Tratamento Farmacológico do Tabagismo Medicamentos Não Nicotínicos Atuais II Congresso Brasileiro de Tabagismo 22 a 25 de Agosto de 2007 Belo Horizonte / MG JONATAS REICHERT (PR) Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central • A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV) • Depois que a nicotina se liga ao receptor nicotínico α4β2 na b2 b2 a4 b2 a4 ATV, resulta uma Mesolimbic liberação de dopamina no Núcleo System Accumbens Receptor nicotínico a4b2 (nAcc),que se acredita estar associada à recompensa Nucleus accumbens (nAcc) Área tegmentar ventral (VTA) Nicotina Dopamina Estímulo do Sistema de Recompensa: causas Naturais: ↑ até 100% Substâncias psicoativas: até 1000 x tirosina hidroxilase ↓ TIROSINA ↓ DOPA ← descarboxilação (3,4 – hidroxifenilalanina) ↓ DOPAMINA Sistema de neurotransmissão da dopamina = recompensa (Mesolímbico Mesocortical) -James Olds – década de 50. Dopamina: síntese dentro do Sistema de Recompensa apartir do aminoácido tirosina PAD - H.I.A Einstein. • Difusão para fora da fenda sináptica. • Destruição enzimática. • Recaptação pré-sináptica: bomba de recaptação. PAD – H.I.A.Einstein Filme Vídeo mecanismo de ação da nicotina APOIO MEDICAMENTOSO Objetivos Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência. Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental. DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO DO APOIO MEDICAMENTOSO Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia. Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos após acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia. Pacientes que tentaram parar com abordagem cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido a sintomas de abstinência insuportáveis. Não haver contra-indicações clínicas. Tratamento Farmacológico do Tabagismo Com base científica: apartir de 1930 (Lobelina). Classificação atual: Nicotínicos e Não-Nicotínicos. No segundo grupo destacam-se os antidepressivos. “Apoio comportamental é a base do processo”. Outros fármacos já utilizados, que possuem ação mista (antidepressiva e ansiolítica) pouco representam hoje neste arsenal terapêutico • • • • • Benzodiazepínicos – resultados não promissores. Buspirona – resultados pouco promissores:10 mg/3x. Dextroanfetamina – aversão de fumar. Naloxona – induz a redução de tragadas. Mecamilamina – antagonista bloqueador dos receptores nicotínicos, parece reduzir a vontade de fumar, melhores resultados na associação com TRN. Tratamento Farmacológico do Tabagismo Atual * Nicotínicos (TRN) * Não Nicotínicos Não-Nicotínicos 2ª. linha Nortriptilina • • • • • Antidepressivo tricíclico. 2ª. Linha – droga de reserva. Indicada na impossibilidade de uso da 1ª. linha. Uso: 2 a 4 semanas antes da suspensão do tabaco. Doses progressivas: 25 a 75 mg/dia. Não Nicotínicos 2ª. linha Moclobemide • Restaura MAO, reduz estado prazeroso: 200 mg/dia. - Estudo controlado: 20% de sucessos (placebo) com 01 mês de tratamento e mantido até o terceiro mês • • • • MAO mantém a atividade MFTP(metilfenil-tetrahidropiridina) MFTP propriedade de decompor a dopamina (estado prazeroso) No fumante: MAO ↓ Dopamina ↑ = prazer Moclobemide: restaura MAO ↑ Dopamina ↓ Prazer ↓ Fluoxetina Não Nicotínicos 2ª. linha Niaura R, Goldstein MG, Depue J, et.al. Fluoxetine, symptoms of depresSion, and somoking cessation[abstract]: proceeding of the 16th Annual Scientific Sessions, Society of Behavioral Medicine. Annals Behav. Medicine 1995; 17: 61 • Resultados satisfatórios na vigência de depressão. • Melhores resultados em altas doses: 60mg/dia em fumantes com alto score na escala de Hamilton para depressão. Dopexina Não-Nicotínicos 2ª. linha Edwards NB, Murphy JK, Dawns AD, et al. Dopexin as na adjunct to smoking cessation: a double-blind pilot study. Am J Psychiatry 1989;146: 373-6 • 1989 -1ª. Publicação: 19 tabagistas estudados mensurados pela redução do número de cigarros consumidos e % de abandono (placebo). • os primeiros resultados promissores não foram observados nos estudos seguintes. Amfebutamone (bupropiona) Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina. A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de prazer em fumar. • Difusão para fora da fenda sináptica. • Destruição enzimática. • Recaptação pré-sináptica: bomba de recaptação. PAD – H.I.A.Einstein Amfebutamone (bupropiona) • Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal. pico plasmático em 3 horas. meia-vida de 21 horas. liga-se às proteínas plasmáticas (84%). liberação lenta. • Eliminação principal: renal (87%). • Posologia e modo de administração: 300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas, com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos 3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia. Amfebutamone (bupropiona) Segurança: • baixo potencial para uso abusivo. • Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos, antipsicóticos). Tolerância: • geralmente bem tolerada. • Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca, alguns casos de diminuição dos reflexos. Amfebutamone (bupropiona) Efeitos adversos: • Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas). Contra-indicações relativas: • Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína, anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hipertensão não controlada. Amfebutamone (bupropiona) Contra-indicação absoluta: • Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, convulsão febril na infância , alterações no EEG, alcoolistas em fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO, doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndrome do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em humanos). • Ferry L; Johnston JA - Efficacy and safety of bupropion SR for smoking cessation: data from clinical trials and five years of postmarketing experience. Int J Pract;57(3):224-30,2003Apr. • Análise: eficácia x segurança. Bupropiona SR foi introduzido na terapêutica do tabagismo em1997 Apartir de Junho de 2001 (aproximadamente 2 anos): 32 milhões de pacientes utilizaram a bupropiona 9 milhões para a cessação tabágica. 