pacientes do grupo do CRH+DDAVP e 100% dos pacientes do grupo do DDAVP (p>0.05).
Gráfico 1 – Valor médio do ACTH na veia periférica (VP) segundo a avaliação de tempo
e o grupo
140
131,25
Média - veia periférica
120
94,58
100
p = 0,001
80
60
40
CRH + DDAVP
55,11
60,40
49,75
42,99
20
0
Basal
3'
5'
DDAVP
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
36
Gráfico 2 – Valor médio do ACTH no seio petroso direito (SPD) segundo a avaliação de
tempo e grupo
2000
Média - seio pet roso direito
1846,06
1564,35
1600
p > 0,05
1200
CRH + DDAVP
800
DDAVP
679,73
540,81
253,71
400
252,68
0
Basal
3'
5'
Gráfico 3 – Valor médio do ACTH no seio petroso esquerdo (SPE) segundo a avaliação de tempo
e grupo
Média - seio petroso esquerdo
2000
1600
1318,32
1429,57
p > 0,05
1200
CRH + DDAVP
800
DDAVP
842,06
400
0
529,06
271,45
247,89
Basal
3'
5'
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
37
Tabela 1 – Variação percentual do ACTH plasmático em relação ao basal pós-estímulo com
CRH+DDAVP ou DDAVP em pacientes com doença de Cushing
Grupos
Variáve l
Dife re nça %
CRH+DDAVP (n =16) DDAVP (n = 18) Valor de p
Média ± EP
Média ± EP
• VP
Basal para 3’
Basal para 5’
259,10 ± 102,53
408,48 ± 137,66
19,91 ± 11,05
38,22 ± 14,37
p (2) = 0,035*
p (2) = 0,017*
• SP - Direito
Basal para 3’
Basal para 5’
1161,75 ± 434,69
1243,12 ± 434,67
360,99 ± 142,47
204,94 ± 73,62
p (2) = 0,097
p (2) = 0,032*
• SP - Esquerdo
Basal para 3’
Basal para 5’
729,02 ± 273,34
820,74 ± 334,78
287,57 ± 68,86
136,22 ± 35,04
p (2) = 0,136
p (2) = 0,060
(*): Diferença significante a 5,0%.
(1): EP significa erro padrão.
(2): Através do teste t-Student com variâncias desiguais.
Tabela 2- Avaliação do gradiente do ACTH plasmático por grupo no basal e após estímulo
com 3 e 5 minutos
Gradie nte Basal
≥2
<2
Total
Gradie nte aos 3 minutos
≥3
<3
Total
Gradie nte aos 5 minutos
≥3
<3
Total
CRH+DDAVP
n
%
n
DDAVP
14
2
16
87.5
12.5
100
15
3
18
83.3
16.7
100
16
16
100
100
18
18
100
100
14
2
16
87.5
12.5
100
15
3
18
83.3
16.7
100
%
Valor de p
p
(1)
= 1.000
**
p
(1)
= 1.000
(1): Através do teste Exato de Fisher.
(**): Não foi possível determinar devido à ausência de uma das categorias.
Tabela 3 – Avaliação da lateralização segundo o grupo
Grupos
Late raliz ação
CRH + DDAVP
n
%
n
DDAVP
%
Grupo total
n
%
Valor de p
p (1) = 0,471
Positiva
15
93,7
18
100,0
33
97,1
Negativa
1
6,3
-
-
1
2,9
TO TAL
16
100,0
18
100,0
34
100,0
(1): Através do teste Exato de Fisher.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
38
Discussão
Os testes de supressão com dexametasona tanto de baixas doses como o de altas doses
têm sido amplamente utilizados para o diagnóstico diferencial entre SAE e doença de
Cushing. Contudo, combinados com o teste de estímulo com CRH, esses testes não têm dado
bons resultados em relação à sensibilidade e especificidade (9) (10). O uso do cateterismo dos
seios petrosos inferiores foi primeiro descrito por Corrigan e col. para o diagnóstico
diferencial de ambas as condições (11). Este procedimento diagnóstico foi aperfeiçoado pela
adição do estímulo com CRH (12).
O primeiro grande estudo foi publicado por Oldfield e col. , utilizando o cateterismo
dos seios petrosos inferiores com CRH que demonstrou uma acurácia de 100% (1). Vários
estudos foram então publicados com o uso do CRH, mostrando uma ampla taxa de acurácia
que variava de 80-100% (13-21).
Relatos do uso da desmopressina e do CRH+desmopressina durante o cateterismo dos
seios petrosos inferiores são limitados. Seis séries foram publicadas previamente utilizando
um desses estímulos. Porém, nosso estudo foi o primeiro a comparar CRH + desmopressina
com a desmopressina isolada.
