1º Ten Al LEONARDO SGARBI DE
CARVALHO
INTERVENÇÃO MÉDICA NO GLIOBLASTOMA
MULTIOFORME CEREBRAL
RIO DE JANEIRO
2008
C331i
Carvalho, Leonardo Sagrbi.
Intervenção médica no glioblastoma multiforme cerebral /. - Leonardo
Sagrbi Carvalho. / - Rio de Janeiro, 2008.
31 f. : il. color. 30 cm.
Orientador: Vanessa Granado Alves Itagiba
Trabalho de Conclusão de Curso (especialização) – Escola de Saúde
do Exército, Programa de Pós-Graduação em Aplicações
Complementares às Ciências Militares.)
Referências: f. 31-33
1. Glioblastoma multiforme cerebral. I. Itagiba, Vanessa Granado
Alves. II. Escola de Saúde do Exército. III. Título.
CDD 610
1°TEN AL LEONARDO SGARBI DE CARVALHO
INTERVENÇÃO MÉDICA NO GLIOBLASTOMA
MULTIFORME CEREBRAL
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Escola de
Saúde do Exército, como requisito parcial para aprovação
no Curso de Formação de Oficiais do Serviço de Saúde,
especialização em Aplicações Complementares às
Ciências Militares.
Orientadora: 1° Ten Médica Vanessa Granado Alves
Itagiba
RIO DE JANEIRO
2008
Para meus pais e meus irmãos
pelo apoio e carinho.
AGRADECIMENTO
À Deus por tudo.
Aos meus pais, João Bezerra e Maria Luiza Sgarbi pelo carinho e
atenção.
A minha namorada Camila que nesse momento importante da minha vida
me apoiou com todo amor e carinho.
A minha orientadora Vanessa Granado pela paciência e grande ajuda que
dedicou a este trabalho e aos três anos de estágio no Serviço de
Radiodiagnóstico do Hospital Central do Exército.
Aos meus amigos, que compartilharam comigo esta etapa.
RESUMO
O glioblastoma multiforme é o tumor cerebral primário de maior
malignidade e freqüência. Os mecanismos de angiogênese e apoptose
têm sido focos de investigação em diversos tipos de neoplasias, inclusive
no glioblastoma multiforme. Vários modelos
experimentais animais já
foram utilizados no estudo dos gliomas, embora nenhum possa ser
considerado ideal.
Palavras-chave : Glioblastoma Multiforme Cerebral.
ABSTRACT
Glioblastoma multiforme is the most common and malignant
primary cerebral tumor.
The angiogenesis and apoptosis mechanisms
have been focus of study in many types of tumors, including glioblastoma
multiforme. Some animal experimental models have already been used in
the study of gliomas, although none can be considered ideal.
Keywords ; Brain Glioblastoma Multifome.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ...................................................................................... 10
2 OBJETIVO ............................................................................................ 11
3 GLIOMAS.............................................................................................. 12
3.1 GLIOBLASTOMA MULTIFORME ....................................................... 13
3.1.1 QUADRO CLÍNICO..........................................................................16
3.1.2 ANGIOGÊNESE...........................................................................................17
4 TÉCNICA DE IMAGEM.................................................................................23
4.1 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA.....................................................23
4.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA....................................................................26
5 INTERVENÇÃO MÉDICA.............................................................................27
6 CONCLUSÂO........................................................................................33
7 REFERÊNCIAS ..................................................................................... 34
Lista de Abreviaturas
GBM – GLIOBLASTOMA MULTIFORME
RM – RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
TC – TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
Lista de Figuras
Figura 1 – Indução da angiogênese
19
Figura 2 - GBM na TC sem contraste
23
Figura 3 – GBM na TC com contraste
23
Figura 4 – GBM na TC sem contraste
24
Figura 5 – GBM na RM em T1 com contraste
25
Figura 6 – GBM na RM em T2
25
Figura 7 - TC normal antes do diagnóstico
26
Figura 8 – GBM na RM em T1, T2 e flair
27
Figura 9 – TC pós radioterapia
28
1 INTRODUÇÃO
O glioblastoma multiforme é o tumor cerebral primário que apresenta maior freqüência e representa
espectro mais maligno dos astrocitomas infiltrativos. Tanto quanto o linfoma primário do SNC, os GBM,
disseminam precoce, rápida e amplamente. As metástases para o SNC são comuns, porém metástases a distânc
são raras. A sobrevida média pós-operatória para pacientes com GBM é de oito meses; a sobrevida por cinco an
sem recorrência é essencialmente zero. Seu crescimento é dependente da formação de novos vasos sangüíne
(angiogênese), e a proliferação endotelial é uma das suas características histopatológicas. A presença de áreas
necrose, hipercelularidade, com pleomorfismo celular e nuclear e mitoses são outros achados observados.
