Oncogenes e Câncer
Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da Silva
Instituto de Química- USP
Bibliografia:
Genes VII - Benjamin Lewin
Lenhinger Principles of Biochemistry (3a. Ed.)
Células cancerosas ou tumorigênicas
variantes de células normais que perderam a habilidade
de controlar seu crescimento com as seguintes alterações:
Imortalização
Transformação
Metástase
Células primárias
Crise/morte celular ou
Crescimento dependente de adesão ao
substrato e de soro (fatores de
crescimento) e inibido pelo contato.
Células imortalizadas
crescimento independente de adesão,
de soro, da inibição pelo contato.
Mudança da forma (arredondamento)
Células transformadas
Células tumorigênicas
(metastáticas)
Capazes de mover e podem migrar
para formar novas colônias (focos)
Fibroblastos normais
(monocamada)
Fibroblastos transformados
(arredondados e em colônias)
Célula
Normal
Câncer
Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40
anos) para indução do câncer (alterações genéticas e
epigenéticas)
em certos casos a propenção ao câncer é hereditária
Célula
Normal
Agentes Carcinogênicos:
iniciam ou promovem a
formação do tumor
Célula Tumoral
(transformada)
Classes de genes que quando mutados
causam transformação maligna
Oncogenes: Genes responsáveis pela transformação
maligna de células (~100)
A versão celular normal do oncogene é chamada de
proto-oncogene (genes celulares homólogos de
oncogenes que quando alterados (mutados) levam a
transformação)
Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que
quando deletados causam aparecimento de câncer (~10)
Alguns vírus são tumorigênicos (oncogênicos)
Integração de sequências virais no genoma do
hospedeiro: produção de proteínas oncogênicas
Retrovírus oncogênicos tem uma cópia de um gene
celular alterado (oncogene) no seu genoma
Retrovírus:
Se a integração ocorrer
em celula germinativa a
informação genética do
vírus será herdada
verticalmente
Substituição de 19 aminoácidos do Cterminal por 12 aminoácidos diferentes
Oncogene src
A fosforilação da Tyr416 ativa a quinase
A fosforilação da Tyr527 suprime a fosforilação na posição
416, portanto em v-Src a Tyr416 estará sempre fosforilada
Como surgiram os oncogenes retrovirais
Fatores de crescimento
Receptores de Fatores de crescimento
Proteínas envolvidadas com a transdução de sinal
Fatores de Transcrição
Classes de
proteínas
que são
codificadas
por
oncogenes
Cascata de
transdução de sinal
em resposta ao
estímulo por EGF
(fator de
crescimento
epidérmico)
Sempre ativo, oncogênico
Oncogenes são
capazes de
transformar
células in vitro
Algumas proteínas que controlam o ciclo celular são
supressores tumorais
p53
Retinoblastoma (Rb)
Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb
Domínios da p53
Vias ativadas pela p53