Mecanismos de apetite e
saciedade
(implicações farmacoterápicas)
Alfredo Halpern 2012
Regulação normal do apetite
Papel da leptina
Fisiologia do apetite
• Homeostático : necessidade metabólica
é a principal motivação para comer
– Hipotálamo
– Núcleo do trato solitário
• Não homeostático (hedônico): busca alimentar
pela recompensa/ prazer – alimentos altamente
palatáveis
– Sistema límbico
Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745
Sinalização efetora de 1a ordem (ARC)
Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71
Sinalização efetora de 2a ordem (PVN e LHA/PFA)
PVN
MCH
Orexin
LHA
PFA
Schwartz M et al. Nature 2000:404:661-71
Fisiologia do apetite
• Homeostático : necessidade metabólica
é a principal motivação para comer
– Hipotálamo
– Núcleo do trato solitário
• Não homeostático (hedônico): busca
alimentar pela recompensa/ prazer –
alimentos altamente palatáveis
– Sistema mesolímbico de recompensa
Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745
Sistema de recompensa
Faulconbridge & Hayes. Psychiatr Clin N Am 34 (2011) 733–745
Conceitos importantes
• Fome
• Saciação
• Saciedade
Saciedade:
Determina a
frequência
de refeições
Fome
Supressão
da fome
Saciação:
Determina o
tamanho da
refeição
Sinais periféricos e regulação do
apetite
FOME
Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951
Fase interdigestiva
Redução do volume gástrico e contrações antrais de limpeza
Estômago proximal
Alto tônus
Estômago distal
Contrações antrais MMC (migrating motor complex)
Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894
Fase pós-prandial
Distensão gástrica, contrações antropilóricas para digestão e esvaziamento gástrico
Tônus do piloroRegula a taxa de
esvaziamento
gástrico
Estômago proximal
Relaxamento
Estômago Distal
Contrações peristálticas regulares e fortes
Regulam o fluxo trans-pilórico ( taxa de esvaziamento
gástrico)
Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894
Como emagrecer?
(raciocinio óbvio)
• COMER MENOS
• AUMENTAR ATIVIDADE FISICA
PERDA E MANUTENÇÃO DE
PESO
• Mudança de estilo de vida → perda de peso de
10% em 6 meses.
• Reganho de 30% de peso perdido em 1 ano.
• > 50% reganha todo o peso em menos de 5
anos.
Wadden e col – Gastroenterology 2007; Sarwer e col – Curr opin. Encocrinol. Diabetes 2001; Perri e col – Handbook of obesity
treatment - 2002
20% dos indivíduos obesos perdem >
10% do peso e mantêm o novo peso
(são a exceção, não a regra)
O que fazer com os outros 80%?
Wing .R. Phelan S. S Clin Nutr 2005; 82 (suppl): 2225
REMEDIOS “ON-LABEL” PARA
TRATAMENTO DE OBESIDADE
(além do Orlistate)
AÇÃO
Fentermina
NA e DA
Dietilpropiona
NA e DA
Sibutramina
NA, DA e Serot.
Lorcaserina
Serot. (5HT2C)
VIA ANOREXIGÊNICA
VIA OREXIGÊNICA
Estudo de 1968 com fentermina
n=108
Munro JF, et al. Comparison of continuous and intermitent anorectic therapy in obesity. Br Med J. 1968;4:352-4
Cercato C et al. Int J Obes 2009
Lorcaserina
• Agonismo seletivo sobre o receptor 5-HT2c
– 15x > 5-HT2a
100x > 5-HT2b
• ↑ atividade da via POMC
• ↑ MC4R, TRH, CRH
• → catabolismo
• ↑ termogênese e TMB? (controverso)
Estudo BLOOM, 3.200 pacientes
Perda de peso com lorcaserina
2x10 mg por 1 ano
Smith SR, et al. Multicenter placebo-controlled trial of lorcaserine for weight management. NEJM 2010;363-245-56
REDUX’S “WIDOW” (man, 68y, 167cm)
REMÉDIOS “OFF-LABEL” PARA
TRATAMENTO DA OBESIDADE
AÇÃO
Bupropiona
Topiramato
NA e DA
(Gaba? Glutamato?)