O tratamento dos tumores cerebrais, especialmente dos gliomas, ainda é um desafio para os neurocirurgiõe
pois, apesar de todos os tratamentos disponíveis atualmente e do grande avanço tecnológico na área
neurooncologia, os resultados não são satisfatórios.
Recentemente muita atenção tem sido dada ao fenômeno de apoptose (morte celular programada) n
tumores. A resistência apresentada pelas células tumorais aos mecanismos de apoptose representa um gran
campo de pesquisa, onde se tenta identificar os mecanismos genéticos e moleculares dessa resistência e també
possíveis alvos terapêuticos que facilitem o processo de apoptose nas células tumorais. O crescimento dos tumor
sólidos é dependente de angiogênese e, portanto, a angiogênese também tem sido muito estudada. A compreens
dos complexos mecanismos moleculares envolvidos na formação de novos vasos sangüíneos tem sido importan
para o desenvolvimento de novas formas de tratamento dessas neoplasias.
2 OBJETIVO
Este trabalho tem por objetivo uma breve revisão da literatura sobre os glioblastomas multiformes
correlação com os achados radiológicos da tomografia computadorizada e ressonância magnética de um relato
caso.
3 GLIOMAS
Embora a incidência dos tumores cerebrais seja relativamente baixa, (cerca de 2% de todas as neoplasi
do ser humano) seu grau de mortalidade e morbidade é extremamente alto. A sobrevida em cinco anos dos gliom
malignos mais comuns, é de 28,2% nos astrocitomas anaplásicos e de
nos glioblastomas multiform
(BATCHELOR, 2005).
As estatísticas norte americanas mostram incidência de tumores primários do sistema nervoso central, en
2 a 18 casos por 100.000 pessoas por ano, com média variando em torno de 11-12 casos. Segundo a Central
Registro de Tumores Cerebrais dos Estados Unidos (CBTRUS), a média anual de tumores cerebrais malignos é
6,8 casos por 100.000 pessoas ao ano, sendo que deste total, cerca de 80% são gliomas malignos (BATCHELO
2005).
Considerando a faixa etária dos pacientes portadores de gliomas malignos, existe crescente prevalência
partir dos 40 anos e queda após os 70 anos de idade. O acometimento de pacientes com etnia branca é mai
quando comparada com a negra, e os homens são mais atingidos que as mulheres (PRESTON, 1999).
A classificação dos tumores do sistema nervoso central é bastante complexa devido aos diferentes tip
celulares que compõem o sistema nervoso, onde cada tipo celular pode transformar-se em um diferente fenóti
anaplásico. Os gliomas com maior incidência são classificados em quatro grandes grupos, segundo a Organizaç
Mundial de Saúde (WHO), em classificação proposta por Kleihues e Cavenee (2000). Esta classificação é basea
no grau de diferenciação histológica e no comportamento clínico destes tumores. Considerando os gra
progressivos de malignidade, os quatro grupos são os seguintes: astrocitoma pilocítico (WHO grau I),
astrocitoma de baixo grau (WHO grau II), astrocitoma anaplásico (WHO grau III), e glioblastoma multiforme (WH
grau IV).
A classificação mais utilizada e difundida nos gliomas é a proposta pela OMS, que foi revista e atualizada
ano de 2000, e é baseada em aspectos histológicos e reações de imunohistoquímica. Os tumores são classificad
de acordo com sua origem histogenética. Os astrocitomas se originam dos astrócitos ou de seus progenitores
portanto, são caracterizados pela expressão de um marcador específico (proteína glial fibrilar ácida – GFAP) num
fração significativa das células tumorais (ICHIMURA, 2004).
Os astrocitomas infiltrativos são classificados em graus de acordo com vários critérios, como presença
hipercelularidade, atipia nuclear, mitoses, proliferação endotelial e necrose. Como uma regra geral, a classificação
baseada nas áreas que mostram o maior grau de anaplasia, assumindo que essa população de células tumora
determina o curso da doença (DEAGELIS, 2001).
O astrocitoma difuso (OMS, grau II) geralmente apresenta apenas hipercelularidade com atipia nucle
enquanto o astrocitoma anaplásico (OMS, grau III) já apresenta mitose, além de acentuação das alteraçõ
presentes no astrocitoma difuso. Em alguns casos, proliferação endotelial moderada pode ser vista no astrocitom
anaplásico. Para que um tumor astrocítico seja classificado como glioblastoma multiforme (OMS, grau IV), além
uma combinação dos critérios descritos acima para os tumores graus II e III, a presença de proliferação endote
acentuada ou necrose é obrigatória. Grandes áreas de necrose, bem como pequenos focos necróticos rodeados
uma camada de células tumorais em pseudopaliçada, são freqüentemente observadas. Seu grande potencial
proliferação resulta de vários fatores, incluindo a grande proliferação celular, extensiva migração de células atrav
dos tractos mielinizados e angiogênese tumoral proeminente (KLEIHUES, 2000).
