Volume 4
Número 28
10 de setembro de 2006
GBETH Newsletter
de Tumores Hereditários
de Estudos
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Uma
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publicação
semanal do Grup
www.gbeth.org.br
GBETH Newsletter é uma
publicação semanal
distribuída aos sócios
do Grupo Brasileiro de
Estudos de
Tumores Hereditários.
Sede
R José Getúlio, 579 cjs 42/43 Aclimação São Paulo - SP
CEP 01503-001
E-mail
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Editor
Erika Maria M Santos
Ligia P Oliveira
Diretoria
Presidente
Benedito Mauro Rossi
Vice-Presidente
Gilles Landman
Diretor Científico
André Vettore
Secretário Geral
Fábio de Oliveira Ferreira
Primeira Secretária
Erika Maria M Santos
Tesoureiro
Wilson T Nakagawa
Conselho Científico
Beatriz de Camargo
José Claúdio C Rocha
Maria Aparecida Nagai
Maria Isabel W Achatz
Samuel Aguiar Jr
Conselho Fiscal
Titulares
André Lopes Carvalho
Gustavo Cardoso Guimarães
Stênio de Cássio Zequi
Suplentes
Fábio José Hadad
Mariana Morais C Tiossi
Milena J S F L Santos
Caso Clínico: Adenomas Colorretais e
Quimioprevenção
Erika Maria Monteiro Santos
Registro de Câncer Colorretal Hereditário - Hospital do Câncer
Caso Clínico
VRL, 47 anos, brasileira, natural e procedente de São Paulo, Técnica de Nutrição,
Segundo Grau Completo. Admitida no Hospital do Câncer em 21 de março de 1995,
com queixa de lesão anal com retração após a evacuação há dois anos. Procurou
outro serviço médico onde foi submetida à duas biópsias com anatomopatológico
de adenoma.
Submetida a exame proctológico em 28 de março de 1995, com a identificação
de pólipo em canal anal de 0,3cm – processo inflamatório crônico; e um pólipo com
0,8cm à 13cm da linha pectínea - adenoma túbulo-viloso com atipia moderada.
Em abril de 1995 foi submetida à colonoscopia com a identificação de dois pólipos
hiperplásicos em cólon e reto alto e um pólipo no reto a 1cm da linha pectínea, com
anatomopatológico de adenoma túbulo-viloso com atipias severas. Foi submetida à
ressecção transanal em maio de 1995, na qual foi identificado um adenoma viloso de
2,5cm no canal anal. No pós-operatório apresentou sangramento anal, com queda
de hemoglobina (7,4g/dl); recebeu transfusão e foi liberada a seguir. Em julho de
1995 foi submetida a exame proctológico sem alterações; e em janeiro de 1996 foi
submetida à colonoscopia com irregularidade na mucosa no local da ressecção e
foi identificado de um pólipo retal hiperplásico. Em agosto de 1997 foi submetida à
colonoscopia com ressecção de um adenoma de 4mm em reto baixo. Em setembro
de 1998 foi submetida a colonoscopia com um pólipo em sigmóide com 3mm, séssil
(processo inflamatório) e um pólipo em canal anal com 8mm, séssil (adenoma túbuloviloso com atipia baixo grau). A colonoscopia de agosto de 1999 não apresentou
alterações. Em abril de 2001 foi submetida à colonoscopia com a identificação de um
pólipo de canal anal (hiperplásico) e pólipo em reto com 8mm (adenoma túbuloviloso com atipias leves). Como preenchia critérios de inclusão, e após a assinatura
do consentimento informado, a paciente foi incluída no protocolo PreSAP em junho
de 2001, randomizada em julho de 2001 para placebo ou celecoxib. Na colonoscopia
de agosto de 2002 (1 ano após a entrada no protocolo) foi identificado um pólipo
em sigmóide com 3mm (pólipo adenomatoso serreado com displasia de baixo
grau). Nas últimas colonoscopias (agosto de 2004 e julho de 2006) não apresentou
Caso Clínico: Adenomas Colorretais e Quimioprevenção
pólipos. Até janeiro de 2006 não apresentava história
familiar de câncer, neste mês o pai de 82 anos foi
diagnosticado com câncer de estômago estádio IV.
Paciente em seguimento.
