Segurança dos
medicamentos para o
tratamento do tabagismo
Atualizado em marzo de 2011
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Comitê de segurança
Chair
Neal Benowitz
Carolyn Dresler
Steve S Hecht
John Hughes
Anne M Joseph
Jacques Le Houezec
Cheryl Oncken
Maxine Stitzer
Atualizado em marzo de 2011
University of California San Francisco,
USA
Arkansas Department of Health, USA
University of Minnesota, USA
University of Vermont, USA
Minneapolis VA Medical Center, USA
Freelance consultant (France),
and University of Nottingham, UK
University of Conneticut, USA
Johns Hopkins University, USA

Nicotina vs. fumaça do tabaco
• O principal efeito adverso da nicotina é a dependência,
que mantém o uso do tabaco1-2
• Outros toxicantes da fumaça do tabaco, não a nicotina,
são responsáveis pela maioria dos efeitos nocivos à
saúde3,4
– > 4000 substâncias químicas diferentes
– Alcatrão, monóxido de carbono, gases irritantes e oxidantes
– > 80 carcinógenos (11 são carcinógenos do grupo 1)5
• Dependência da nicotina leva à exposição continuada
aos toxicantes da fumaça do tabaco
1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988.
2 Royal College of Physicians. London: 2008.
3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP.
4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64.
5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817.
Atualizado em marzo de 2011

Nicotina e câncer
• Nicotina per se não é uma causa substancial de câncer12
• Quaisquer riscos de câncer pelo uso de TSN por curto
prazo são insignificantes comparados aos riscos de
fumar
• Outros constituintes da fumaça do cigarro são os
responsáveis pelos cânceres3,4
1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.
2 Surgeon General's report 2010
3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag
4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210.
Atualizado em marzo de 2011
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Nicotina e câncer
• Estudos realizados em roedores demontram que, em condições
normais, nicotina não é carcinogênica1
• Nitrosaminas carcinogênicas derivadas da nicotina podem se
formar no organismo sob certas condições2–4
– níveis seriam baixos e representariam risco mínimo durante TSN de
curto prazo
– pesquisa adicional necessária para estabelecer qualquer risco
associado a uso de TSN por longo prazo
• Nicotina pode inibir apoptose (morte celular) e aumentar
angiogênese em modelos experimentais com células ou animais5-9
• Teoricamente, isto poderia promover a disseminação de cânceres.
Entretanto, este risco não foi documentado em humanos
1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.
2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303.
3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497.
4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106.
Atualizado em marzo de 2011
5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204.
6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240.
7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351.
8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90.
9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337.

Tabagismo e doença cardiovascular
• Fumar aumenta o risco de doença cardiovascular
• Fatores associados a fumar que contribuem para risco CV:
–
–
–
–
trombogênese aumentada
monóxido de carbono
lesão oxidativa
hiperlipidemia
• Parar de fumar reduz significativamente o risco dentro de
1-3 anos1-2
• Parar de fumar usando TSN tem efeito positivo nos fatores
de risco acima3
1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217.
2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514.
3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66.
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
TSN e doença cardiovascular
• TSN pode ser usada com segurança pela maioria das
pessoas com doença cardiovascular, mesmo
concomitantemente a fumar1–3
• Meta-análises não mostram diferença nas taxas de IAM
entre TSN por adesivos e placebo4-6
– obs. : a maioria dos estudos excluiu pacientes com DCV à
entrada
• Os benefícios da TSN superam seus riscos, mesmo em
fumantes com doença cardiovascular7–9
1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798.
2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244.
3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995.
4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308.
Atualizado em marzo de 2011
5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8.
6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372.
7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111.
8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.
9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21.

Tabagismo, TSN e gestação
• Tabagismo materno é associado a desfechos desfavoráveis na
gestação e na infância1–5
• Muitos toxicantes na fumaça do tabaco podem ser
responsáveis
• Nicotina é potencialmente teratogênica para o feto
• Nicotina pode contribuir para complicações obstétricas em
gestantes e para síndrome da morte súbita na infância6,7
• Benefícios da TSN superam os riscos de fumar na gestação8
– reduz ou elimina exposição do feto a outros toxicantes da
fumaça de tabaco
– reduz dose e duração total da exposição à nicotina
1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001.
2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99.
3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306.
4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464.
Atualizado em marzo de 2011
5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110.
6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75.
7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475.
8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202.