Diferentemente de outros tumores sólidos, os astrocitomas raramente produzem metástases para fora
sistema nervoso central e, portanto, o grau histopatológico tumoral é o principal determinante do prognóstic
Outros fatores envolvidos no prognóstico são a idade do paciente e sua condição clínica, a
localização do tumor e o tratamento utilizado – extensão da ressecção cirúrgica, radioterapia e quimioterap
(MAHER, 2001).
Os astrocitomas anaplásicos (WHO III) e os glioblastomas (WHO IV) são considerados astrocitomas de a
malignidade, sendo que o glioblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum nos adultos. Embora do ponto
vista histológico, os dois possam ter alguma semelhança, existem evidências que comprovam que os dois tip
histológicos seguem linhas de tumorigênese moleculares diferentes.10 O glioblastoma pode desenvolver-se a pa
da progressão de um astrocitoma de baixo grau, ou de um astrocitoma anaplásico, sendo nestes casos chamado
glioblastoma secundário, ou desenvolver-se desde o início como glioblastoma, sendo chamado de nov
nomenclatura dada aos glioblastomas primários.44 Embora os astrocitomas anaplásicos e os glioblastomas seja
tumores de alta malignidade, existem algumas diferenças entre esses grupos. O paciente com glioblastoma primá
geralmente é mais velho, com história clínica mais curta, com crescimento tumoral mais rápido e pior prognóstico.
glioblastoma secundário, assim como os astrocitomas anaplásicos, afetam faixa etária um pouco mais jovem. Pa
ser caracterizado como glioblastoma secundário são necessárias evidências radiológicas, clínicas e moleculares
que existiu anteriormente uma lesão precursora do glioblastoma (BATCHELOR, 2005).
Nos últimos anos, com as novas técnicas de neuro-imagem, o conhecimento progressivo da biolog
molecular dos tumores e o aprimoramento das técnicas cirúrgicas, o diagnóstico dos gliomas cerebrais malign
tem dado maior alento aos portadores destas neoplasias, apesar do prognóstico continuar sem possibilidade
cura, com complicações e óbito em espaço de tempo relativamente curto. Na literatura, a sobrevida dess
pacientes varia entre 10 e 18 meses nos glioblastomas e entre 22 e 36 meses nos astrocitomas anaplásic
(GILES, 1997).
Atualmente os tratamentos mais eficazes para estes tumores são: a cirurgia radical com ressecção tumora
mais ampla possível , radioterapia em altas doses no leito tumoral e uso de quimioterápicos, principalmente
tentativa da potencialização do tratamento com radioterapia ionizante (TAVERAS,1996).
Embora seja aceita em todo o mundo, a classificação da OMS tem recebido várias críticas, principalmen
em relação à subjetividade de seus critérios, e em particular a predominância do tipo celular e a densidade cel
Um estudo mostrou discordâncias diagnósticas entre quatro neuropatologistas experientes de centros acadêmic
norte-americanos e canadenses analisando 30 biópsias obtidas por estereotaxia em pacientes com astrocitomas.
discordância interobservadores foi de 43% nos astrocitomas grau II, 64% nos astrocitomas anaplásicos e 38% n
glioblastomas multiformes (MERLO, 2003).
A origem celular dos gliomas tem sido bastante estudada. A presença de células tronco dentro do sistem
nervoso central associada à existência de variantes de glioma, como oligoastrocitomas e gliosarcomas, que conté
dois tipos celulares distintos dentro de um mesmo tumor, sugerem que as células tronco neurais possam ser o al
inicial da gliomagênese. Outra hipótese é a transformação de células maduras, que seriam induzidas a
diferenciar em resposta a mutações genéticas ( HOLLAND, 2001).
3.1 GLIOBLASTOMA MULTIFORME
O glioblastoma multiforme é a mais comum neoplasia primária do SNC em adultos, representando 15 a 20
destes tumores. Aproximadamente metade dos astrocitomas são GBMs. O GBM é a neoplasia supratentorial ma
comum dos adultos com pico de incidência na quinta e sexta décadas de vida.
A localização usual do GBM é na substância branca cerebral profunda, particularmente nos lob
frontal e temporal. O envolvimento dos núcleos da base pode estar presente. Os tumores multilobulados
biemisféricos que cruzam o corpo caloso são comuns. Os GBMs de fossa posterior são raros. Devido a gran
capacidade de migração e invasividade de suas células, podem se apresentar como tumores multifocais ou tumor
bilaterais que cruzam pelo corpo caloso, com o típico aspecto em borboleta (figura 3) (PIETSCH, 1997).