8 mil pacientes foram estudados clinicamente no aspecto da dependência x tratamento, visando eficácia e segurança. * Em 01 ano: 30% mantiveram-se abstêmios – dose 300 mgdia = 12 semanas Geralmente bem tolerada, sendo a insônia o evento mais freqüente. Efeitos colaterais adversos descritos em 5 anos: convulsões (0.1%) e reação de hipersensibilidade (0.12%) intervenção farmacológica combinada Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustained relaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation. N Eng J Med. 1999;340:685 N 893 Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina bupropiona + adesivo placebo tablete placebo + adesivo placebo Após 12 meses o percentual de abstinência foi: bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001) bupropiona ... 30% (p<0,001) adesivo de nicotina ... 16% (p=0.84) placebo ... 16% (p=0,84) esta associação eleva o índice de sucesso! NOVAS PROPOSTAS • • • • Rimonabante Methoxsalen (Nicogen) Vacinas Anti-Nicotina Vareneclina Rimonabant • Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo bicíclico • Diminui a Nicotino-Adição atenuando: hiperativação do sistema endocanabinóide via neuronal mesolímbica dopaminérgica • Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II vantagens adicionais • Ensaios clínicos: fase III Methoxsalen (Nicogen) • ↓ metabolismo da Nicotina, mantendo nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar. • ↓ Nicotino-Adição atenuando: hiperativação do sistema endocanabinóide via neuronal mesolímbica dopaminérgica • Uso primário: atenuação de riscos cardiometabólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II vantagens adicionais • Ensaios clínicos: fase III Vacinas Imunoterapia Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Shuster CR. Changes in heroin self administration by rhesus monkey after morphine immunization. Nature. 1974; 252:708 -10. • É na década de 70 que se avalia pela primeira vez a possibilidade de tratar com imunoterapia a dependência à drogas. • A imunoterapia é utilizada tanto ativa como passivamente para modificar o comportamento de macacos treinados para se autoadministrarem heroína. “O bloqueio da nicotina antes de sua chegada ao cérebro é a chave” • A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição da nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia útil no tratamento do tabagismo; • A vacina contra a nicotina produziria anticorpos específicos que se ligariam com grande afinidade a nicotina no plasma e em líquidos extracelulares; • O acesso da nicotina ao cérebro estaria impedido já que por seu tamanho não conseguiria atravessar a barreira hemato-encefálica e, também não produziria efeitos secundários. Fluxo sanguíneo capilar Alvo as drogas, não os receptores Cérebro (Owens & Gentry 2002) Mecanismos de Ação • Se uma fração importante da nicotina vai se unir a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a distribuição cerebral da nicotina, os efeitos neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados. • Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não pode desencadear sensações prazerosas, de recompensa. • Também não poderá acalmar os sintomas de abstinência e as fissuras (necessidade de associar farmacoterapia?). Métodos Imunológicos Imunização Ativa: vacina conjugada de nicotina. Imunização Passiva: administração de anticorpos monoclonais específicos anti-nicotina (NICmAbs) produzidos em outra espécie ou in vitro e purificados. Keyler et al.: Monoclonal nicotine-specific antibodies reduce nicotine distribution to brain in rats: dose- and affinity-response relationships DMD 33: 1056-1061, 2005 O interesse clínico atual está focado na vacina devido a: Segurança Especificidade Efeito prolongado Conveniência (maior adesão) Baixo custo Vacina A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela; Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um carregador protéico Vacina conjugada Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para aumentar a resposta imunológica. Vacinas em estudo 1. Nic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA) (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas aureoginosa - rEPA) 2. TA-Nic – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B recombinante da toxina da cólera-rCTB)(1) 3. Nic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) (carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb) 1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera. Componente ativo do Ta-Nic Vacina • Depois da primeira dose injetada da vacina são necessárias outras doses de reforço para alcançar e manter níveis adequados de anticorpos (número e intervalos ainda não definidos; geralmente 3-4 em intervalos de 2-4 semanas); • As partículas de nicotina ao ligar-se aos anticorpos não conseguem atravessar a barreira hemato-encefálica devido ao seu tamanho; • Se a nicotina não consegue chegar ao cérebro, não consegue desencadear a sensação de prazer que ocasiona em fumantes Medindo a ação de Reforço: