Oncologia
2001/2002
Prof.Doutor José Cabeda
Genética
CANCRO: UMA DOENÇA GENÉTICA DE CÉLULAS
SOMÁTICAS

A origem genética dos tumores


Proto-oncogenes e oncogenes
Factores de crescimento







Genes de Supressão tumoral
Os carcinogénios como mutagénios
Agentes virais na origem dos tumores





Receptores para factores de crescimento
Transdutores intracelulares de sinal
Factores de transcrição nuclear
Proteínas de controlo do ciclo celular
Oncogenes virais
Conversão de proto-oncogenes celulares em oncogenes
Activação de proto-oncogenes
Amplificação de proto-oncogene
A "estatística" na origem dos tumores
Proto-oncogenes e Oncogenes


Proto-oncogenes
 Genes normais que depois de alterados por
mutação originam um fenótipo tumoral
 Fazem parte do património genético de todos
Oncogenes
 Gene resultante da alteração de um protooncogene, e que causa um fenótipo tumoral
 Fazem parte do património genético das células
transformadas
Receptores para
factores de
crescimento
A GENÉTICA MOLECULAR EM
HEMATO-ONCOLOGIA
ANOMALIAS GENÉTICAS EM HEMATOONCOLOGIA
CANCRO: UMA DOENÇA GENÉTICA DE CÉLULAS SOMÁTICAS

A origem genética dos tumores


Proto-oncogenes e oncogenes
Factores de crescimento







Genes de Supressão tumoral



Oncogenes virais
Conversão de proto-oncogenes celulares em
oncogenes
Activação de proto-oncogenes
Amplificação de proto-oncogene
A "estatística" na origem dos tumores
Translocações cromossómicas em hematooncologia







Translocações envolvendo genes das Ig
ou TCR
translocação t(8;14)(q24;q32) e o EBV
A t(14;18) - BCL2/IgH
Translocações que originam genes hibridos

t(9;22) - bcr/abl
t(15;17) - pml/rar
Delecções cromossómicas em hemato-oncologia
Mutações pontuais em hemato-oncologia

Os carcinogénios como mutagénios
Agentes virais na origem dos tumores


Receptores para factores de
crescimento
Transdutores intracelulares de sinal
Factores de transcrição nuclear
Proteínas de controlo do ciclo
celular

mutações no gene p53
UTILIDADE CLÍNICA DA GENÉTICA MOLECULAR EM
HEMATO-ONCOLOGIA



Aprofundamento de conhecimentos
Escolha de tratamentos específicos
Monitorização da doença
Transdutores
intracelulares
de sinal
Factores de transcrição nuclear
Proteínas de controlo do ciclo
celular (ciclinas)


O ciclo celular é controlado por ciclinas (cdk), p53 e RB
(entre outros factores)
 Permite uma sincronia entre o crescimento,
duplicação de DNA e divisão nuclear
Alterações nos genes das ciclinas podem originar
fenótipo tumoral se:
 Ocorrer alteração da expressão de uma ou mais
ciclinas
 se ocorrem mutações nas sequências codificantes dos
genes que codificam as ciclinas, o p53 ou o RB
Genes de supressão tumoral

Genes que suprimem o desenvolvimento de tumores
 Mutações germinais associadas com predisposição tumoral
 Fenótipo dominante, mas recessivo ao nível celular (a >parte)
 O fenótipo depende da inactivação da cópia normal do gene
(ex. Retinoblastoma-gene RB, um regulador do ciclo celular)
 Fenótipo dominante (casos raros)
 O p53 é um estimulador da apoptose que funciona como
tetrâmero. Uma diminuição da concentração causada por uma
mutação heterózigótica inibe a formação de tetrâmeros,
causando um fenótipo dominante.
Os carcinogéneos como mutagéneos

Os mutagéneos são substâncias capazes de se
interagirem com os ácidos nucleicos,
modificnado-lhes propriedades