Os exames neuroradiológicos mais utilizados na investigação destes pacientes são a tomogra
computadorizada e a ressonância magnética. Na tomografia o glioblastoma multiforme tipicamente se apresen
como uma lesão heterogênea com área central de baixa densidade que corresponde à necrose ou formação cístic
captação intensa de contraste não homogênea e edema perilesional. Na ressonância, quando se utiliza a seqüênc
em T1, observa-se lesão com sinal heterogêneo e limites pouco precisos, com captação irregular de contraste.
seqüência em T2 mostra lesão heterogênea com componente central de necrose e marcado edema perilesional q
se estende pela substância branca. Pode haver áreas de hemorragia (OSBORN,1994).
O glioblastoma multiforme é um tumor infilrativo e em geral já há células tumorais espalhadas a distânc
que ultrapassam as margens visíveis do tumor. Por isso a ressecção total é impossível e a recidiva local rápida.
O glioblastoma multiforme pode ser dividido em dois subtipos. O glioblastoma multiforme primário ocorre e
pacientes mais idosos sem história prévia de glioma, e o glioblastoma multiforme secundário é observado e
pacientes mais jovens que inicialmente apresentavam um astrocitoma de grau mais baixo. Embora sejam propost
mecanismos genéticos e moleculares diferentes para os dois subtipos de glioblastoma multiforme, ainda está pa
ser determinado se o curso clínico após o diagnóstico e o prognóstico são diferentes nestes subtipos (KLEIHUE
2000).
Durante a transformação neoplásica dois principais mecanismos genéticos estão envolvidos: a inativação
genes supressores tumorais, por eliminação física ou mutações inativantes, e a ativação de oncogenes celulare
por aumento da quantidade de genes (amplificação) ou mutações ativantes. Os oncogenes induzem o crescimen
celular, enquanto os genes supressores tumorais servem como inibidores fisiológicos da proliferação celular (EVA
1998).
O gene p53 participa de uma série de processos celulares, incluindo o ciclo celular, resposta celular a les
do ácido desoxirribonucléico (DNA), morte celular, diferenciação celular e neovascularização. Vários fatores
crescimento e seus receptores têm aumento de expressão nos astrocitomas difusos, em especial o fator
crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e seu receptor (HELDIN, 1995).
Nos astrocitomas grau II e III o gene supressor de tumor p53 está freqüentemente alterado, bem como n
glioblastomas multiformes secundários, ao passo que as suas mutações são raras no glioblastoma multiform
primário, onde são principalmente observadas as ativações de oncogenes celulares. A maioria dos eventos
amplificação gênica nos glioblastomas multiformes ocorre no gene do receptor do fator de crescimento epidérm
(BIGNER, 1990).
3.1.1 QUADRO CLÍNICO
A história clínica é geralmente curta com duração inferior a 3 meses em mais de 50% dos cas
(KLEIHUES,2000). Os pacientes geralmente iniciam o quadro clínico com crise convulsiva ou sintomas neurológic
inespecíficos como cefaléia ou alteração da personalidade. Sinais focais como hemiparesia ou déficit de linguage
também podem estar presentes no início da doença dependendo da localização do tumor. O rápi
desenvolvimento de hipertensão intracraniana está associado a um pior prognóstico (SALCMAN, 1994).
Devido à natureza invasiva do glioblastoma multiforme o tratamento cirúrgico não promove a cura dess
pacientes, mesmo em lesões localizadas em áreas onde a ressecção cirúrgica ampla é possível. A doença costum
progredir rapidamente mesmo com a utilização de terapêutica intensiva incluindo ressecção cirúrgica, radioterapia
quimioterapia. A sobrevida média desses tumores geralmente é inferior a 1 ano e não há possibilidade de cura até
momento (SALCMAN, 1994).
A idade do paciente e sua condição clínica, bem como a extensão da ressecção cirúrgica, são fator
prognósticos para a sobrevivência de pacientes com glioblastoma multiforme, e apesar dos avanços diagnósticos
terapêuticos não houve aumento da taxa de sobrevida desses pacientes nas últimas três décadas (SLOAN, 200
Recentemente tem sido proposto o uso de quimioterapia com temozolomida associada à radioterapia, o q
resultaria numa pequena melhora na sobrevida desses pacientes com baixa incidência de efeitos colaterais.
3.1.2 ANGIOGÊNESE
A proliferação endotelial acentuada, uma das principais características do glioblastoma multiforme,
traduzida principalmente por proliferação de células endoteliais (WESSELING, 1997). A angiogênese é um proces
fundamental para o desenvolvimento e restauração do encéfalo. Esse processo depende de uma fina regulação
crescimento dos vasos sangüíneos, mantida por um balanço entre fatores proangiogênicos e antiangiogênico
Quando esse equilíbrio é perdido a angiogênese pode progredir de forma anômala e dar suporte
desenvolvimento de doenças neoplásicas (FOLKMAN, 1996).