Comentário
de
Artigo
Arber N, Eagle CJ, Spicak J, Rácz I, Dite P, Hajer J
for the PreSAP Trial Investigators. Celecoxib for
the Prevention of Colorectal Adenomatous Polyps.
New Engl J Med 2006;355:885-95.
A enzima COX-2 está superexpressa em tumores
colorretais e adenomas, e foi demonstrado que em
ratos nocaute é um fator que controla a formação de
adenomas. Assim, investigadores buscam avaliar os
efeitos dos inibidores de COX-2, tais como o celecoxib,
na formação de adenomas.
Três estudos internacionais, multicêntricos com o
uso de inibidores de COX-2 para prevenir adenomas
esporádicos foram lançados em 1999 e 2000. O APC
trial incluiu 2035 pacientes com duas doses celecoxibe,
e o Aprove incluiu 2586 pacientes em um estudo com
rofecoxibe. Este estudo randomizado, controlado por
placebo, avalia a eficácia de 400mg de celecoxibe em
pacientes submetidos à colonoscopia com ressecção
de adenomas.
Nos três meses anteriores a entrada do paciente no
estudo, todos os indivíduos foram submetidos a uma
colonoscopia. Pacientes com adenomas removidos,
foram submetidos a um mês de uso de placebo
para determinar a aderência ao tratamento. Ao final
deste período, os pacientes foram estratificados de
acordo com o país de origem e o uso de aspirina para
cardioproteção, e foram randomizados em uma relação
de 3:2 para receber uma dose de 400mg de celecoxibe
ou placebo. Foram realizadas colonoscopias 12 meses
(ano 1) e 36 meses (ano 3) após a randomização. Os
investigadores completaram a inclusão dos pacientes
em um ano (de março de 2001 a março de 2002) e a
última colonoscopia foi realizada em maio de 2005.
Avaliações de segurança incluíram exames físicos e
laboratoriais.
Depois de relatórios de setembro de 2004 sobre
aumento de risco cardiovascular com o uso de
rofecoxibe, o comitê do PreSAP solicitou a um
comitê independente que executasse uma análise
dos eventos cardiovasculares. Resultados desta
análise não mostraram aumento significativo dos
eventos cardiovasculares; no entanto, um aumento
dos eventos cardiovasculares no estudo APC pelo
mesmo comitê levou a suspensão da administração
da droga em 17 de dezembro de 2004.
População
do
Estudo
Foram incluídos 1738 indivíduos em 107 centros
de 32 países em seis continentes. Indivíduos elegíveis
tinham 30 anos de idade ou mais e foram submetidos
à colonoscopia pelo menos três meses antes da
entrada no estudo, com a ressecção de pelo menos um
adenoma com no mínimo 6mm ou dois a 10 adenomas
de qualquer tamanho. Indivíduos eram inelegíveis se
tivessem história de polipose adenomatosa familiar,
câncer colorretal hereditário sem polipose, doença
inflamatória intestinal, ou câncer cinco anos antes
do estudo. Eram também inelegíveis indivíduos com
doença renal, hepática, ou hematológica desordens;
indivíduos hipersensíveis a inibidores de COX-2,
antiinflamatórios não hormonais, salicilatos, sulfas;
indivíduos com ressecção intestinal (excluindo
apendicectomia); e indivíduos que usaram
antiinflamatórios não hormonais três ou mais vezes
por semana 60 dias antes da randomização.
O resultado de eficácia primária foi a identificação
de adenomas colorretais na colonoscopia ano 1, ano
3, ou ambas. Os resultados de eficácia secundários
foram o número de adenomas colorretais, o tamanho
do maior adenoma, e o burden de adenoma (a soma
dos diâmetros de todos os adenomas) no período
de três anos. Além disso, também foi considerada a
descoberta de adenomas “avançados”: tamanho de
pelo menos 1cm, histologia vilosa ou tubulovilosa,
displasia de alto-grau, carcinoma invasivo.
O cálculo de tamanho da amostra indicou que
seriam necessários 1500 indivíduos (900 no grupo
tratado com celecoxibe e 600 no grupo placebo) para
assegurar 90% de poder para detectar 35% de redução
na formação de adenomas no grupo celecoxibe. Com
erro alfa de 5%. O efeito de redução do celecoxibe foi
calculado com o teste Mantel-Cox.
