Regulação da Angiogênese pelo
Remodelamento da MEC
Aluno: Deivid Augusto da Silva
Orientador: Gregory Thomas Kitten
Dpto. Morfologia - ICB - UFMG
Conceito
É a formação de novos vasos sanguíneos a partir
de vasos pré-existentes.
ANDREASEN E ANDREASEN, 1994
Angiogênese x Vasculogênese
Frontiers in Bioscience, 2003
Angiogênese - Ocorrência
 Fisiologicamente:
•
•
Crescimento
Cicatrização
 Processos
•
•
•
Patológicos:
Crescimento tumoral
Metástase
Artrite
Fisiológico
x
Rede vascular
nascente
Patológico
Nature Medicine, 2003
Visão geral da Angiogênese
Fator de crescimento endotelial
vascular ( VEGF )

É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É
produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras.

Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo
interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio,
Fibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascular

Estimula proliferação e migração de células endoteliais

Essa interação permite a formação de um micro ambiente
favorável ao processo de angiogênese
Modificações na MEC

Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases
pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC

Uma classe bem estudada das proteases são as
metaloproteinases (MMPs)

Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem
um meio migratório favorável à migração e sobrevivência
celular

Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes
da MEC pelas EC, formando um MEC provisória
Modificações nas integrinas
endoteliais

A formação da MEC provisória fornece ligantes para
integrinas ( αVβ3 e α5β1 )

A expressão α5β1 é rapidamente aumentada

O maior aumento ocorre com a αVβ3 que geralmente
não é expresso em células quiescentes

Essas interações são importantes porque pode-se
criar anticorpos específicos para bloquear essa
ligação
Variação na expressão de
integrinas vasculares
Regulação da Angiogênese por modificações
na MEC e expressão de integrinas
Estimuladores Endógenos

VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular )

FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )

PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)

Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e
oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )
Inibidores endógenos
Endostatina

Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do
Colágeno XVIII

Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia
crescimento tumoral

Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e
VEGF

Interage e aumenta expressão de integrina α5β1 nas células
endoteliais, inibindo sua migração

Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC
Inibidores e Integrinas
Estrutura típica da molécula de Colágeno
’
X
’’
’’’
Gly
Y
Estrutura Molecular do Col XVIII
FZ
TSP
NC11
Endostatina
Possíveis aplicações

Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mL

Concentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mL

O conhecimento dos mecanismos e participantes da
angiogênese é importante para tentar bloquear o processo

Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem
formação de novos vasos pra seu suprimento.
Inibição da Angiogênese
Obrigado
Pela
Atenção!