Os mecanismos de estimulação parácrina entre as células gliomatosas e a vasculatura tumoral têm si
bastante estudados e vários moduladores angiogênicos vêm sendo detectados nos tumores cerebrais. O fator
crescimento endotelial vascular (VEGF) foi identificado como um fator angiogênico crucial nos gliomas maligno
Embora seja detectado em astrocitomas de todo grau, seus níveis de expressão são crescentes com a malignida
e estão mais elevados no glioblastoma multiforme (WALTERS, 1996).
A formação de novos vasos sangüíneos resulta de um processo altamente complexo envolvendo vári
fatores de crescimento que são precisamente controlados por influências temporais, espaciais e do meio ambien
Geralmente ocorre através de dois mecanismos: vasculogênese ou angiogênese (HELDIN,1995).
A vasculogênese é realizada com a diferenciação dos angioblastos (células derivadas do mesoderma e q
são precursoras das células endoteliais) e posteriormente com a associação destas células para formação d
vasos sangüíneos primitivos em um tecido avascular. É o principal mecanismo de desenvolvimento vascular n
fases iniciais da embriogênese (RISAU, 1995).
A angiogênese consiste na formação de novos vasos através da divisão ou brotamento de vas
preexistentes e é a responsável pelo desenvolvimento de vasos sangüíneos durante a fase tardia da embriogêne
e após o nascimento.31. Nos adultos a angiogênese participa de processos normais do organismo, como
cicatrização de feridas e o ciclo reprodutivo feminino, e também está envolvida em
processos patológicos como, por exemplo, no desenvolvimento e progressão de tumores sólidos (HANAHA
1996).
A vascularização do encéfalo ocorre primariamente via angiogênese. A angiogênese por brotamento te
uma fase inicial chamada de fase de crescimento seguida por uma fase de estabilização. O passo inicial da fase
crescimento é uma vasodilatação mediada pelo óxido nítrico. O óxido nítrico também estimula a produção de fator
angiogênicos, em especial o VEGF. A vasodilatação é seguida por um aumento na permeabilidade vascular, o q
permite o extravazamento de proteínas plasmáticas que vão dar suporte a proliferação das células endotelia
Paralelamente, as metaloproteinases vão dissolvendo a membrana basal e a matriz extracelular dos vas
(HARRIGAN, 2003).
As células endoteliais e os perícitos migram para o espaço criado pela destruição da matriz, onde
proliferação das células endoteliais formando lumens dentro do brotamento endotelial. Na fase de estabilização
membrana basal é reconstituída, a proliferação das células endoteliais é inibida e os perícitos revestem o no
capilar formado (VAILHÉ, 2001). No sistema nervoso central de um adulto normal existe um predomínio dos fator
inibitórios da angiogênese mantendo uma quiescência vascular (KURZ, 2000).
Os processos essenciais ao desenvolvimento da vasculatura são bastante complexos e vários fator
angiogênicos endógenos têm sido descritos. O VEGF foi inicialmente descrito como fator de permeabilida
vascular (VPF) secretado por carcinoma hepatocelular e purificado de líquido ascítico. (SENGER et al., 198
Posteriormente foi verificado que a seqüência de aminoácidos do VEGF e do VPF eram idênticas e que havia um
similaridade estrutural em relação ao PDGF. O VEGF é um fator angiogênico específico para a célula endoteli
que participa do processo de angiogênese em condições fisiológicas e patológicas. Foram identificados cin
homólogos do VEGF: VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E e fator de crescimento da placenta (PlGF). Juntos co
o VEGF eles constituem a família VEGF de fatores angiogênicos (ACHEN, 1998).
Em humanos, quatro formas moleculares de VEGF foram identificadas (VEGF-121, VEGF-165, VEGF
VEGF-206), sendo o VEGF-165 a isoforma
mais abundante em tecidos humanos (JAKEMAN, 1992). Os efeitos do VEGF na célula endotelial são do
dependentes e o VEGF estimula a produção de proteases e a síntese de óxido nítrico endotelial, bem com
funciona como um fator de sobrevivência para a célula endotelial (GERBER,1998).
O aumento da permeabilidade vascular é resultado direto do efeito do VEGF na célula endotelial, e
encéfalo o VEGF contribui para a quebra da barreira hematoencefálica, sendo um dos principais responsáveis pe
edema que acompanha as lesões neoplásicas. A permeabilidade vascular aumentada e o extravazamento
proteínas são etapas essenciais na angiogênese. Os efeitos do VEGF na célula endotelial são mediados por se
receptores de superfície: VEGFR-1, VEGFR-2 e Neuropilina. A expressão do VEGF é regulada por diversos fator
e a hipóxia parece ser o seu principal indutor. A hipóxia promove a produção de VEGF em níveis transcripcionais
translacionais.