Zonizamida
Gaba, Serotonina, DA
Naltrexona
Opióide
Agon. GLP1
Múltipla
Bupropiona e perda de peso
7,5%
8,6%
24ª semana: Placebo 5% x Bup 300mg/d 7,2% x Bup 400mg/d 10,1%
OBESITY RESEARCH Vol. 10 No. 7 July 2002
 peso em epilepsia criptogênica
tratada com topiramato
Genc BO, et al. Anthropometric indexes, insulin resistance,
and serum leptin and lipid levels in women with cryptogenic epilepsy receiving topiramate treatment. J Clin Neurosci. 2010;17:1256-9
Matanálise, topiramato para
perda de peso
PPSP 6,5% (CI 4,8%-8,3%, p<0,001)
Zhaoping L, et al. Meta-analysis: pharmacological treatment of obesity. Ann Intern Med. 2005;142:532-46
Estudo OBES-002 com topiramato, ITT
Wilding J, et al for the OBES-002 Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled study of
the long-term efficacy and safety of topiramate in the treatment of obese subjects. Int J Obes. 2004;28:1399-410
Ação do topiramato na
Homeostase energética:
aumenta sensibilidade à leptina
Caricilli AM, et al. Topiramate treatment
improves hypothalamic insulin and leptin signaling and action and reduces obesity in mice. Endocrinology 2012; published ahead of print
ASSOCIAÇÕES
Fentermina+Topiramato(Qsymia)-aprovado pelo FDA
Bupropiona + Naltrexona (Contrave)
Bupropiona + Zonizamida (Empatic)
Sibutramina + Topiramato (Halpern)
Qsymia® (Qnexa®)
http://vivus.com/pipeline/qnexa-obesity
Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487;
fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg
Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities
in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52
Estudo CONQUER: IMC 27-45; n=2487;
fentermina/topiramato 7,5/46 mg, 15/92 mg
Gadde KM, et al. Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities
in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 1341–52
Naltrexona
↓ auto-inibição da POMC
mediada pela β-endorfina
β-endorfina
Bupropiona
↑ DA no POMC supera
resistência à leptina
↑ α-MSH
α-MSH
Redução do apetite
Aumento do gasto energético
Naltrexona
↓ auto-inibição da POMC
mediada pela βendorfina
β-endorfina
Bupropiona
↑ DA no POMC supera
resistência à leptina
↑ α-MSH
R
α-MSH
β-endorfina
Bupropiona
↑ DA no POMC supera
resistência à leptina
↑ α-MSH
α-MSH
Zonisamida
↑ 5-HT e DA e
↓ AgRP levando a:
↑ α-MSH
SIBUTRAMINA+ TOPIRAMATO
PERDA DE PESO: 6 meses
(n=36)
33
(91,7%)
20
(55,6%)
>5%
>10%
Papel fisiológico do GLP-1
na regulação do apetite
• O GLP-1 é produzido principalmente em dois locais:
– Células L gastrointestinais
– Neurônios do núcleo do trato solitário
Janssen P et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:880-894
Sinais periféricos e regulação do apetite
FOME
Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951
GLP-1 farmacológico
FOME
Horner KM et al. Obes Rev 2011; 12: 935–951
GLP-1 reduz o consumo
energético
Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41
Mecanismos implicados na perda de peso
com agonistas do GLP-1
• “Apetite homeostático”
– Mecanismo periférico
• Papel no esvaziamento gástrico
– Mecanismo central
• Papel na inibição central do apetite/NTS
• “Apetite hedônico”
– Papel no sistema de recompensa
GLP-1 retarda o esvaziamento
gástrico
Hellström PM & Näslund E. Physiol Behav. 2001;74(4-5):735-41
O tônus pilórico aumentou de forma dosedependente com infusão de GLP-1
Schirra J et al. Gut 2000;46:622-31
GLP-1R é expresso no SNC em regiões
críticas do balanço energético
Merchenthaler et al. J. Comp. Neurol. 1999; 403:261–280
Mecanismos implicados na perda de peso
com agonistas do GLP-1
• “Apetite homeostático”
– Mecanismo periférico
• Papel no esvaziamento gástrico
– Mecanismo central
• Papel na inibição central do apetite
• “Apetite hedônico”
– Papel no sistema de recompensa
Co-localização de neurônios produtores de GLP-1
em áreas do sistema de recompensa mesolímbico
Área tegmental ventral (VTA)
Núcleo accumbens
Alhadeff AL et al. Endocrinology 2012; 153: 647–658
Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12
Análise categorial de perda de
peso
Astrup A et al. Int J Obes. 2011;Open:1-12
Agradecimentos
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Cintia Cercato
Marcio Mancini
Bruno Halpern
André Faria
Thank you /
Questions?