Impactos da nova RDC 17
nos Sistemas de Água de
Usos Farmacêuticos
DINIZ A. CEPEDA
ENCONTRO ABRASP RJ
22 de Outubro de 2010
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OBJETIVO:
Avaliar os impactos da nova
RDC 17, quanto aos
Processos de Obtenção e a
Validação de Sistemas de
Produção e Distribuição de
Água Purificada para usos
farmacêuticos, com ênfase em
usos injetáveis, fazendo uma
correlação com os projetos
atuais que atendam
plenamente essa
regulamentação.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
TÍTULO VI - ÁGUA PARA USO
FARMACÊUTICO
• CAPÍTULO I – EXIG. GERAIS SIST.
ÁGUA USOS
FARMACÊUTICOS
• CAPÍTULO II – ESPECIFICAÇÕES DA
QUALIDADE
• CAPÍTULO III – MÉTODOS DE
PURIFICAÇÃO
• CAPÍTULO IV – SIST. DE
PURIF/ARMAZ/ DISTRIB.
• CAPÍTULO V – CONSIDERAÇÕES
OPERACIONAIS
• CAPÍTULO VI – MANUTENÇÃO DE
SISTEMAS
• CAPÍTULO VII – REVISÕES DE
SISTEMAS DE ÁGUA
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO I - Art. 527.
Os sistemas de produção,
armazenamento e distribuição
de água para uso
farmacêutico, devem ser
planejados, instalados,
validados e mantidos de forma
a garantir a produção de água
de qualidade apropriada.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO II - ESPECIFICAÇÕES DE
QUALIDADE DA
ÁGUA.
• SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL
• SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA
• SEÇÃO III – ÁGUA PARA INJETÁVEIS
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO II - SEÇÃO I – ÁGUA POTÁVEL
• Art. 532. A água potável deve ser
fornecida sob pressão positiva
contínua em um sistema de
encanamento sem quaisquer
defeitos que possam levar à
contaminação de qualquer produto.
• Art. 533. Devem ser realizados
testes periodicamente para
confirmar que a água atende aos
padrões exigidos para água
potável.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO II - SEÇÃO II – ÁGUA PURIFICADA
• Art. 534. A água purificada deve
cumprir com as especificações
das farmacopéias aceitas pela
ANVISA.
• Art. 535. O sistema de
purificação de água deve ser
projetado de forma a evitar a
contaminação e proliferação
microbiológicas.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO II - SEÇÃO III – ÁGUA PARA
INJETÁVEIS
• Art. 536. A água para injetáveis deve
cumprir com as especificações das
farmacopéias aceitas pela ANVISA
(USP, EP, FB)
• Art. 537. A água para injetáveis deve
ser utilizada em preparações de
produtos estéreis.
• Parágrafo único. A água para
injetáveis também deve ser utilizada
no enxágüe final após limpeza de
equipamentos e componentes que
entram em contato com produtos
estéreis.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO III – MÉTODOS DE
PURIFICAÇÃO DE ÁGUA
Parágrafo único. Os seguintes itens
devem ser considerados ao selecionar o
método de tratamento da água:
I - a especificação da qualidade da água;
II - o rendimento ou eficiência do sistema
de purificação;
III - a qualidade da água de alimentação e
as alterações sazonais; e
IV - a confiabilidade e a robustez dos
equipamentos de tratamento de água
em funcionamento.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO III – MÉTODOS DE PURIFICAÇÃO
DE ÁGUA
• Art. 540. As especificações para os
equipamentos de purificação da água,
sistemas de armazenamento e distribuição
devem considerar os seguintes itens:
I - risco de contaminação a partir de lixívias
de materiais de contato;
II - impacto adverso de materiais de contato
absorvíveis;
III - projeto que permita a sanitização do
sistema, quando exigido;
IV - resistência à corrosão;
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
Art. 540 (cont):
V - ser livre de vazamentos
VI - configuração para evitar a proliferação
microbiológica
VII - tolerância a agentes de limpeza e
sanitização (térmicos e/ou
químicos)
VIII - capacidade do sistema e exigências de
produção
IX - instalação de todos os instrumentos, pontos
de amostragem necessários, para permitir que
todos os parâmetros críticos do sistema
sejam monitorados.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
Art. 469. A validação deve ser
realizada:
I - para instalações, equipamentos,
utilidades (ex: água, ar, ar
comprimido, vapor), sistemas,
processos e procedimentos;
II - em intervalos periódicos;
III - e quando mudanças maiores
forem introduzidas.