As angiopoietinas, assim como o VEGF, são moduladores específicos da angiogênese, pois seus recepto
Tie-2 são encontrados exclusivamente na célula endotelial. As angiopoietinas e o seu receptor Tie-2 exercem pap
mais importante nas fases tardias do desenvolvimento vascular e estão relacionados à remodelação, maturação
estabilização vascular.
A angiopoietina 1 (Ang-1) se liga especificamente ao receptor Tie-2 e induz sua ativação através
fosforilação. Entretanto a ativação do receptor pela Ang-1 não provoca as respostas de ativação e proliferação
célula endotelial vistas com outros fatores de crescimento como o VEGF, sugerindo que sua principal função este
regulada à maturação endotelial após as fases iniciais de proliferação (DAVIS et al., 1996). A angiopoietina 2 (Ang
se liga ao receptor Tie-2 com afinidade similar a Ang-1, mas funciona como um antagonista da Ang-1 no recept
Enquanto a Ang-1 ativa o receptor Tie-2 via fosforilação, a Ang-2 age como um regulador negativo da Ang
ligando-se ao receptor sem ativá-lo.
Várias evidências sugerem que o VEGF e as angiopoietinas atuem de forma complementar e coordenada.
expressão de Ang-2 parece ser um sinal inicial de desestabilização vascular e, quando acompanhada de fatores
crescimento (em especial o VEGF), induz o brotamento de novos vasos que são necessários para o
início da neovascularização. Se a desestabilização não for acompanhada pela expressão de VEGF ocorre
regressão vascular (Fig. 1). Tal efeito da Ang-2 pode ser devido ao bloqueio da ação constitutiva de estabilização
Ang-1, que atua em conjunto com o VEGF em uma fase mais tardia da angiogênese promovendo a maturação
estabilização vascular. Além da Ang-1, o PDGF, o fator de crescimento transformador β (TGF-β) e seus receptor
desempenham papel importante na fase de estabilização vascular (HANAHAN, 1996).
Figura 1 – Desestabilização vascular induzida pela Ang-2. Quando acompanhada da expressão de VEGF há indução da angiogêne
Adaptado de: YANCOPOULOS et al., 2000.
Outros fatores envolvidos no processo de ativação da angiogênese são: Fator de crescimen
fibroblástico(FGF), Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), Fator de crescimento transforman
(TGF), Fator de crescimento epidérmico (EGF), Fator de necrose tumoral (TNF), Fator de crescimento
hepatócitos (HGF), Efrinas, Integrinas, Óxido nítrico e Trombina. Os principais fatores inibitórios da angiogêne
são a angiostatina e a endostatina .
Os tumores sólidos dependem de angiogênese para o seu crescimento e o glioblastoma multiforme é um d
tumores sólidos humanos mais vascularizados. Devido à inter-relação entre a angiogênese e a progressão tumo
foi proposta a existência de um mecanismo de indução da angiogênese (angiogenic switch). Essa indução se
ativada em um ponto específico na fase inicial do desenvolvimento tumoral, sugerindo que a regulação
angiogênese é uma etapa potencialmente limitante ao crescimento de vários tumores sólidos. Em situações norma
de quiescência vascular existe um balanço entre ativadores e inibidores da angiogênese com predomínio d
últimos. Quando ocorre uma inversão nesta relação, com predomínio dos ativadores da angiogênese em relaç
aos inibidores, a angiogênese é induzida (HANAHAN, 1996).
Considerando que os tumores sólidos dependem da angiogênese para manter seu crescimento, vári
estratégias de tratamento envolvendo o bloqueio da angiogênese têm sido estudadas. Muitos desses estudos usa
o glioblastoma multiforme como candidato à antiangiogênese.
O VEGF apresenta uma expressão muito elevada no glioblastoma multiforme e parece ser o princip
mediador da angiogênese nesses tumores. O VEGF também promove a sobrevivência vascular nos tumor
através da mediação das interações das células endoteliais com a matriz extracelular (HANAHAN, 1996)
identificação do Fator indutível pela hipóxia (HIF) como um fator de transcrição responsável pela hiperexpressão
VEGF em condições de baixo nível de oxigênio revelou que o meio ambiente em regiões tumorais hipóxicas
apropriado para a ativação do HIF, e que o mesmo tem importante função na angiogênese e crescimento tumora
Além da hipóxia, a inativação de genes supressores tumorais (como o gene p53), a ativação de oncogenes
alterações metabólicas locais também podem estimular a produção aumentada de VEGF. Com relação aos se
receptores, o VEGFR-2 é expresso apenas nos gliomas de alto grau, enquanto o VEGFR-1 também é expresso n
gliomas de baixo grau, mas em níveis menores em relação aos gliomas de alto grau.