Tsagarakis e col. avaliaram 26 pacientes com doença de Cushing e 04 com SAE que se
submeteram ao CBSSPI utilizando estímulo com CRH+desmopressina. O procedimento
mostrou uma acurácia de 90% no diagnóstico diferencial de DC e SAE (4). Recentemente este
mesmo grupo descreveu 54 pacientes submetidos ao CBSSPI com CRH+desmopressina
confirmando alta sensibilidade no diagnóstico diferencial sem perda da especificidade pela
magnitude do estímulo combinado (7).
Rêgo e col. compararam a resposta do estímulo com CRH ou CRH+desmopressina
durante o CBSSPI em pacientes com SC. Observou-se que a estimulação combinada induziu
uma maior produção de ACTH em adenomas corticotróficos, podendo melhorar a
sensibilidade deste procedimento (8).
A razão para o uso do estímulo combinado é oferecer um estímulo mais potente em
relação ao aumento do ACTH em pacientes com adenomas corticotróficos, tentando reduzir a
taxa de resultados falso-negativos. É importante salientar que não há perda da especificidade
pela ampliação do estímulo, não levando a resultados falso-positivos (7).
Três estudos avaliaram o estímulo com a desmopressina isolada durante o CBSSPI:
Salgado e col. publicaram uma pequena coorte de 18 casos e observaram uma sensibilidade de
94% com especificidade de 100% (3), enquanto que M achado e col. avaliaram 56 pacientes
com SC e obtiveram sensibilidade de 92% com 100% de especificidade (5). O grupo de
Castinetti e col. estudaram 43 pacientes e encontraram 97% de sensibilidade e 100% de
especificidade (6).
A razão para o uso da desmopressina, um análogo da vasopressina de longa ação, no
diagnóstico da doença de Cushing, é baseado no aumento da expressão de receptores de
desmopressina V2 no adenoma corticotrófico. A injeção de desmopressina estimula a
secreção de ACTH no caso da doença de Cushing (22), (23).
No grupo do CRH+DDAVP houve um estímulo mais significativo na veia periférica
em relação ao grupo do DDAVP. O aumento do ACTH acima de 35%, que configura resposta
ao teste do CRH periférico, ocorreu em 100% dos pacientes do primeiro grupo e 44% do
segundo grupo. Devemos considerar que o teste padrão com CRH, DDAVP ou
CRH+DDAVP na veia periférica utiliza tempos mais tardios (30, 60 e 90 minutos).
Em nossa série todos os 34 pacientes que utilizaram o estímulo com
CRH+desmopressina ou desmopressina isolada durante o CBSSPI tiveram o gradiente entre o
seio petroso e a veia periférica maior que três.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
39
Podemos observar que aos três minutos 100% dos pacientes com doença de Cushing
em ambos os grupos foram diagnosticados; este fato não se repetiu no tempo cinco minutos.
Assim, o tempo três minutos foi mais efetivo que o tempo cinco minutos. Portanto, a
realização da coleta aos 5 minutos não ofereceu vantagem na definição diagnóstica, podendose sugerir um encurtamento do procedimento coletando-se amostras no basal e após três
minutos do estímulo. Vale a pena ressaltar que o custo da desmopressina é inferior ao do
CRH.
Lateralização, considerando-se o gradiente interpetroso de 1.4, foi obtida em 93.7% no
grupo do CRH+desmopressina e 100% no grupo da desmopressina, embora a diferença não
tenha sido estatisticamente significativa.
Conclusão
Os dois estímulos tiveram o mesmo poder na definição diagnóstica da doença de
Cushing.
Aos 3 minutos, o estímulo do ACTH foi discriminativo para doença de Cushing em
ambos os grupos, entretanto aos 5 minutos houve resposta apenas no grupo do
CRH+DDAVP.
Utilizando-se o gradiente de 1.4 entre os seios petrosos, ambos os estímulos tiveram o
mesmo poder de lateralização.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
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5. Considerações Finais
Os dois estímulos tiveram o mesmo poder na definição diagnóstica da doença de
Cushing.
Aos 3 minutos, o estímulo do ACTH foi discriminativo para doença de Cushing em
ambos os grupos, entretanto aos 5 minutos houve resposta apenas no grupo do
CRH+DDAVP.
Utilizando-se o gradiente de 1.4 entre os seios petrosos, ambos os estímulos tiveram o
mesmo poder de lateralização.
Rêgo, Daniella Efeitos do estímulo com CRH+desmopressina ou desmopressina ...
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Apêndice
APÊNDICE A
–
Resposta do ACTH plasmático ao estímulo com CRH ou
CRH+desmopressina em pacientes com síndrome de Cushing ACTHdependente submetidos ao cateterismo bilateral simultâneo dos seios
petrosos inferiores
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Anexo
ANEXO A – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Agamenon M agalhães
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