Resultados
De 1738 indivíduos selecionados, 1561 foram
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Caso Clínico: Adenomas Colorretais e Quimioprevenção
randomizados, 628 para o grupo placebo e 933 para
o grupo celecoxibe; 107 (17%) indivíduos no grupo
placebo e 160 (17,1%) no grupo celecoxibe usaram
aspirina com dose cardioprotetora.
foi semelhante entre os grupos (12,1% no grupo
celecoxibe; e 10,4% no grupo de placebo).
Os pacientes do grupo placebo e do grupo
celecoxibe eram semelhantes quanto às características
sociodemográficas (idade, sexo, raça); e clínicas
(índice de massa corpórea, pressão arterial, uso
de aspirina para proteção cardíaca). Do total de
pacientes cerca de 16% relataram história familiar de
câncer colorretal. O número médio de adenomas foi
1,9; e 48% eram maiores que 1cm.
Discussão
Do total de sujeitos participantes, 63,4% do grupo
placebo e 64,4% do grupo celecoxibe apresentavam
algum fator de risco cardiovascular (hipertensão,
hiperlipidemia, doença cardíaca arterioesclerótica,
diabetes, tabagismo, doença cerebrovascular).
Eficácia
Nos 557 indivíduos no grupo placebo e 840
indivíduos no grupo celecoxibe, foram achados 264
e 270, adenomas. A taxa cumulativa de adenomas,
calculada no método de Mantel-Cox, foi de 33,6%
para os indivíduos do grupo celecoxibe e 49,3% do
grupo placebo (risco relativo 0,64; IC 95% 0,56 a 0,75;
p < 0.001). Os resultados foram semelhantes para os
indivíduos que usavam aspirina (risco relativo 0,61;
IC 95% 0,43 a 0,88; p =0.007). A proporção cumulativa
de adenomas avançados no ano 3 foi 5,3% no grupo
celecoxibe e 10,4% no grupo placebo (risco relativo
0,49; IC 95% 0,33 a 0,73; p < 0.001).
Trinta e cinco indivíduos morreram de causas
cardiovasculares; sendo 2,5% no grupo celecoxibe
(23 de 933) e 1,9% no grupo placebo (12 de 628) (risco
relativo 1,30; IC 95% 0,65 a 2,62 2.65). Do total de
indivíduos, 74% no grupo placebo e 77,1% no grupo
celecoxibe apresentaram algum evento adverso.
Ulceração gastrintestinal ou hemorragia digestiva
Neste estudo randomizado, controlado por
placebo, duplo-cego, o uso de 400mg de celecoxibe foi
associado a um risco relativo de 0,64 para adenomas
durante um período de três anos. Igualmente, a taxa
cumulativa de adenomas avançados foi inferior no
grupo celecoxibe (risco relativo de 0,49).
O estudo não avaliou se o uso de celecoxib afeta
o risco de progressão a câncer invasivo. Câncer
colorretal foi diagnosticado em seis indivíduos no
grupo celecoxibe (0,6%) e em indivíduo no grupo
placebo (0,2%). Estes casos podem ser atribuídos
a excisão incompleta ou doença não detectada na
colonoscopia. Três dos sete casos ocorreram em
indivíduos com história familiar de câncer colorretal
(mãe).
A determinação do benefício clínico requer
pesquisa adicional. É necessário determinar a
persistência do efeito do celecoxibe na prevenção
de adenomas. O celecoxibe também pode ter efeitos
em outras enzimas, tais como a 15-lipoxygenase1 que pode mediar seus efeitos biológicos. Os
resultados de segurança cardiovascular também
devem ser considerados. Um aumento significantivo
nos eventos cardiovasculares no estudo APC levou
a suspensão da administração de celecoxibe. Neste
estudo, o risco relativo de tais eventos com o uso de
celecoxibe comparado ao placebo foi 1,30 (IC 95%
0,65 a 2,62).
Em conclusão, o celecoxibe significativamente
reduz o risco de adenomas colorretais. Estes resultados
são consistente com evidências que a inibição seletiva
de COX-2 pode reduzir a tumorigênese colorretal.
Recomendações clínicas para uso deste tratamento
necessita de maior investigação.
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