Auto-administração de nicotina (treinados para auto-administração de nicotina 23 horas por dia) Vacina de Nicotina e Manutenção do Comportamento de Auto-administração * p<0,05 Mark G. LeSage et Al. Effects of a nicotine conjugate vaccine on the acquisition and maintenance of nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (2006) 184: 409–416. A Vacina de Nicotina Bloqueia a Auto-administração de Nicotina 5/7 marcada diminuição Mark G. LeSage et Al. Effects of a nicotine conjugate vaccine on the acquisition and maintenance of nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (2006) 184: 409–416. Experimentação animal Conclusões • A imunização contra a nicotina em roedores com a vacina conjugada demonstrou boa segurança e foi bem tolerada. • Induziu a produção de anticorpos específicos antinicotina em elevados níveis, reduzindo a distribuição de nicotina para o cérebro, atenuando alguns dos efeitos fisiológicos e comportamentais, inclusive podendo reduzir a ação de reforço da mesma. • Os achados nos estudos em animais são animadores e sugerem um papel potencial da imunoterapia no tratamento da dependência ao tabaco. Vantagens da Imunoterapia 1. Segurança e especificidade pela nicotina; 2. Simples: só requer poucas doses injetadas mensalmente para produzir um efeito que pode durar vários meses, com mínimos efeitos colaterais o que pode aumentar a adesão ao tratamento; 3. Seu mecanismo de ação único faz com que seja adequada para associar com outras medicações; 4. Como toda forma de tratamento do tabagismo a eficácia é limitada e a combinação da farmacoterapia com a imunoterapia poderia maximizar o resultado. Vareniclina Descrição • Vareniclina (na forma do OH HOOC R R COO sal tartarato), é um agoH2 +N OH nista parcial seletivo para o receptor colinérgico ni- cotínico do subtipo α4β2 N N 1. Seena L Zierler-Brown and Jeffrey A KyleThe Annals of Pharmacotherapy; 2007, January, Volume 41; 95-99 vareniclina: Um agonista parcial altamente seletivo do receptor α4β2 Nicotina Vareniclina Acredita-se que a ligação da nicotina ao receptor nicotínico α4β2 na ATV cause liberação de dopamina no nAcc O Vareniclina é um agonista parcial do receptor nicotínico α4β2, um composto com atividades duais, agonista e antagonista. Acredita-se que isto resulte tanto em uma liberação de menor quantidade de dopamina da ATV no nAcc quanto na prevenção da ligação da nicotina ao receptor α4β2. Nucleus accumbens (nAcc) Nicotina Dopamina Área tegmentar ventral (VTA) Vareniclina Dopamina Nucleus accumbens (nAcc) Área tegmentar ventral (VTA) 1. Coe JW et al. Apresentado no 11º Annual Meeting e 7ª European Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco. 2005. Praga, República Tcheca. 2. Picciotto MR et al. Nicotine Tob Res. 1999; Suppl 2:S121-S125. Locus coeruleus • Quando um fumante decide parar de fumar, acontece uma resposta do SNC mediada pela produção de noradrenalina em uma região chamada locus coeruleus • Isto é conhecido como síndrome de abstinência • Para evitar que apareçam os sinais e sintomas desagradáveis, o fumante deve voltar a fumar: reforço negativo Mecanismo de ação da vareniclina: Eficácia para dependência de tabaco • Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco – Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor acetilcolínico - nicotínico α4β2 – Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina • Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista) • Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do tabagismo (atividade antagonista) – Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais. Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960 Farmacocinética da vareniclina • Meia-vida ~24 horas • Cmax dentro de 3 a 4 horas • Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias • Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação • 92% da droga é excretada inalterada (renal) • Sem inibição por enzimas do citocromo P450 • Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa identificada • Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática • Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser considerado para insuficiência renal moderada • Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem insuficiência renal Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960 vareniclina: informação para prescrição • Indicada para cessação do tabagismo em adultos • Período de tratamento de 12 semanas • Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12 semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada. • A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses: 0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte: Dias 1–3 0,5 mg uma vez ao dia Dias 4–7 0,5 mg duas vezes ao dia Dia 8–Fim do tratamento 1 mg duas vezes ao dia Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960 Estudos comparativos: Eventos adversos (EAs)1-3 EAs mais freqüentes (vareniclina) ≥5% comparado a placebo Estudo 1 Vareniclina Bupropiona Estudo 2 Vareniclina Bupropiona Placebo N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 Placebo N=340 % % % % % % Náusea Leve* Moderada* Grave* 29.4 71.3 23.8 5.0 7.4 56.0 40.0 4.0 9.7 90.9 9.1 0 28.1 71.4 26.5 2.0 12.5 65.9 29.3 4.9 8.4 75.9 17.2 6.9 Cefaléia 12.8 7.9 12.6 15.5 14.3 12.2 Sonhos anormais 13.1 5.9 3.5 10.3 5.5 5.5 Insônia 14.3 21.2 12.4 14.0 21.9 12.8 Tontura 6.4 7.4 7.1 6.0 5.8 5.8 *Valores podem não somar 100% devido ao arredondamento. 1. Jorenby DE, et al. JAMA. 2006;296:56-63. 2. Gonzales D, et al. JAMA. 2006;296:47-55. 3. Tonstad S, et al. AHA. 2006. FILME