Terapia de substituição de nicotina
• Administração de nicotina sem os toxicantes do tabaco1
• TSN ajuda a combater os sintomas da anstinência2
• Dose de nicotina com TSN é menor e sua administração
é mais gradual do que quando fumada, o que diminui o
potencial de dependência1,3
1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431.
2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146.
3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819.
Atualizado em marzo de 2011

Níveis plasmáticos de nicotina (fumar e
TSN)
Aumento da concentração de nicotina
( ng/ml )
14
12
10
8
Cigarro
Goma 4 mg
6
Goma 2 mg
4
Inhaler
Spray nasal
Patch
2
0
5
10
15
20
25
30
Fonte: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81.
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
Minutos
Risco de abuso de TSN
• Prevalência de abuso e dependência com os atuais
produtos para TSN é nula (adesivo) ou muito baixa
(<10 % goma, spray nasal, inhaler)1
• Possivelmente maior com produtos que administram
nicotina rapidamente, porém menor do que com
cigarros2–4
• Mesmo se houver desenvolvimento de dependência, é
provável que haja benefícios para a saúde global se a
pessoa parar de fumar
1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202.
2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press.
3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750.
4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP
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
Segurança da bupropiona
• Em geral, bupropiona é bem tolerada por fumantes
• Os benefícios da bupropiona para ajudar a parar de
fumar superam seus riscos na maioria dos fumantes1–3
• Ensaios clínicos com a bupropiona em fumantes
portadores de doença cardiovascular não encontraram
nenhum efeito adverso cardiovascular significativo4-5
• Dados sobre segurança na gestação são inconclusivos
• Aparentemente, não há potencial significativo de abuso
de bupropiona6–9
1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202.
2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691.
3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.
4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.
5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955.
Atualizado em marzo de 2011
6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78.
7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205.
8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31.
9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44.

Segurança da vareniclina
• Em geral, a vareniclina é bem tolerada por fumantes1-3
• Efeito colateral mais comum é náusea (30-40%),
algumas vezes com vômitos4-6
• Varenicllina é licenciada para todos os fumantes 18,
exceto os com disfunção renal importante, gestantes ou
lactantes
• Publicados alertas sobre diversos relatos de problemas
psiquiátricos, incluindo suicídio, em fumantes tomando
vareniclina, o que não foi constatado em estudos7-8
1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801.
2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103.
3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54.
4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.
Atualizado em marzo de 2011
5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355.
6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.
7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805.
8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154.

Segurança de outras medicações
• Estudos constataram que a nortriptilina, a moclobemida
e a clonidina são seguras para fumantes saudáveis
quando usadas nas doses aprovadas para o tratamento
de depressão/hipertensão1-5
• Não aprovadas pelas autoridades regulatórias para esse
uso
• Todas estas drogas são associadas com toxicidade
grave em superdosagem
1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031.
2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499.
3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452.
4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058.
5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262.
Atualizado em marzo de 2011

Fumar concomitantemente
• O uso de TSN, bupropiona ou vareniclina concomitante
a fumar é bem tolerado1–7
• O número de cigarros fumados será provavelmente
menor do que na situação basal
• Isto pode resultar em menores riscos à saúde
• Este benefício ainda requer demonstração científica
• Redução do consumo auxiliada por TSN aumenta
cessação posterior8-12
1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-962
2 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502.
3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202.
4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91.
5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96.
6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.
Atualizado em marzo de 2011
7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63.
8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333.
9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402.
10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696.
11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564.
12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433.

Cigarros 'de menor risco'
• Incluem cigarros 'light' e com baixos teores de alcatrão e novos
produtos que liberam nicotina com mínima combustão de tabaco
• Não se demosntrou que cigarros com baixos teores de alcatrão
reduzam substancialmente os riscos à saúde, mas eles provêm
nicotina suficiente para manter a dependência1-6
• Alguns novos produtos podem liberar menor número ou menores
níveis de toxicantes, mas alguns liberam mais monóxido de
carbono. Não se demonstrou que reduzam o risco de fumar ou
ajudem a parar7-9
• O mais provável é que as medicações para tratamento do
tabagismo sejam mais seguras do que qualquer cigarro 'de menor
risco'
1 NCI Monograph 13. 2001.
2 NCI Monograph 7. 1996.
3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698.
Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568.
4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;
14: 1376-1383.
Atualizado em marzo de 2011
5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738.
6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804.
7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333.
8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979.
9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43.