Parágrafo único. Requalificações
ou revalidações periódicas
podem ser substituídas, quando
apropriado, pela avaliação
periódica dos dados e
informações.
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
CAPÍTULO IV
QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO -
Art. 17
A qualificação e a
validação devem
estabelecer e fornecer
evidências documentadas
de que:
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
I - as instalações, utilidades,
sistemas computadorizados,
equipamentos e processos
foram projetados em
consonância com as exigências
de BPF (qualificação de projeto
ou QP);
II - as instalações, utilidades,
sistemas computadorizados e
equipamentos foram construídos
e instalados de acordo com as
suas especificações de projeto
(qualificação de instalação ou
QI);
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
III - as instalações, utilidades,
sistemas computadorizados e
equipamentos operam de acordo
com suas especificações
planejadas (qualificação de
operação ou QO); e
IV - um processo específico
produzirá consistentemente um
produto que atenda suas
especificações e atributos de
qualidade (validação de
processo ou VP, também
chamada em alguns casos de
qualificação de desempenho ou
QD).
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
ESPECIFICAÇÕES OU RUs
• XXII - especificação:
documento que descreve em
detalhes os requisitos que
os materiais utilizados
durante a fabricação,
produtos intermediários ou
produtos terminados devem
cumprir. As especificações
servem como base para a
avaliação da qualidade
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
DEFINIÇÕES :
• LI - Protocolo (ou Plano) de Validação (PV):
documento que descreve as atividades a
serem realizadas na validação de um projeto
específico, incluindo o cronograma,
responsabilidades e os critérios de aceitação
para a aprovação de um processo produtivo,
procedimento de limpeza, método analítico,
sistema computadorizado ou parte destes
para uso na rotina;
• LII - qualificação: conjunto de ações
realizadas para atestar e documentar que
quaisquer instalações, sistemas e
equipamentos estão propriamente instalados
e/ou funcionam corretamente e levam aos
resultados esperados. A qualificação é
freqüentemente uma parte da validação, mas
as etapas individuais de qualificação não
constituem, sozinhas, uma validação de
processo;
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
•
DEFINIÇÕES :
• LVI - Qualificação de Projeto (QP): evidência
documentada que as instalações, sistemas de
suporte, utilidades, equipamentos e
processos foram desenhados de acordo com
os requisitos de BPF
• LIV - Qualificação de Instalação (QI): conjunto
de operações realizadas para assegurar que
as instalações (tais como equipamentos, infraestrutura, instrumentos de medição, utilidades
e áreas de fabricação) utilizadas nos
processos produtivos e ou em sistemas
computadorizados estão selecionados
apropriadamente e corretamente instalados de
acordo com as especificações estabelecidas;
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
DEFINIÇÕES :
• LV - Qualificação de Operação (QO): conjunto
de operações que estabelece, sob condições
especificadas, que o sistema ou subsistema
opera conforme previsto, em todas as faixas
operacionais consideradas. Todos os
equipamentos utilizados na execução dos
testes devem ser identificados e calibrados
antes de serem usados;
• LIII - Qualificação de Desempenho (QD):
verificação documentada que o equipamento
ou sistema apresenta desempenho
consistente e reprodutível, de acordo com
parâmetros e especificações definidas, por
períodos prolongados. Em determinados
casos, o termo "validação de processo"
também pode ser utilizado;
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
DEFINIÇÕES :
• LXI - Relatório de Validação (RV):
documento no qual os registros,
resultados e avaliação de um
programa de validação são
consolidados e sumarizados. Pode
também conter propostas de
melhorias;
• LXV - revalidação: repetição parcial ou
total das validações de processo, de
limpeza ou de método analítico para
assegurar que esses continuam
cumprindo com os requisitos
estabelecidos;
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
DEFINIÇÕES :
• XLV - Procedimento Operacional
Padrão (POP): procedimento
escrito e autorizado que fornece
instruções para a realização de
operações não necessariamente
específicas a um dado produto
ou material, mas de natureza
geral (por exemplo, operação,
manutenção e limpeza de
equipamentos; validação;
limpeza de instalações e
controle ambiental; amostragem
e inspeção).