Se as alterações genéticas resultantes ocorrerem
em proto-oncogenes, genes de factores de
crescimento, ou genes de supressão tumoral, o
genótipo resultante pode ser tumoral
Conversão de
proto-oncogenes
celulares em
oncogenes virais
Oncogene
Localização
Função
Oncogenes presentes em vírus de DNA
E1A
Nucleo/citoplasma
Regula a transcrição
E1B
Nucleo/citoplasma
Regula a transcrição
PV-ST
citoplasma
PV-MT
membrana citoplasmática liga e estimula pp60c-src e pp62c-yes
PV-LT
núcleo
inicia a síntese de DNA e regula a transcrição
SV40-ST citoplasma
SV40-LT núcleo, memb.citoplasm. inicia a sínt.DNA, reg.transcrição, liga p53
Oncogenes presentes em Retrovírus
abl
memb.citoplasm.
tirosina cinase
erb A
citoplasma
receptor da hormona tiroideia
erb B
membranas
tirosina cinase / EGF receptor
ets
núcleo
fes
memb.citoplasm.
tirosina cinase
fgr
memb.citoplasm.
tirosina cinase
fms
memb.citoplasm.
receptor do CSF-1 (tirosina cinase )
fos
núcleo
fps
kit
membranas
tirosina cinase
mil/raf
citoplasma
serina/tirosina cinase
mos
citoplasma
serina cinase
myb
núcleo
myc
núcleo
ras
memb.citoplasm.
proteina G
raf
rel
citoplasma
ros
citoplasma
tirosina cinase
sis
citoplasma e excretado
subunidade do PDGF
src
memb.citoplasm.
tirosina cinase
ski
núcleo
yes
tirosina cinase
Oncogenes não presentes em vírus
bcl - linfoma folicular humano
p53 – activo em células transformadas
bcr - LMC
ret – Linfoma
int-1,2,3,4 – cancro da mama (rato) rho – semelhante a ras
met – linha celular transformada
neu – neurogliobastoma de rato
Oncogenes
virais
Activação e
amplificação
de protooncogenes
Translocações envolvendo os genes
TCR e Ig
Translocações envolvendo os genes do TCR e das Ig
IgH
IgK
Ig
TCR-
TCR-ß
Translocação
Doença
Gene afectado
t(8;14)(q24;q32)
t(11;14)(q13;q32)
t(14;18)(q32;q21)
t(14;19)(q32;q13)
t(3;14)(p27;q32)
t(5;14)(q31;q32)
t(2;8)(p12;q24)
t(2;3)(p12;q27)
t(8;22)(q24;q11)
t(3;22)(q27;q11)
t(1;14)(p32;q11)
t(10;14)(q24;q11)
t(11;14)(p14;q11)
t(11;14)(p13;q11)
t(8;14)(q24;q11)
t(1;7)(p32;q35)
t(7;9)(p34;q32)
t(7;11)(p35;p13)
t(7;9)(q34;q34.3)
t(;7)(q34;q34)
t(7;19)(q34;p13)
Burkitt
LNH-manto
LNH-foliculares
LLC-B
C-Myc
bcl-1 (CCND1/PRAD1)
bcl-2 (apoptose)
bcl-3 (ciclina?)
LLA-pre B
Burkitt
LNH-célula grande
Burkitt
IL-3 (citocina)
LLA-T
LLA-T
LLA-T
LLA-T
LLA-T
LLA-T
LLA-T & LNH
LLA-T
LLA-T
bcl-6 (zinc-finger)
Tal-1
TCL-3 (Hox11)
Rhombotin 1
Rhombotin 2 (TCL-2)
C-Myc
Tal-2
dominio LIM
TAN-1
lck
LYL1
Linfoma de burkit t(8;14)

- t(8;22) - t(8;2)
Origina a expressão do c-myc nos linfócitos B
Linfomas foliculares e difusos
Diagrama
mostrando os
cromossomas 14 e
18 normais, e os
cromossomas
resultantes da
translocação
t(14;18)(q32;q21),
envolvendo os
genes BCL-2
(18q21) e IgH
(14q32).
Translocação
Doença
Genes afectados
t(9;22)(q34;q11) LMC;LLA adulto/LMA
abl
bcra
t(15;17) (q22;q21) LMA-M3
PMLb RARd
t(11;17)(q35;q21) LMA-M3
PLZFc RARd
t(5;17)(q35;q21)
NPMe RARd
t(8;21)(q22;q22) LMA-M2
ETOc AML1
Inv(16)(p13;q22) LMA-M4Eo
MYHf CBFBg
t(6;9)(p23;q34) LMA,LMA-TdT+
DEK CAN
inv(3)(q21;q26) LMA-M1
EVI1c
t(3;3)(q21;q26)
t(1;9)(q23;q13) LLA-pre B
PBX1h E2A
t(12;21)(p13;q22) LLA-prec.B infantis
TEL
AML1
a
t(2;5)(p23;q35) LNH-anaplásico
ALK NPMe
t(4;11)(q21;q23) LLA-pre B
ALLc AF4i
t(1;11)(q32;q23) LAM
AF1Pe
t(6;11)(q27)(q23) LAM
AF6i
t(9;11)(p21;q23) LAM-M5,prec.B
AF9i
t(11;17)(q23;q21) LAM
AF19
t(11;19)(q23;p13) LAM,LLA-prec. B
ENLi
t(8;13)(p11;q12) sindrome mieloproliferativo ZNF198 FGFR-1
a) tirosina cinase
b) guanosina trifosfatase
c) zinc finger
d) receptor acido retinoico
e) fosfoproteina
f) gene da miosina
g) factor de transcrição
h) gene homeótico
i) transdução de sinal
Genes híbridos
resultantes de
translocações
Bcr/abl
Os genes BCR e ABL normais, e as
translocações que originam as
proteínas p190 e p210 do gene quimera
BCR-ABL.
A proteína p210 é característica da
CML, sendo a p190 a proteína BCRABL encontrada na maioria dos casos
de ALL
pml/rar
A localização cromossómica e estrutura
normal dos genes PML e RARa, e a
translocação t(15;17)(q22;21) que origina
o gene quimera PML-RARA.