Dispositivos eletrônicos para liberação de
nicotina
• Dispositivos eletrônicos para liberação de nicotina são basicamente
dispositivos para administração orofaríngea de nicotina
• A dose sistêmica de nicotina obtida com os DELN é relativamente
pequena, mas a quantidade de nicotina no cartucho é substancial
(até 16-18 mg)1
• Pequenas quantidades de contaminantes (p. ex., NAET) encontradas
em alguns produtos, o que causa preocupações com a saúde2
• Alguns relatos de caso, inquéritos e pequenos estudos parecem
indicar que os DELN podem ajudar fumantes a parar de fumar3-6
• Padronização dos produtos (regulamentação e fiscalização) e
estudos clínicos e não clínicos são necessários2
1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103.
2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248.
3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231.
19: 1945-1953.
Atualizado em marzo de 2011
4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475.
5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912.
6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;

Tabaco não fumado
• Rapé ou tabaco de mascar já cogitados como auxílio
potencial para redução de danos ou parar de fumar1
• No entanto, esses produtos causam câncer oral2–3
• Variação da composição entre países pode significar que a
toxicidade dos produtos de tabaco não fumados varie4–7
• Tabaco não fumado causa dependência e não é
recomendado para parar de fumar
• Segurança e eficácia de TSN, bupropiona e vareniclina são
mais bem demonstradas
1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.
2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007.
3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 1986
4 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603.
5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869.
6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991.
7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782.
Atualizado em marzo de 2011

Tratamento farmacológico por longo prazo
• Objetivo de tratamento farmacológico por longo prazo é
substituir o tabagismo1-3
• Uso por longo prazo de TSN, bupropiona ou vareniclina
é provavelmente muito mais seguro do que fumar, mas
eficácia ainda não foi demonstrada4-7
• Experiência com uso prolongado de bupropiona para
depressão sugere que é bem tolerado6
• Evidência de risco persistente à saúde, mesmo com
redução prolongada do consumo de cigarros8
1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11.
2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001.
3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.
4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231.
5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445.
6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.
7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.
8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416.
Atualizado em marzo de 2011

Segurança em adolescentes
• Muitos dependentes são dependentes da nicotina1
• Pouco motivos para crer que algum risco associado à
TSN, bupropiona ou vareniclina seja maior para
adolescentes fumantes do que para adultos fumantes
• Eficácia de TSN e bupropiona em adolescentes é pouco
clara2-10
• Eficácia de vareniclina em adolescentes não foi
estudada
1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994.
2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184.
3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526.
4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168.
5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735.
Atualizado em marzo de 2011
6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101.
7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414.
8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074.
9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376.
10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205.

Recomendações
• Todos os fumantes, mesmo aqueles com doença
cardiovascular, deveriam receber oferta de terapia de
substituição de nicotina, bupropiona ou vareniclina para
ajudar a parar.
• Gestantes fumantes devem ser encorajadas a tentar
parar usando intervenções educacionais e
comportamentais antes de usar medicamentos. Se tais
tentativas de parar foram mal sucedidas, riscos e
benefícios de tratamento farmacológico devem ser
considerados e explicados à mulher. A decisão de usar
farmacoterapia deve ser feita em base individual após
discussão entre a mulher e seu médico.
Atualizado em marzo de 2011
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Área para pesquisa adicional
•
Segurança de nicotina e outros medicamentos para ajudar na cessação do
tabagismo em gestantes fumantes, incluindo o impacto na saúde e
desenvolvimento de recém-nascidos de mães que receberam medicação
durante a gestação.
•
Estudos clínicos e pré-clínicos sobre o papel da nicotina vs outros
toxicantes no síndrome da morte súbita do recém-nascido.
•
Segurança da bupropiona em grupos de alto risco (gravidez, abuso de
álcool, história de acidente vascular ou outra lesão cerebral).
•
Segurança da vareniclina em grupos de alto risco (doença psiquiátrica,
doença cardiovascular, abuso de álcool ou outras drogas, gestação).
•
Segurança da nicotina e outros medicamentos para ajudar na cessação do
tabagismo em adolescentes.
•
Benefícios e efeitos nocivos à saúde dos novos dispositivos para
administração de nicotina, incluindo seu potencial para facilitar o início do
tabagismo (em adolescentes), para aumentar o consumo global de nicotina
através do uso concomitante com cigarros e potenciais efeitos adversos na
cessação do tabagismo (i.e., trocar em vez de parar).
Atualizado em marzo de 2011
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Áreas para pesquisa adicional
• Desenvolvimento de marcadores biológicos e marcadores
substitutos para os efeitos do tabaco e produtos relacionados.
• Segurança da terapia de subistituição de nicotina ou outros
medicamentos se forem usados para reduzir o tabagismo ou manter
a abstinência do tabaco.
• Segurança e eficácia dos produtos orais do tabaco (p.ex., snus)
para parar de fumar, para redução de danos ou para alívio de
sintomas de abstinência durante abstinência temporária.
• O uso de novos produtos de tabaco ou de produtos de tabaco para
uso oral por motivos que não a cessação dimiunui a motivação para
parar?
• Estudos mais rigorosos, incluindo estudos prospectivos, da
associação da vareniclina com transtornos psiquiátricos.
• Melhores estudos epidemiológicos da associação da diminuição no
fumar e redução dos riscos de fumar.
Atualizado em marzo de 2011
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