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
• Art. 227. Procedimentos
Operacionais Padrão e registros
associados ...devem estar
disponíveis quanto a:
I - montagem e qualificação de
equipamentos;
II - aparato analítico e calibração;
III - manutenção, limpeza e
sanitização;
IV - pessoal, incluindo
qualificação,
treinamento,
uniforme e higiene;
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RESOLUÇÃO - RDC Nº. 17, DE
16 DE ABRIL DE 2010
•
DEFINIÇÕES :
• I - ação corretiva: ...eliminar a causa de uma
não conformidade detectada ou outra situação
indesejável;
• II - ação preventiva: ...eliminar a causa de uma
potencial não conformidade ou outra
potencial situação indesejável;
• III - ajuste: operação destinada a fazer com
que um instrumento de medição tenha
desempenho compatível com o seu uso;
• X - calibração: ...relação entre os valores
indicados por um instrumento ou sistema de
medição... e os valores correspondentes das
grandezas estabelecidos por padrões;
23
FINALIDADES
• API (Ingredientes Farmacêuticos
Ativos)
POTÁVEL , POTÁVEL
quimicamente purificada ou
POTÁVEL com endotoxina
controlada.
• REAGENTES ANALÍTICOS
PW ou HPW
• FORMULAÇÕES
PW ou WFI
CARACTERÍSTICAS DA
ÁGUA POTÁVEL (DW)
Atender os requerimentos e
padrões de Potabilidade do
Órgão competente local:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
PORTARIA Nº. 518, DE 25 DE
MARÇO DE 2004 *
*
D.O.U.
26/03/2004
25
Especificações de Água
para uso Farmacêutico USP 32 (2009)
PW
WFI
TOC (Total Organic Carbon) (ppb)
< 500
< 500
Condutividade ( Micro Siemens - µS/cm )
< 1.3
< 1.3
Bactérias Totais (Colony Forming Units – CFU)
10/100ml
100/ml
Pirogênio (Endotoxin Units – EU)
< 0.25 EU/ml
-------
Patogênicos (em 100 ml)
Ausentes
Ausentes
26
TECNOLOGIAS TÍPICAS
PRETRATAMENTO
TRATAMENTO
• Pre-Filtração
• Abrandament
o
• Recloração
• Ultrafiltração
• Decloração
• Ajuste de pH
• Deionização
• Osmose
Reversa
• EDI
• Destilação
• UV
SELEÇÃO DOS
EQUIPAMENTOS PARA
SISTEMAS PW E WFI
Levar em conta a qualidade da
água de alimentação,
A tecnologia escolhida para as
etapas subsequentes do
processo,
A extensão e complexidade do
sistema de distribuição e
Os requerimentos compendiais
apropriados.
SELEÇÃO DOS
EQUIPAMENTOS PARA
SISTEMAS PW E WFI
• Por exemplo, no projeto de um
sistema para WFI, o processo
final, seja destilação ou
qualquer outro processo usado
de acordo com a monografia,
tem que ter capacidade efetiva
de redução de endotoxinas
bacterianas e deve ser
validado
PROJETOS DE
SISTEMAS
PW E WFI
• Desenho, Instalação e Operação
para produzir PW e WFI (USP)
incluem componentes, controles e
procedimentos similares.
• Os atributos de qualidade diferem
para a WFI, somente na presença
de endotoxinas e nos métodos de
preparação no estágio final.
PROJETOS DE SISTEMAS
PW E WFI
• As diferenças críticas são o
grau de controle do sistema
e os estágios finais de
purificação, necessários
para assegurar a remoção
de bactérias e endotoxinas
EFICIÊNCIA
• Osmose Reversa de Duplo
Passo rejeitará mais de 99,5%
dos sólidos dissolvidos,
partículas, material orgânico,
colóides, microorganismos,
vírus, pirogênios, produzindo
água com qualidade USP 32 PW / WFI e EP 5ª. - PW /
HPW
32
OSMOSE REVERSA
SANITIZÁVEL À QUENTE
• Vantagens e Desvantagens
• Maior Custo de Investimento
• Baixo custo de operação com
menor tempo de paradas.
• Ideal para atender tanto USP32 PW e WFI, quanto EP 5ª.