As angiopoietinas têm importante papel na angiogênese tumoral. Enquanto em vasos sangüíneos normais
um predomínio da expressão de Ang-1 em relação
à Ang-2, nos vasos tumorais ocorre o inverso.31 A Ang-2 é expressa nas células endoteliais e nas célul
gliomatosas e essa expressão é aumentada após estimulação hipóxica, fortalecendo a hipótese de que a Ang
inicia a angiogênese nos gliomas, desestabilizando o endotélio vascular principalmente nas áreas perinecróticas
Vários outros fatores de crescimento apresentam expressão aumentada no glioblastoma multiforme. O EG
o PDGF, o FGF e o TGF participam da angiogênese no glioblastoma multiforme através de três mecanism
básicos: 1) Estimulação direta da célula endotelial; 2) mediando a expressão de proteases essenciais
remodelação da matriz extracelular, o que permite a migração das células endoteliais; e, 3) estimulação indireta
célula endotelial através da indução da expressão de VEGF, de seus receptores e de outros fatores de crescimen
tanto na célula endotelial como nas células tumorais.
Há muito tempo vem sendo proposto que o crescimento dos tumores sólidos é dependente da produção
novos vasos sangüíneos, e quanto maior a vascularização melhor é o crescimento desses tumores. Recentemen
foi mostrado que diferentemente desse esquema clássico de crescimento tumoral em duas fases (avascular
posteriormente, vascular), o crescimento dos gliomas progride através de duas fases vasculares. A primeira fa
vascular é dependente dos vasos do tecido cerebral normal que são parasitados pelas células tumorais, e
segunda é associada com a angiogênese. Entre essas duas fases ocorre uma de transição com apoptose d
células endoteliais dos vasos preexistentes mediada pela Ang-2, levando a uma involução desses vasos, que ge
morte das células tumorais e necrose. Subsequentemente, o aumento da expressão de VEGF associado
manutenção da expressão elevada de Ang-2 promove uma forte angiogênese na periferia tumoral (HOLLAN
2001).
4 TÉCNICAS DE IMAGEM
Os achados de imagem refletem a patologia variada, “multiforme” deste tumor altamente maligno.
estudos por ressonância magnética dos glioblastomas refletem, de forma mais fiel, as alterações patológicas
hipercelularidade, hemorragia, necrose e hipervascularidade do que as tomografias computadorizada. Por iss
esses exames exibem, mais comumente, áreas de alteração cística, hemorragia e neovascularidade do que a T
Entretanto, constatou-se que é impossível diferenciar, de forma acurada, a margem infiltrante dos referidos tumor
e o tecido cerebral normal adjacente (OSBORN, 1994).
4.1 TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA
Os cortes de TC sem contraste demonstram uma heterogeneidade intratumoral marcante. Uma regi
central de baixa densidade, que reflete a necrose(figura 4) ou a formação de cisto, está presente em 95% d
GBMs. A calcificação é rara, a menos que o GBM tenha se desenvolvido de um
astrocitomadebaixo grau preexistente. Como a celularidade varia de região para região, dentro da neoplasia,
massa tem densidade mista muito heterogênea nos cortes de TC sem contraste (figura 4). As hemorragias e
diferentes estágios são comuns (figura 2). O edema periférico comumente circunda o tumor e se estende ao lon
dos tratos de substância branca central (OSBORN, 1994).
O reforço após a administração de contraste é forte, porém, muito heterogêneo; um halo irregular
espesso de reforço pelo contraste é comum. Ocasionalmente, os GBMs não apresentam uma massa dominan
eles se infiltram amplamente pelos hemisférios e apresentam rotura mínima ou ausente da barre
hematoencefálica. O reforço por contraste é leve ou ausente, nestes casos. Um GBM difusamente infiltrativo po
ser uma forma de gliomatose cerebral.
Figura 2 . Cortes axiais de TC sem contraste venoso em um paciente com GBM, mostrando massa com extenso edema que circunda u
área de hemorragia na região fronto-parietal esquerda.
Figura 3. Corte axial de TC, com contraste num paciente com GBM mostrando uma massa heterogênea envolvendo o joelho do co
caloso em ambos os lobos frontais chamado glioma em “borboleta”.
Figura 4. Corte axial de TC, sem contraste num paciente com GBM mostrando massa heterogênea hiperdensa, limites não definid
causando efeito de massa com áreas hipodensas mal definidas de permeio representando necrose.