PW e HPW
33
SANITIZAÇÃO
A QUENTE
300
• Sanitizar
por 60 min.
a 80-90 ºC,
ou
• Sanitizar
por 240 min.
a 65 ºC
250
Tempo
• A Sanitização
depende da
temperatura e
do tempo, por
exemplo:
200
150
100
50
0
65 70 75 80 85 90
Temperatura
34
TANQUE E LOOP
• Tanques para PW e WFI
– Objetivo: atender a otimização da
capacidade de geração
– Considerações de Projeto e Operação
para previnir ou minimizar o biofilme e
a corrosão, permitindo o uso de
sanitizações térmicas e/ou químicas.
– Cuidados: Contínua recirculação (min
0,6 a 0,7 m/seg)
Vent Filter, Spray Ball, Disco
de
Ruptura, Contrôle de Nível
- CRÍTICO: Programa Validado de
Sanitizações
TANQUE E LOOP
• Distribuição (Loop) para PW e WFI
– Objetivo: atender em fluxo contínuo a
demanda nos POUs
– Considerações de Projeto e Operação
para previnir ou minimizar o biofilme e
a corrosão, permitindo o uso de
sanitizações térmicas e/ou químicas.
– Cuidados: Evitar pontos mortos ou
alimentação direta
Enxagues e monitoramento
frequentes nos
pontos de pouco uso ou fora do loop.
– CRÍTICO: Programa Validado de
Sanitizações
Estocagem e
Distribuição
• Filtro Vent de 0,22 hidrofóbico
(aquecido se sanitização a
quente)
• Renovação (turnover) do tanque
1 a 5 vezes por hora
• A estocagem é menos crítica se
mantida a quente (80 a 85o C) ou
a frio (15 a 20oC ).
37
Estocagem e
Distribuição
• Sistemas esterilizados por
vapor puro devem ser
totalmente drenáveis
• Menos importante quando a
sanitização é por outros
meios em que não necessita
esvaziar todo o sistema
• Não devem existir pontos
mortos (dead legs).
38
Estocagem e Distribuição
Não devem existir “dead legs”
D
As setas de direção
do fluxo nos tubos é
muito importante.
Deadleg section
X
<2D
Se D=25mm e distancia X for
maior que 50mm, teremos um
“dead leg” que é muito longo.
Válvula Sanitária
Percurso da água no dead leg
39
Estocagem e
Distribuição
1. Válvulas de
esfera são
inaceitáveis
2. Bactérias podem
crescer com a
válvula fechada
3. A água será
contaminada a
medida que passar
pela válvula
Água
estagna
da
interno
válvula
40
Estocagem e
distribuição
• Pressão positiva no sistema:
isto evita formação de vácuo
nos pontos e impede entrada
de elementos estranhos ao
sistema
• Velocidade no anel, a prática
comum é ter velocidade de
retorno de 1 m/s no retorno do
loop (min 0,6 m/s) para
manter-se fluxo turbulento.
41
SANITIZAÇÃO
• TÉRMICA
– Mínimo 80ºC com frequencia
definida no protocolo de
validação e monitoramento
inicial da temperatura em todos
os pontos críticos
– Auto-Sanitizável: recirculação
contínua a no mínimo 65ºC em
todos os pontos
CONCLUSÃO I
Não encontramos na RDC 17 nem
na USP 32, restrições
ao uso de
métodos de obtenção e distribuição a
frio para águas compendiais de
processo: PW e WFI.
A EP 5ª. exige Destilação na
produção de WFI
As recomendações com os aspectos
biológicos, bactérias e
endotoxinas, são marcantes,
freqüentes e enfáticas na exigência
de:
PROCESSOS VALIDADOS
CONCLUSÃO II
 Compete ao fabricante
de produtos
farmacêuticos a
responsabilidade de
estabelecer internamente
e com
seus
fornecedores, os critérios
de
projeto,
instalação, operação,
monitoramento,
documentação e
controle do seu sistema de
água.....
PW, HPW ou
PERGUNTAS ?
???
???
???
???
???
???
45
DINIZ AUGUSTO
CEPEDA
Coordenador da Idenor no
Brasil
Consultor
Aquasses Assessoria em Sistemas de
Água Ltda
[email protected]
Cel: 11-9658-3083