4.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
A RM é o exame de imagem de escolha para avaliação dos GBMs, e
também reflete a nature
heterogênea da patologia. Os cortes pesados em T1 mostram uma massa de sinal misto, pobremente delinea
com necrose ou formação cística e com uma parede irregular e espessa (figura 5). Um reforço marcante, poré
heterogêneo, está presente na maioria dos GBMs. Como estes tumores são, com freqüência, altamen
vascularizados, flow voids proeminentes e hemorragias, em diferentes estágios, estão geralmente presentes.
Os estudos pesados em T2 mostram uma massa muito heterogênea, com componentes celulares de sin
misto, necrose central e hemorragias em vários estágios (figura 6). O edema periférico é tipicamente marcante.
margens tumorais geralmente se fundem com o edema circunjacente e, na verdade, representa “tumor mais edem
(figura 6). As células neoplásicas podem ser encontradas muito além das anormalidades de sinal demonstráve
nos cortes pesados em T2.
Figura 5. Cortes axiais de RM ponderada em T1 com contraste num paciente com GBM mostrando uma massa com sinal misto e áreas
necrose central ocupando o lobo frontal esquerdo.
Figura 6. Corte axial de RM ponderada em T2 num paciente com GBM, mostrando, na região frontal esquerda, massa heterogênea, c
área focal de baixo sinal sugestiva de produto de degradação do sangue e outra de alto sinal sugestiva de líquido ou necrose. Exten
edema vasogênico envolvendo o tumor.
5 INTERVENÇÃO MÉDICA
A ressecção cirúrgica dos GBMs é quase sempre subtotal. Desta forma, é importante avaliar
adequadamente, a presença e a extensão do tumor residual para as estratégias apropriadas de tratamento. Tan
os cortes de TC com contraste quanto os de RM têm sido usados para monitorizar a evolução pós-operatória dest
pacientes, embora a dificuldade em distinguir-se o reforço por causa do resíduo tumoral da alteração nã
neoplásica pós-operatória atrapalhe a avaliação.
De maneira geral, os resíduos tumorais são vistos,com maior confiabilidade, nos cortes contrastados de R
obtidos logo após a cirurgia. Depois do quarto dia pós-operatório e até por três meses, o reforço induzi
cirurgicamente impede o reconhecimento do tumor residual. Os produtos da degradação sanguínea também pode
simular resíduos tumorais se empregarmos apenas cortes de RM com reforços por contrastes.
A radionecrose (figura 9) extensa e a recorrência ou persistência da neoplasia produzem um quadro clíni
ou radiológico semelhante, isto é, uma massa expansiva com reforço por contraste. A distinção entre estas du
entidades é, com freqüência, difícil porque a radionecrose, a gliose reacional e o GBM residual geralmen
coexistem e podem parecer idênticos nos estudos padraão com imagens. 27
Figura 7: Exame três meses antes do diagnóstico de GBM. Cortes axiais de TC de crânio antes e após administração de contra
mostrando parênquima cerebral homogêneo sem impregnação anormal.
(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
Figura 8: Exame três meses após inicio das sintomatologias. A, T1 sem contraste mostra massa de sinal misto e após administração
contraste (C e D) nota-se um halo irregular e espesso de reforço. B, Flair e ponderado em T2 (E e F) mostram produtos de degradaç
sanguínea. Note o extenso edema adjacente.
(A)
(B)
Figura 9. Exame pós ressecção cirúrgica e raditerapia.Cortes axiais de TC de crânio antes (A) e após (B) administração de contra
mostrando massa heterogênea mal definida causando efeito de massa com área hipodensa de permeio que pode corresponde
radionecrose.
6 CONCLUSÃO
O glioblastoma multiforme é o tumor cerebral primário que apresemta maior freqüência e representa
espectro mais maligno dos astrocitomas infiltrativos. Vários estudos tentam identificar possíveis alvos terapêutico
mas nenhum foi capaz de modificar significativamente o prognóstico desse tumor. A RM é o exame de escol
para avaliação dos GBMs e devido suas características marcantes torna seu diagnóstico relativamente fácil. Apes
disso, seu quadro é frustrante devido a agressividade e capacidade de espalhar células tumorais a distância
relato de caso citado representa bem o quadro típico do paciente com glioblastoma multiforme e o péssim
prognóstico desse tumor.
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1º Ten Al LEONARDO SGARBI DE CARVALHO
INTERVENÇÃO MÉDICA NO GLIOBLASTOMA
MULTIFORME CEREBRAL
Trabalho de conclusão de curso apresentado à
Escola de Saúde do Exército, como requisito parcial
para aprovação no Curso de Formação de Oficiais
do Serviço de Saúde, especialização em Aplicações
Complementares às Ciências Militares.
COMISSÃO DE AVALIAÇÃO
VANESSA GRANADO ALVES ITAGIBA - 1 Ten
JAIR PIMENTAL ALVIN - 1 Ten
LUIZ CARLOS BURGARELLI - MAJ
Rio de Janeiro, ____ de ____________ de 2008